线粒体遗传病要点.ppt

《线粒体遗传病要点.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《线粒体遗传病要点.ppt（30页珍藏版）》请在得力文库 - 分享文档赚钱的网站上搜索。

1、线粒体遗传病线粒体遗传病(讲讲 座座)北京大学第一临床医学院北京大学第一临床医学院陈清棠陈清棠线粒体病线粒体病(mitochondriopathy)的定义的定义FF 因因因因遗遗遗遗传传传传缺缺缺缺陷陷陷陷引引引引起起起起线线线线粒粒粒粒体体体体代代代代谢谢谢谢酶酶酶酶的的的的缺缺缺缺陷陷陷陷导导导导致致致致 ATP ATP 合合合合成成成成障障障障碍碍碍碍，能能能能量量量量产产产产生生生生不不不不足足足足而而而而出出出出现现现现的的的的一一一一组组组组多多多多系系系系统统统统疾疾疾疾病病病病，也也也也称称称称为为为为线线线线粒粒粒粒体体体体细细细细胞胞胞胞病病病病 (mitochondria

2、l cytopathymitochondrial cytopathy)。也可见散发病例。也可见散发病例。也可见散发病例。也可见散发病例。FF 线线线线粒粒粒粒体体体体的的的的主主主主要要要要功功功功能能能能体体体体现现现现在在在在氧氧氧氧化化化化磷磷磷磷酸酸酸酸化化化化系系系系统统统统：产产产产生生生生能能能能量量量量，生生生生成成成成氧自由基，调节程序化细胞死亡氧自由基，调节程序化细胞死亡氧自由基，调节程序化细胞死亡氧自由基，调节程序化细胞死亡,即细胞凋亡即细胞凋亡即细胞凋亡即细胞凋亡(apoptosisapoptosis)。历历 史史FF 19621962年年年年 Luft Luft 等等

3、等等首首首首先先先先报报报报道道道道 1 1 例例例例线线线线粒粒粒粒体体体体肌肌肌肌病病病病，为为为为一一一一3535岁岁岁岁女女女女性性性性，肌肌肌肌无无无无力力力力，极极极极度度度度不不不不能能能能耐耐耐耐受受受受疲疲疲疲劳劳劳劳，多多多多汗汗汗汗、而而而而甲甲甲甲状状状状腺腺腺腺功能正常。经生化证实为氧化磷酸化脱偶联引起。功能正常。经生化证实为氧化磷酸化脱偶联引起。功能正常。经生化证实为氧化磷酸化脱偶联引起。功能正常。经生化证实为氧化磷酸化脱偶联引起。FF 1966 1966年年年年 Price Price 用冰冻切片用冰冻切片用冰冻切片用冰冻切片 MGT MGT 染色发现染色发现染色

4、发现染色发现 RRF RRF(red-ragged fiber)(red-ragged fiber)。FF 19711971年年年年 EngelEngel WKWK，19721972年年年年 Olson Olson 在在在在CPEO CPEO 中中中中发发发发现现现现 RRFRRF，电镜下线粒体堆积。电镜下线粒体堆积。电镜下线粒体堆积。电镜下线粒体堆积。FF 19771977年年年年 Shapira Shapira 首首首首 先先先先 报报报报 道道道道 线线线线 粒粒粒粒 体体体体 脑脑脑脑 肌肌肌肌 病病病病(encephalomyopathyencephalomyopathy)历历 史史

5、FF 19811981年年年年 Anderson Anderson 测测测测定定定定了了了了人人人人类类类类线线线线粒粒粒粒体体体体 DNA DNA(mtmt DNA)DNA)的全长序列，并提出本病多为母系遗传。的全长序列，并提出本病多为母系遗传。的全长序列，并提出本病多为母系遗传。的全长序列，并提出本病多为母系遗传。FF 19881988年年年年 Holt Holt 首首首首次次次次在在在在线线线线粒粒粒粒体体体体病病病病患患患患者者者者中中中中发发发发现现现现有有有有 mtmt DNADNA缺失，证实缺失，证实缺失，证实缺失，证实 mtmt DNA DNA 突变是重要的发病原因。突变是重要

6、的发病原因。突变是重要的发病原因。突变是重要的发病原因。FF19891989年年年年 King King 等等等等首首首首次次次次建建建建立立立立了了了了人人人人类类类类无无无无 mtmt DNA DNA 细细细细胞胞胞胞系系系系 (细细胞胞)，可可可可用用用用来来来来研研研研究究究究在在在在不不不不同同同同核核核核背背背背景景景景下下下下，缺缺缺缺陷陷陷陷型型型型线线线线粒体的表现。粒体的表现。粒体的表现。粒体的表现。Mt DNA 的结构特点的结构特点FF除除除除成成成成熟熟熟熟的的的的红红红红细细细细胞胞胞胞外外外外每每每每一一一一个个个个细细细细胞胞胞胞内内内内均均均均有有有有数数数数量

7、量量量不不不不等等等等的的的的线线线线粒粒粒粒体体体体。每每每每一一一一个个个个线线线线粒粒粒粒体体体体内内内内有有有有 210210个个个个拷拷拷拷贝贝贝贝的的的的 mtmt DNADNA，mtmt DNA DNA 是是是是独独独独立立立立于于于于细细细细胞胞胞胞核核核核染染染染色色色色体体体体外外外外的的的的又又又又一一一一基基基基因因因因组组组组。人人人人 mtmt DNA DNA 由由由由16569 16569 bp bp 的的的的双双双双链链链链环环环环状状状状 DNA DNA 组组组组成成成成1 1个个个个轻轻轻轻链链链链和和和和重重重重链链链链。其其其其中中中中包包包包括括括括

8、37 37 个个个个基基基基因因因因：22 22 个个个个 tRNA tRNA 基基基基因因因因、2 2个个个个 rRNA rRNA 基基基基因因因因 (12(12S S 和和和和 1616S S rRNArRNA)和和和和 13 13 个个个个 mRNA mRNA 基基基基因。所有的因。所有的因。所有的因。所有的 13 13 种蛋白质产物均参与组成呼吸链。种蛋白质产物均参与组成呼吸链。种蛋白质产物均参与组成呼吸链。种蛋白质产物均参与组成呼吸链。To be continued.Mt DNA 的结构特点的结构特点FF人人人人类类类类线线线线粒粒粒粒体体体体的的的的基基基基因因因因组组组组排排排排

9、列列列列非非非非常常常常紧紧紧紧凑凑凑凑，除除除除与与与与 mtmt DNA DNA 复复复复制制制制及及及及转转转转录录录录有有有有关关关关的的的的一一一一小小小小段段段段区区区区域域域域外外外外，无无无无内内内内含含含含子子子子序序序序列列列列。3737个个个个基基基基因因因因间间间间隔隔隔隔区区区区总总总总共共共共只只只只有有有有 87 87 bpbp，因因因因此此此此，几几几几乎乎乎乎 mtmt DNA DNA 的的的的任任任任何何何何突突突突变变变变均均均均会会会会累累累累及及及及到到到到基基基基因因因因组组组组中中中中一一一一个个个个重重重重要要要要区区区区域域域域。线线线线粒粒粒

10、粒体体体体拥拥拥拥有有有有相相相相对对对对独独独独立立立立的的的的 DNA DNA 复复复复制制制制、转转转转录录录录和和和和翻翻翻翻译译译译系系系系统统统统，是是是是半半半半自自自自主主主主性性性性细细细细胞胞胞胞器器器器。重重重重链链链链主主主主要要要要编编编编码码码码2 2个个个个 rRNArRNA，1212个个个个多多多多肽肽肽肽及及及及 1414个个个个 rRNArRNA；轻轻轻轻链链链链仅仅仅仅编编编编码码码码一一一一个个个个 NADH NADH 脱氢酶亚单位脱氢酶亚单位脱氢酶亚单位脱氢酶亚单位 4 4 及及及及8 8 个个个个 tRNAtRNA。病因和发病机制病因和发病机制 线粒

11、体疾病是由于各种原因使线粒体疾病是由于各种原因使线粒体疾病是由于各种原因使线粒体疾病是由于各种原因使 mtmt DNA DNA 或或或或/和和和和 核核核核 DNA DNA 发生基因突变，线粒体内酶功能缺陷，发生基因突变，线粒体内酶功能缺陷，发生基因突变，线粒体内酶功能缺陷，发生基因突变，线粒体内酶功能缺陷，ATP ATP 合成障碍，不能维持细胞的正常生理功能产生氧化应合成障碍，不能维持细胞的正常生理功能产生氧化应合成障碍，不能维持细胞的正常生理功能产生氧化应合成障碍，不能维持细胞的正常生理功能产生氧化应激，使氧自由基产生增加，诱导细胞凋亡。激，使氧自由基产生增加，诱导细胞凋亡。激，使氧自由基

12、产生增加，诱导细胞凋亡。激，使氧自由基产生增加，诱导细胞凋亡。mt DNA 突变包括：突变包括：FF点突变点突变点突变点突变(point mutation)point mutation)：病理性点突变是单一的核苷酸改病理性点突变是单一的核苷酸改病理性点突变是单一的核苷酸改病理性点突变是单一的核苷酸改变，所造成的疾病为母系遗传，但同一种点突变，对不同患变，所造成的疾病为母系遗传，但同一种点突变，对不同患变，所造成的疾病为母系遗传，但同一种点突变，对不同患变，所造成的疾病为母系遗传，但同一种点突变，对不同患者可造成不同的临床表现。者可造成不同的临床表现。者可造成不同的临床表现。者可造成不同的临床表

13、现。FF缺失缺失缺失缺失(deletion)deletion)：mtmt DNA DNA 部分缺失，使基因组缩短。单发部分缺失，使基因组缩短。单发部分缺失，使基因组缩短。单发部分缺失，使基因组缩短。单发缺失多为散发性，多发缺失可呈常染色体显性或隐性遗传，缺失多为散发性，多发缺失可呈常染色体显性或隐性遗传，缺失多为散发性，多发缺失可呈常染色体显性或隐性遗传，缺失多为散发性，多发缺失可呈常染色体显性或隐性遗传，提示由核提示由核提示由核提示由核 DNA DNA 突变影响线粒体功能所致。突变影响线粒体功能所致。突变影响线粒体功能所致。突变影响线粒体功能所致。mt DNA 突变突变FF重复重复重复重复(

14、duplication)duplication)：指多余的指多余的指多余的指多余的 mtmt DNA DNA 以数以千计的核苷以数以千计的核苷以数以千计的核苷以数以千计的核苷酸插入基因组，从而使体积增大。酸插入基因组，从而使体积增大。酸插入基因组，从而使体积增大。酸插入基因组，从而使体积增大。FF丢失丢失丢失丢失(depletion)depletion)：指线粒体内指线粒体内指线粒体内指线粒体内 mtmt DNA DNA 的拷贝数减少。的拷贝数减少。的拷贝数减少。的拷贝数减少。线粒体疾病的发病机理线粒体疾病的发病机理FF 线粒体疾病的遗传方式包括母系遗传及孟德尔遗传。线粒体疾病的遗传方式包括母

15、系遗传及孟德尔遗传。线粒体疾病的遗传方式包括母系遗传及孟德尔遗传。线粒体疾病的遗传方式包括母系遗传及孟德尔遗传。FF 一一一一个个个个细细细细胞胞胞胞的的的的 mtmt DNA DNA 有有有有多多多多重重重重拷拷拷拷贝贝贝贝，一一一一个个个个线线线线粒粒粒粒体体体体编编编编码码码码基基基基因因因因的的的的表表表表现现现现型型型型依依依依赖赖赖赖于于于于一一一一个个个个细细细细胞胞胞胞内内内内突突突突变变变变型型型型和和和和野野野野生生生生型型型型 mtmt DNA DNA 的的的的相相相相对对对对比比比比例例例例，仅仅仅仅当当当当突突突突变变变变型型型型达达达达到到到到一一一一定定定定阈阈阈

16、阈值值值值时时时时，病病病病理理理理特特特特征征征征才才才才能表现出来。能表现出来。能表现出来。能表现出来。To be continued.线粒体疾病的发病机理线粒体疾病的发病机理FF细细细细胞胞胞胞分分分分裂裂裂裂时时时时，子子子子代代代代细细细细胞胞胞胞中中中中突突突突变变变变型型型型和和和和野野野野生生生生型型型型 mtmt DNA DNA 的的的的比比比比例可能发生变化，改变其基因型和表现型。例可能发生变化，改变其基因型和表现型。例可能发生变化，改变其基因型和表现型。例可能发生变化，改变其基因型和表现型。FF 本本本本组组组组疾疾疾疾病病病病为为为为多多多多系系系系统统统统疾疾疾疾病病

17、病病，最最最最常常常常受受受受影影影影响响响响的的的的是是是是骨骨骨骨骼骼骼骼肌肌肌肌、脑脑脑脑及及及及心肌、其他为周围神经、肾、肝、内分泌腺体等等。心肌、其他为周围神经、肾、肝、内分泌腺体等等。心肌、其他为周围神经、肾、肝、内分泌腺体等等。心肌、其他为周围神经、肾、肝、内分泌腺体等等。线粒体肌病的临床分型一、线粒体肌病二、线粒体脑肌病三、三、Leber 遗传性视神经病遗传性视神经病四、亚急性坏死性脑脊髓病四、亚急性坏死性脑脊髓病(Leigh disease)一、线粒体肌病FF骨骨骼骼肌肌受受侵侵为为主主，也也可可合合并并周周围围神神经经损损害害，极极度度不不能能耐耐受受疲劳，约半数伴肌痛，肌

18、萎缩占少数。疲劳，约半数伴肌痛，肌萎缩占少数。FF临临床床表表现现多多样样：可可类类似似多多发发性性肌肌炎炎，重重症症肌肌无无力力，进进行行性性肌营养不良，周期性瘫痪，心肌病肌营养不良，周期性瘫痪，心肌病线粒体肌病的临床分型之一二、线粒体脑肌病1、FFPEO(PEO(进行性眼外肌瘫痪进行性眼外肌瘫痪)：以慢性进行性眼外肌瘫痪为主：以慢性进行性眼外肌瘫痪为主FFKSS(KSS(KearnsKearns-SayreSayre syndrome)syndrome)完完全全型型 KSSKSS：眼眼外外肌肌瘫瘫痪痪，视视网网膜膜色色素素变变性性，心心脏脏传传导导阻阻滞滞三联征三联征 不全型不全型 KSS

19、KSS：眼外肌瘫痪或伴有其他一项。眼外肌瘫痪或伴有其他一项。可可伴伴有有身身材材矮矮小小，智智能能低低下下，神神经经性性难难听听，小小脑脑共共济济失失调调，CSF CSF 蛋白蛋白，EEGEEG异常，多无家族史异常，多无家族史发病年龄多在发病年龄多在2020岁以前岁以前线粒体肌病的临床分型之二2、MELAS MELAS(Mitochondrial Mitochondrial encephalomyopathyencephalomyopathy with with lacticlactic acidemiaacidemia and stroke-like episodes)and stroke-

20、like episodes)FF线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作FF发发作作性性头头痛痛、呕呕吐吐、偏偏瘫瘫、偏偏盲盲、偏偏身身感感觉觉障障碍碍，身身材材矮矮小小，智智能能减减退退，神神经经性性难难听听，可可有有痉痉挛挛发发作作，CSFCSF多多正正常常，CT:CT:多多发发脑脑梗梗塞塞，基基底底节节钙钙化化，脑脑萎萎缩缩，脑脑室室扩扩大大,可有家族史，血乳酸增高，肌活检可见可有家族史，血乳酸增高，肌活检可见 RRFRRF线粒体肌病的临床分型之二二、线粒体脑肌病3、MERRF(MERRF(MyoclonusMyoclonus epilepsy with ra

21、gged-red-fiber,RRF)epilepsy with ragged-red-fiber,RRF)FF肌阵挛性癫痫伴有肌阵挛性癫痫伴有 RRFRRFFF多多见见于于儿儿童童,有有家家族族史史,肌肌阵阵挛挛性性癫癫痫痫,智智能能减减退退,小小脑脑共共济济失失调，痉挛发作调，痉挛发作,可有神经性难听，血乳酸可增高，可有神经性难听，血乳酸可增高，CSF CSF 多正常多正常FF肌活检可见肌活检可见 RRFRRF 线粒体肌病的临床分型之二二、线粒体脑肌病线粒体脑肌病的鉴别表线粒体脑肌病的鉴别表 临床表现临床表现 KSS MERRF MELASKSS MERRF MELAS眼外肌瘫痪眼外肌瘫痪

22、 +一一 一一视网膜色素变性视网膜色素变性 +一一 一一心脏传导阻滞心脏传导阻滞 +一一 一一CSF CSF 蛋白蛋白 100 100mg/dl mg/dl +一一 一一肌阵挛肌阵挛 一一 +一一共济失调共济失调 +一一肌力减弱肌力减弱 +发作性呕吐发作性呕吐 一一 一一 +皮质盲皮质盲 一一 一一 +偏瘫、偏盲偏瘫、偏盲 一一 一一 +痉挛痉挛 一一 +痴呆痴呆 +身材矮小身材矮小 +神经性难听神经性难听 +血乳酸增高血乳酸增高 +家族史家族史 一一 +RRF RRF +海绵状变性海绵状变性 +mtmt DNA DNA 缺失缺失 +一一 一一mtmt DNA DNA 点突变点突变 一一 tR

23、NAtRNAlys lys tRNAtRNAleuleu(UUR(UUR)三、三、Leber 遗传性视神经病遗传性视神经病(LeberLeber hereditary optic neuropathy,LHON)hereditary optic neuropathy,LHON)FF好好好好发发发发年年年年龄龄龄龄为为为为 18301830岁岁岁岁，85%85%的的的的患患患患者者者者为为为为男男男男性性性性，多多多多数数数数双双双双侧侧侧侧视视视视力力力力同同同同时时时时减减减减退退退退，少少少少数数数数一一一一眼眼眼眼先先先先发发发发病病病病，数数数数周周周周或或或或数数数数月月月月后后后后

24、另另另另眼眼眼眼也也也也发发发发生生生生视视视视力力力力丧丧丧丧失失失失，其其其其后后后后病病病病情情情情相相相相对对对对稳稳稳稳定定定定。中中中中央央央央视视视视力力力力丧丧丧丧失失失失，周周周周边边边边视视视视力力力力保保保保存存存存，全盲者少见，瞳孔对光反射保存，伴色觉障碍。全盲者少见，瞳孔对光反射保存，伴色觉障碍。全盲者少见，瞳孔对光反射保存，伴色觉障碍。全盲者少见，瞳孔对光反射保存，伴色觉障碍。FF 本病多以视神经受侵为主本病多以视神经受侵为主本病多以视神经受侵为主本病多以视神经受侵为主,较少伴有其他症状和体征。较少伴有其他症状和体征。较少伴有其他症状和体征。较少伴有其他症状和体征。

25、线粒体肌病的临床分型之三四、亚急性坏死性脑脊髓病四、亚急性坏死性脑脊髓病(Leigh disease)FF 为为为为先先先先天天天天代代代代谢谢谢谢异异异异常常常常性性性性疾疾疾疾病病病病，多多多多为为为为散散散散发发发发病病病病例例例例，也也也也有有有有表表表表现现现现为为为为常常常常染染染染色色色色体体体体隐隐隐隐性性性性遗遗遗遗传传传传或或或或母母母母系系系系遗遗遗遗传传传传，男男男男性性性性多多多多于于于于女女女女性性性性。多多多多数数数数发发发发生生生生于于于于 1 1 岁岁岁岁以以以以下下下下的的的的婴婴婴婴儿儿儿儿，青青青青少少少少年年年年及及及及成成成成年年年年患患患患者者者者

26、也也也也偶偶偶偶有有有有报报报报道道道道。临临临临床床床床表表表表现现现现复复复复杂杂杂杂多多多多样样样样，生生生生前前前前诊诊诊诊断断断断常常常常很很很很困困困困难难难难，多多多多在在在在出出出出生生生生后后后后 34 34 个个个个月月月月发发发发病病病病，首首首首先先先先表表表表现现现现为为为为喂喂喂喂养养养养困困困困难难难难、智智智智能能能能发发发发育育育育停停停停滞滞滞滞、吞吞吞吞咽咽咽咽困困困困难难难难、全全全全身身身身无无无无力力力力、肌肌肌肌张张张张力力力力低低低低下下下下、消消消消瘦瘦瘦瘦、锥锥锥锥体体体体束束束束征征征征、视视视视力力力力、听听听听力力力力减减减减退退退退、

27、眼眼眼眼外外外外肌肌肌肌瘫瘫瘫瘫痪痪痪痪、眼眼眼眼球球球球震震震震颤颤颤颤和和和和共共共共济济济济失失失失调调调调等等等等，少少少少数数数数可可可可有有有有精精精精神神神神运运运运动动动动性性性性癫癫癫癫痫痫痫痫。呼呼呼呼吸吸吸吸功功功功能能能能障障障障碍碍碍碍是是是是另另另另一一一一特特特特征征征征性性性性症症症症状状状状，表表表表现现现现为为为为阵阵阵阵发发发发性性性性中中中中枢枢枢枢性性性性过过过过度度度度呼呼呼呼吸吸吸吸。部部部部分分分分病例有周围神经受损。症状多持续进展，绝大多数患儿死于病例有周围神经受损。症状多持续进展，绝大多数患儿死于病例有周围神经受损。症状多持续进展，绝大多数患

28、儿死于病例有周围神经受损。症状多持续进展，绝大多数患儿死于2 2 岁之前岁之前岁之前岁之前FF 本本本本病病病病的的的的预预预预后后后后和和和和发发发发病病病病年年年年龄龄龄龄的的的的早早早早晚晚晚晚和和和和 症症症症状状状状的的的的多多多多寡寡寡寡有有有有关关关关。发发发发病病病病年年年年龄龄龄龄越越越越早早早早，临临临临床症状越多，预后越差。床症状越多，预后越差。床症状越多，预后越差。床症状越多，预后越差。线粒体肌病的临床分型之四线粒体肌病的生化分类二、线粒体底物的利用缺陷三、呼吸链(resqiratory chain)缺陷四、能量保持和转换异常一、线粒体底物的运输缺陷(Defects o

29、f mito chondrial substrate transport)线粒体肌病的生化分类之一线粒体肌病的生化分类之一一、线粒体底物的运输缺陷一、线粒体底物的运输缺陷(Defects of Defects of mitochondrialmitochondrial substrate transport)substrate transport)能量代谢所必需的原料能量代谢所必需的原料(丙酮酸、丙酮酸、AcylAcyl-CoACoA,酮体酮体)进入线粒体内膜需要一系列移位酶进入线粒体内膜需要一系列移位酶(translocasetranslocase)和载和载体体(carrier)carrie

30、r)，目前所知的缺陷：目前所知的缺陷：线粒体肌病的生化分类之一线粒体肌病的生化分类之一肌内糖元耗竭时，由脂肪酸提供能量。自由脂肪酸来自甘油三脂。中、长链脂肪酸(经线粒体外膜上的 Acyl-CoA 合成酶)Acyl-CoA(经内膜外面的肉硷脂酰转移酶和内膜内面的另一脂酰转移酶进入线粒体)Acyl-CoA-氧化。中、长链脂肪酸必需利用L-carnitine 作为载体才能进入线粒体内。丙酮酸的运输单羧酸移位酶缺乏：丙酮酸不能进入线粒体脂肪酸的运输二、线粒体底物的利用缺陷一)丙酮酸的利用缺陷丙酮酸脱氢酶体系缺陷(PDHC 缺陷)，包括三个酶。此酶系又受丙酮酸脱氢酶磷酸酶等调节丙酮酸线粒体内 PDHC

31、Acetyl-CoA丙酮酸脱氢酶磷酸酶缺陷丙酮酸羧化酶(carboxylase)缺陷：丙酮酸不能羧化成为草酰乙酸(oxaloacetate)而进行三羧循环线粒体肌病的生化分类之二线粒体肌病的生化分类之二线粒体底物的利用缺陷二)自由脂肪酸的利用缺陷 氧化缺陷：自由脂肪酸不能变成 Acetyl-CoA，因此不能进一步氧化释放能量线粒体肌病的生化分类之二线粒体肌病的生化分类之二三、呼吸链(resqiratory chain)缺陷呼吸链即电子(包括 H+)的传递链，起自 NADH(Nicotine Adenylate Dinucleotide，尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸)，终端为02，NADH02 共产生

32、 3 个 ATP。其间任何环节缺陷将导致电子传递障碍。NADH CoQ CytC O2Complex I:NADH-CoQ 还原酶 Complex II:琥珀酸-CoQ 还原酶Complex III:细胞色素c还原酶Complex IV:细胞色素c氧化酶Complex V:ATP合成酶线粒体肌病的生化分类之三线粒体肌病的生化分类之三I琥珀酸琥珀酸IIIIIIVV 生成生成3个个ATP四、能量保持和转换异常四、能量保持和转换异常氧化磷酸化脱偶联氧化磷酸化脱偶联(loose coupling)：能量不能变为能量不能变为 ATPATP 酶缺陷：不能生成酶缺陷：不能生成 ATPATP 不能运出不能运出

33、线粒体肌病的生化分类之四线粒体肌病的生化分类之四线粒体肌病和脑肌病的诊断线粒体肌病和脑肌病的诊断病史特点病史特点心肌酶谱心肌酶谱肌电图肌电图脑电图脑电图头颅头颅 MRI 或或 CT 检查：（检查：（Leigh 及及 MELAS 有特征性改变）有特征性改变）血乳酸、丙酮酸最注运动量试验血乳酸、丙酮酸最注运动量试验（15 WT 运动量）运动量）线粒体肌病和脑肌病的诊断 线粒体呼吸链酶复合体活性测定线粒体呼吸链酶复合体活性测定肌活检肌活检（冰冻切片，组化染色，光镜检查；超薄切片，电镜检查）（冰冻切片，组化染色，光镜检查；超薄切片，电镜检查）mt DNA 检测：检测：CPEO 及及 KSS 多多为为

34、mt DNA 缺缺失失，MERRF 多多为为 mt DNA 8344 处处发发生生点点突突变变 AG，MELAS 多多在在 mt DNA 3243 处处 AG 的点突变，也有人发现在的点突变，也有人发现在3271 处有点突变。处有点突变。也有重叠突变的报道。也有重叠突变的报道。血及肌标本均可检测血及肌标本均可检测大剂量维生素大剂量维生素 B 族，辅酶族，辅酶 Q10能能量量制制剂剂（不不加加胰胰岛岛素素），ATP 80120mg/日日口口服服或或静静点点（可可加加 CoA）当当酶酶复复合合体体 II+III 缺缺陷陷，可可用用 Vit.K3+Vit.C 以以建建立立电电子子传传递递旁旁路路如为肉碱缺乏可补充肉碱如为肉碱缺乏可补充肉碱（L-carnitine）皮质激素，（脂质累积病有效）皮质激素，（脂质累积病有效）素高捷疗静点素高捷疗静点中药中药（补气，活血）（补气，活血）寄希望于基因治疗寄希望于基因治疗线粒体肌病和脑肌病的治疗尚无特效治疗