化学药品注射剂基本技术要求(张辉)9917.pptx

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1、化学药品注射剂基本技术要求化学药品注射剂基本技术要求2009200920092009年海南省药品注册培训班年海南省药品注册培训班年海南省药品注册培训班年海南省药品注册培训班张 辉2009年11月1 1主要内容注射剂剂型选择及规格的合理性和注射剂剂型选择及规格的合理性和必要性；必要性；注射剂处方及工艺研究的基本技术注射剂处方及工艺研究的基本技术要求；要求；注射剂质量研究、标准制定及稳定注射剂质量研究、标准制定及稳定性研究的基本技术要求；性研究的基本技术要求；注射剂非临床前安全性评价的基本注射剂非临床前安全性评价的基本技术要求；技术要求；注射剂临床研究的基本技术要求；注射剂临床研究的基本技术要求；

2、2 2剂型选择合理性和必要性剂型选择合理性和必要性一、考虑因素一、考虑因素C药物的理化性质、稳定性和生物学特性药物的理化性质、稳定性和生物学特性理化性质：溶解度、理化性质：溶解度、pKapKa、分配系数、吸湿性、分配系数、吸湿性、晶型等；晶型等；稳定性：对光、湿、热的稳定性，固、液状稳定性：对光、湿、热的稳定性，固、液状态下的稳定性和配伍稳定性；态下的稳定性和配伍稳定性；生物学特性：吸收、分布、代谢、消除等；生物学特性：吸收、分布、代谢、消除等；例如例如：首过效应明显的药物适宜开发为非：首过效应明显的药物适宜开发为非口服制剂；口服制剂；3 3剂型选择合理性和必要性剂型选择合理性和必要性C临床治

3、疗的需要临床治疗的需要 需快速起效的药物可考虑注射剂需快速起效的药物可考虑注射剂;如口服药物已可满足临床需要，除特殊需要如口服药物已可满足临床需要，除特殊需要 处，不宜再开发注射制剂；能肌肉注射的产处，不宜再开发注射制剂；能肌肉注射的产 品，尽量不选择静脉给药；品，尽量不选择静脉给药；C临床用药的顺应性临床用药的顺应性医生用药的方便性医生用药的方便性患者使用的顺就性患者使用的顺就性制剂工业化生产的可行性及生产成本等；制剂工业化生产的可行性及生产成本等；4 4剂型选择合理性和必要性剂型选择合理性和必要性eg:eg:长期用药的药物，不宜首选注射剂；长期用药的药物，不宜首选注射剂；eg:eg:浓度依

4、赖型细胞毒抗肿瘤，注射途径更为合浓度依赖型细胞毒抗肿瘤，注射途径更为合 适（疗效与血药浓度高低相关；口服吸收不适（疗效与血药浓度高低相关；口服吸收不 规则、不完全；加大剂量，可能加重胃肠道规则、不完全；加大剂量，可能加重胃肠道 反应；临床上多为联合用药）反应；临床上多为联合用药）eg:eg:磷酸氟达拉滨磷酸氟达拉滨注射剂注射剂+片剂；片剂；eg:eg:镇痛药氯诺昔康，传统制剂为肌肉注射，新镇痛药氯诺昔康，传统制剂为肌肉注射，新 制剂速释片，疗效相同，可起到快速镇痛的制剂速释片，疗效相同，可起到快速镇痛的 作用，但同时可避免肌肉注射引起的疼痛。作用，但同时可避免肌肉注射引起的疼痛。5 5剂型选择

5、合理性和必要性剂型选择合理性和必要性（二）注射剂具体剂型选择原则（二）注射剂具体剂型选择原则 无菌保证水平无菌保证水平 杂质的控制水平杂质的控制水平 工业生产的可行性工业生产的可行性 临床使用的方便性临床使用的方便性 选择最优剂型选择最优剂型 6 6剂型选择合理性和必要性剂型选择合理性和必要性（三）无菌保证水平的具体考虑（三）无菌保证水平的具体考虑u首先要考虑被选剂型可采用的灭菌工艺的无菌首先要考虑被选剂型可采用的灭菌工艺的无菌保证水平的高低，原则上首选剂型应能采用终保证水平的高低，原则上首选剂型应能采用终端灭菌工艺（端灭菌工艺（F08F08），并保证），并保证SAL10-6 SAL10-6

6、小容量注射剂小容量注射剂u对于有充分的依据证明不适宜采用终端灭菌工对于有充分的依据证明不适宜采用终端灭菌工艺艺(F08(F08）且临床必需注射给药的品种，可考）且临床必需注射给药的品种，可考虑选择采用无菌生产工艺的剂型虑选择采用无菌生产工艺的剂型 粉针剂或部分小容量注射剂粉针剂或部分小容量注射剂7 7剂型选择合理性和必要性剂型选择合理性和必要性egeg：部分止吐药部分止吐药 耐受终端灭菌工艺耐受终端灭菌工艺 小容量注射剂小容量注射剂 粉针剂粉针剂egeg：盐酸伊立替康盐酸伊立替康 无法耐受无法耐受F08F08终端灭菌条件，终端灭菌条件，采用过滤除菌采用过滤除菌+无菌灌装无菌灌装 大容量注射剂大

7、容量注射剂8 8剂型选择合理性和必要性剂型选择合理性和必要性对于由其他给药途径改为注射给药途对于由其他给药途径改为注射给药途径的品种；由普通注射剂改为特殊注径的品种；由普通注射剂改为特殊注射剂的品种，应对所改剂型与原剂型射剂的品种，应对所改剂型与原剂型进行安全性、有效性、质量可控性方进行安全性、有效性、质量可控性方面的比较分析，阐明所改剂型的特点面的比较分析，阐明所改剂型的特点和优势；和优势；9 9规格的合理性和必要性规格的合理性和必要性（一）创新性药物（一）创新性药物根据临床研究确定的用法用量，从方便临根据临床研究确定的用法用量，从方便临床用药、满足临床用药需要的角度确定，床用药、满足临床用

8、药需要的角度确定，可以伴随临床研究进行必要的修订；可以伴随临床研究进行必要的修订；工艺的可行性（如可能要考虑溶解性、生工艺的可行性（如可能要考虑溶解性、生产设备等的限制）产设备等的限制）1010规格的合理性和必要性规格的合理性和必要性（二）非创新性药物（二）非创新性药物原则上参考已上市规格；（所仿产品无详原则上参考已上市规格；（所仿产品无详细临床研究资料，对于规格的合理性尚不细临床研究资料，对于规格的合理性尚不能肯定的情况除外）能肯定的情况除外）新增规格：新增规格：应在说明书规定的用法用量范围内，一应在说明书规定的用法用量范围内，一般不得小于单次最小用量，或者大于单次般不得小于单次最小用量，或

9、者大于单次最大用量最大用量1111规格的合理性和必要性规格的合理性和必要性 所选规格所选规格所选规格所选规格一般一般一般一般应为应为应为应为常常常常规规规规规规规规格（格（格（格（大容量大容量大容量大容量 50ml 50ml 50ml 50ml、100ml100ml100ml100ml、250ml250ml250ml250ml、500ml500ml500ml500ml；小容量；小容量；小容量；小容量 1ml 1ml 1ml 1ml、2ml2ml2ml2ml、5ml5ml5ml5ml、10ml10ml10ml10ml、20ml20ml20ml20ml 所选规格应为临床必需，且能方便医生、护士、所

10、选规格应为临床必需，且能方便医生、护士、所选规格应为临床必需，且能方便医生、护士、所选规格应为临床必需，且能方便医生、护士、病人用药及药剂科对药品的管理病人用药及药剂科对药品的管理病人用药及药剂科对药品的管理病人用药及药剂科对药品的管理 对于新增规格特别是给药浓度发生变化的情况，对于新增规格特别是给药浓度发生变化的情况，对于新增规格特别是给药浓度发生变化的情况，对于新增规格特别是给药浓度发生变化的情况，应有充分数据说明此规格临床使用安全、有效。如应有充分数据说明此规格临床使用安全、有效。如应有充分数据说明此规格临床使用安全、有效。如应有充分数据说明此规格临床使用安全、有效。如新增规格涉及用药人

11、群新增规格涉及用药人群新增规格涉及用药人群新增规格涉及用药人群/用法用量的改变，一般应进用法用量的改变，一般应进用法用量的改变，一般应进用法用量的改变，一般应进行安全有效性的系统评价。行安全有效性的系统评价。行安全有效性的系统评价。行安全有效性的系统评价。1212小结：评价原则u剂型合理性评价：剂型合理性评价：临床开发的必需性临床开发的必需性权衡考虑无菌保证水平、杂质的控制水平、权衡考虑无菌保证水平、杂质的控制水平、工业生产的可行性、临床使用的方便性，工业生产的可行性、临床使用的方便性，在其中选择最优剂型在其中选择最优剂型u规格合理性评价：规格合理性评价：临床用药的合理性临床用药的合理性临床用

12、药的方便性临床用药的方便性1313原料药质量控制原料药质量控制u创新性药物创新性药物 符合注射用原料药的一般要求，重点关注：符合注射用原料药的一般要求，重点关注：申报临床：申报临床：关注注射给药途经的非临床安全性研究所关注注射给药途经的非临床安全性研究所用样品的质量。用样品的质量。用于制备临床研究用样品的原料药用于制备临床研究用样品的原料药 在有关物质的种类和含量方面，不得超过在有关物质的种类和含量方面，不得超过非临床安全性研究用样品的相关指标。非临床安全性研究用样品的相关指标。1414原料药质量控制原料药质量控制u创新性药物创新性药物申报生产时申报生产时申报生产时申报生产时应关注临床研究用样

13、品的质量和杂质的安全性研究应关注临床研究用样品的质量和杂质的安全性研究应关注临床研究用样品的质量和杂质的安全性研究应关注临床研究用样品的质量和杂质的安全性研究结果。结果。结果。结果。原料药的上市质量标准原料药的上市质量标准原料药的上市质量标准原料药的上市质量标准有关物质的限度要求原有关物质的限度要求原有关物质的限度要求原有关物质的限度要求原则上不得超过临床研究用样品和安全性评价样品的则上不得超过临床研究用样品和安全性评价样品的则上不得超过临床研究用样品和安全性评价样品的则上不得超过临床研究用样品和安全性评价样品的检测数据。相关技术要求可参考化学药物杂质研检测数据。相关技术要求可参考化学药物杂质

14、研检测数据。相关技术要求可参考化学药物杂质研检测数据。相关技术要求可参考化学药物杂质研究的技术指导原则究的技术指导原则究的技术指导原则究的技术指导原则用于粉末直接分装的原料药用于粉末直接分装的原料药用于粉末直接分装的原料药用于粉末直接分装的原料药工艺中应采用可靠工艺中应采用可靠工艺中应采用可靠工艺中应采用可靠的方法进行灭菌，原料药精制、干燥、包装应在百的方法进行灭菌，原料药精制、干燥、包装应在百的方法进行灭菌，原料药精制、干燥、包装应在百的方法进行灭菌，原料药精制、干燥、包装应在百级环境下进行，质量应达到无菌保证的要求，无菌级环境下进行，质量应达到无菌保证的要求，无菌级环境下进行，质量应达到无

15、菌保证的要求，无菌级环境下进行，质量应达到无菌保证的要求，无菌检查及细菌内毒素检查应符合规定。检查及细菌内毒素检查应符合规定。检查及细菌内毒素检查应符合规定。检查及细菌内毒素检查应符合规定。1515原料药质量控制u 非创新性药物：非创新性药物：采用购买已批准上市的注射用原料药申报注采用购买已批准上市的注射用原料药申报注射剂者，应提供原料药合法来源及质量控制射剂者，应提供原料药合法来源及质量控制的详细资料的详细资料采用新研制的原料药申报注射剂者采用新研制的原料药申报注射剂者与制剂同时申报原料药与制剂同时申报原料药按照注射用原料药的要求提供规范完整的申按照注射用原料药的要求提供规范完整的申报资料报

16、资料原料药经技术审评符合要求是其注射制剂批原料药经技术审评符合要求是其注射制剂批准临床注册的必要条件。准临床注册的必要条件。1616原料药质量控制若尚无注射用原料药上市，需对原料药进行若尚无注射用原料药上市，需对原料药进行精制并制定内控标准，使其达到注射用的质精制并制定内控标准，使其达到注射用的质量要求。应提供精制工艺的选择依据、详细量要求。应提供精制工艺的选择依据、详细的精制工艺及其验证资料、精制前后的质量的精制工艺及其验证资料、精制前后的质量对比研究资料等。对比研究资料等。精制目标精制目标降低杂质含量，使其符合注射降低杂质含量，使其符合注射用要求，用要求，杂质研究杂质研究化学药品杂质研究的

17、技术指化学药品杂质研究的技术指导原则导原则1717辅料质量控制辅料选用的基本原则辅料选用的基本原则（1 1）应采用符合注射用要求的辅料；）应采用符合注射用要求的辅料；（2 2）在满足需要的前提下，注射剂所用辅料）在满足需要的前提下，注射剂所用辅料的种类及用量应尽可能少；的种类及用量应尽可能少；（3 3）应尽可能采用注射剂常用辅料。）应尽可能采用注射剂常用辅料。使用已批准上市的注射用辅料，应提供辅使用已批准上市的注射用辅料，应提供辅料来源及质量控制的详细资料料来源及质量控制的详细资料1818辅料质量控制u使用尚未经国家食品药品监督管理局按注射途使用尚未经国家食品药品监督管理局按注射途径批准生产或

18、进口的辅料，除下述情况外，均径批准生产或进口的辅料，除下述情况外，均应按新辅料与制剂一并申报。应按新辅料与制剂一并申报。（1 1）使用国外公司生产，并且已经在国外上市）使用国外公司生产，并且已经在国外上市注射剂中使用，但尚未正式批准进口的辅料，注射剂中使用，但尚未正式批准进口的辅料，在申请临床研究时可暂不要求提供进口药品在申请临床研究时可暂不要求提供进口药品注册证，但须提供该辅料的国外药用依据、注册证，但须提供该辅料的国外药用依据、执行的质量标准及检验报告。在制剂批准生产执行的质量标准及检验报告。在制剂批准生产前所用辅料应获得进口注册。前所用辅料应获得进口注册。1919辅料质量控制（2 2）对

19、于注射剂中有使用依据，但尚无符）对于注射剂中有使用依据，但尚无符合注射用标准产品生产或进口的辅料，可合注射用标准产品生产或进口的辅料，可对非注射途经辅料进行精制使其符合注射对非注射途经辅料进行精制使其符合注射用要求，并制定内控标准。申报资料中应用要求，并制定内控标准。申报资料中应提供详细的精制工艺及其选择依据、内控提供详细的精制工艺及其选择依据、内控标准的制定依据。必要时还应进行相关的标准的制定依据。必要时还应进行相关的安全性试验研究。安全性试验研究。2020辅料质量控制u上市后药品改变辅料上市后药品改变辅料注射剂经批准上市后，如需更改辅料的相关注射剂经批准上市后，如需更改辅料的相关内容，例如

20、生产商或质量标准等，应按补内容，例如生产商或质量标准等，应按补充申请进行申报。充申请进行申报。为尽量减少注射剂灭菌前的微生物负荷，应为尽量减少注射剂灭菌前的微生物负荷，应考虑对所用原辅料进行相应的微生物控制。考虑对所用原辅料进行相应的微生物控制。2121处方研究u处方组成的考察处方组成的考察原料药的理化性质、生物学性质，为处方设原料药的理化性质、生物学性质，为处方设计提供依据。计提供依据。理化性质理化性质：外观色泽、外观色泽、pH、pKa、熔点、水、熔点、水分、溶解度、油分、溶解度、油/水分配系数等，以及在固水分配系数等，以及在固态和态和/或溶液状态下对光、热、湿、氧等的或溶液状态下对光、热、

21、湿、氧等的稳定性情况、所含杂质情况稳定性情况、所含杂质情况生物学性质（如在生理环境下的稳定性、药生物学性质（如在生理环境下的稳定性、药代动力学性质、毒副作用及治疗窗等）代动力学性质、毒副作用及治疗窗等）2222处方研究u辅料的理化性质辅料的理化性质辅料的理化性质辅料的理化性质可能影响制剂质量可能影响制剂质量可能影响制剂质量可能影响制剂质量已上市产品中给药途径及在各种给药途径下合理已上市产品中给药途径及在各种给药途径下合理已上市产品中给药途径及在各种给药途径下合理已上市产品中给药途径及在各种给药途径下合理用量范围用量范围用量范围用量范围为处方设计提供科学依据为处方设计提供科学依据为处方设计提供科

22、学依据为处方设计提供科学依据相容性研究相容性研究相容性研究相容性研究药物与拟用辅料之间、不同辅料药物与拟用辅料之间、不同辅料药物与拟用辅料之间、不同辅料药物与拟用辅料之间、不同辅料之间的相容性，避免处方设计时选择存在不良相之间的相容性，避免处方设计时选择存在不良相之间的相容性，避免处方设计时选择存在不良相之间的相容性，避免处方设计时选择存在不良相互作用的辅料。互作用的辅料。互作用的辅料。互作用的辅料。合理、安全的用量范围合理、安全的用量范围合理、安全的用量范围合理、安全的用量范围辅料用量超出常规用辅料用量超出常规用辅料用量超出常规用辅料用量超出常规用量且无文献支持的，需进行必要的药理毒理试验，

23、量且无文献支持的，需进行必要的药理毒理试验，量且无文献支持的，需进行必要的药理毒理试验，量且无文献支持的，需进行必要的药理毒理试验，以验证在所选用量下的安全性。以验证在所选用量下的安全性。以验证在所选用量下的安全性。以验证在所选用量下的安全性。改变给药途径改变给药途径改变给药途径改变给药途径充分证明在注射途径下的安全充分证明在注射途径下的安全充分证明在注射途径下的安全充分证明在注射途径下的安全性性性性2323处方研究u处方设计处方设计处方设计应在上述对药物和辅料有关研究的处方设计应在上述对药物和辅料有关研究的基础上，根据具体剂型的特点及临床应用的基础上，根据具体剂型的特点及临床应用的需要，结合

24、相关文献及具体工作实践，先设需要，结合相关文献及具体工作实践，先设计几种基本合理的处方，然后结合制备工艺计几种基本合理的处方，然后结合制备工艺研究，以制剂的外观、色泽、澄明度、研究，以制剂的外观、色泽、澄明度、pH、含量、有关物质、细菌内毒素或热原、不溶含量、有关物质、细菌内毒素或热原、不溶性微粒等为评价指标，对不同处方进行考察。性微粒等为评价指标，对不同处方进行考察。通过考察确定初步处方，并明确影响制剂质通过考察确定初步处方，并明确影响制剂质量的关键因素。量的关键因素。2424处方研究u处方筛选和优化处方筛选和优化主要包括制剂基本性主要包括制剂基本性能评价、稳定性评价能评价、稳定性评价制剂基

25、本性能评价制剂基本性能评价设计实验（如比较法，正交设计、均匀设计设计实验（如比较法，正交设计、均匀设计等）对关键辅料的种类和用量进行最佳选等）对关键辅料的种类和用量进行最佳选择。择。考察评价：影响质量和稳定性的关键项目：考察评价：影响质量和稳定性的关键项目：外观、色泽、澄明度、外观、色泽、澄明度、pHpH、含量、有关物、含量、有关物质、细菌内毒素或热原、不溶性微粒质、细菌内毒素或热原、不溶性微粒2525处方研究u处方筛选和优化处方筛选和优化主要包括制剂基本性主要包括制剂基本性能评价、稳定性评价能评价、稳定性评价稳定性评价稳定性评价影响因素试验，对于给药时需使用附带专用影响因素试验，对于给药时需

26、使用附带专用溶剂的，或使用前需要用其他溶剂稀释、溶剂的，或使用前需要用其他溶剂稀释、配液（如静脉滴注用粉针和小水针）的，配液（如静脉滴注用粉针和小水针）的，还需要进行配伍稳定性研究。另外，制剂还需要进行配伍稳定性研究。另外，制剂的稳定性是否符合要求，最终需要通过加的稳定性是否符合要求，最终需要通过加速和长期留样稳定性考察来确定。速和长期留样稳定性考察来确定。2626处方研究处方的确定：基本性能评价、稳定性评价 临床研究评价通过处方筛选、质量研究及相关稳定性研究可基本确定处方。对于需要进行临床试验的注射剂，处方的最终确定尚需结合临床试验结果、临床期间中试以上规模样品的数据积累结果必要时需要对处方

27、做进一步修订完善。2727工艺研究u制备工艺的选择制备工艺的选择制备工艺的选择制备工艺的选择注射剂制备工艺应根据剂型（大容量注射剂、小容注射剂制备工艺应根据剂型（大容量注射剂、小容注射剂制备工艺应根据剂型（大容量注射剂、小容注射剂制备工艺应根据剂型（大容量注射剂、小容量注射剂、粉针剂）特点量注射剂、粉针剂）特点量注射剂、粉针剂）特点量注射剂、粉针剂）特点结合具体药物及辅料的理化性质（如容易氧化的药结合具体药物及辅料的理化性质（如容易氧化的药结合具体药物及辅料的理化性质（如容易氧化的药结合具体药物及辅料的理化性质（如容易氧化的药物工艺中应采用充氮、除氧等措施），选择适当的物工艺中应采用充氮、除氧

28、等措施），选择适当的物工艺中应采用充氮、除氧等措施），选择适当的物工艺中应采用充氮、除氧等措施），选择适当的制备工艺制备工艺制备工艺制备工艺若常规制备工艺不能满足需要，需对工艺进行改进若常规制备工艺不能满足需要，需对工艺进行改进若常规制备工艺不能满足需要，需对工艺进行改进若常规制备工艺不能满足需要，需对工艺进行改进完善，并提供充分的试验依据。完善，并提供充分的试验依据。完善，并提供充分的试验依据。完善，并提供充分的试验依据。制备工艺中一般应包括除热原工艺步骤。某些不宜制备工艺中一般应包括除热原工艺步骤。某些不宜制备工艺中一般应包括除热原工艺步骤。某些不宜制备工艺中一般应包括除热原工艺步骤。某些

29、不宜在工艺过程中进行除热原处理的品种，可对原辅料在工艺过程中进行除热原处理的品种，可对原辅料在工艺过程中进行除热原处理的品种，可对原辅料在工艺过程中进行除热原处理的品种，可对原辅料细菌内毒素含量进行严格控制，或者先对原辅料分细菌内毒素含量进行严格控制，或者先对原辅料分细菌内毒素含量进行严格控制，或者先对原辅料分细菌内毒素含量进行严格控制，或者先对原辅料分别进行除热原处理。别进行除热原处理。别进行除热原处理。别进行除热原处理。2828工艺研究u工艺参数的确定工艺参数的确定工艺参数的确定工艺参数的确定注意考察工艺各环节对产品质量的影响，并确定注意考察工艺各环节对产品质量的影响，并确定注意考察工艺各

30、环节对产品质量的影响，并确定注意考察工艺各环节对产品质量的影响，并确定制备工艺的关键环节。制备工艺的关键环节。制备工艺的关键环节。制备工艺的关键环节。进行灭菌前后的质量对比研究，判断灭菌工艺对进行灭菌前后的质量对比研究，判断灭菌工艺对进行灭菌前后的质量对比研究，判断灭菌工艺对进行灭菌前后的质量对比研究，判断灭菌工艺对产品质量的影响产品质量的影响产品质量的影响产品质量的影响建立相应的质控参数和指标。建立相应的质控参数和指标。建立相应的质控参数和指标。建立相应的质控参数和指标。对于关键环节，应考察制备条件和工艺参数在一对于关键环节，应考察制备条件和工艺参数在一对于关键环节，应考察制备条件和工艺参数

31、在一对于关键环节，应考察制备条件和工艺参数在一定范围改变对产品质量定范围改变对产品质量定范围改变对产品质量定范围改变对产品质量考察指标：外观、色泽、澄明度、考察指标：外观、色泽、澄明度、考察指标：外观、色泽、澄明度、考察指标：外观、色泽、澄明度、pHpHpHpH、含量、有、含量、有、含量、有、含量、有关物质、细菌内毒素或热原、不溶性微粒等关物质、细菌内毒素或热原、不溶性微粒等关物质、细菌内毒素或热原、不溶性微粒等关物质、细菌内毒素或热原、不溶性微粒等2929工艺验证工艺的验证：制备工艺应当经过验证工艺的验证：制备工艺应当经过验证 工艺研究阶段验证工艺研究阶段验证 放大生产阶段验证放大生产阶段验

32、证工艺研究阶段的验证工艺研究阶段的验证通过对多批样品制备过程的分析，以及对制通过对多批样品制备过程的分析，以及对制剂中间产品及终产品质量的分析，对工艺过剂中间产品及终产品质量的分析，对工艺过程本身是否稳定，是否易于控制进行验证和程本身是否稳定，是否易于控制进行验证和评价。评价。3030工艺验证放大生产阶段的验证放大生产阶段的验证目的：考察所采用的制备工艺在规模化生产目的：考察所采用的制备工艺在规模化生产时的可行性，对工艺是否适合工业化生产时的可行性，对工艺是否适合工业化生产进行验证和评价进行验证和评价方法：应至少在确定的工艺条件下制备三批方法：应至少在确定的工艺条件下制备三批中试规模以上的产品

33、，对其制备过程的工中试规模以上的产品，对其制备过程的工艺控制进行评价，并对产品的质量及质量艺控制进行评价，并对产品的质量及质量均一性进行评价。均一性进行评价。中试生产的设备应与大生产一致。中试生产的设备应与大生产一致。实际生产中若采用的工艺设备与中试规模不实际生产中若采用的工艺设备与中试规模不同，应重新进行工艺验证。同，应重新进行工艺验证。3131注射剂灭菌工艺选择的原则u大容量注射剂大容量注射剂应采取终端灭菌工艺，建议首选过度杀灭法应采取终端灭菌工艺，建议首选过度杀灭法（F012F012）；）；如产品不能耐受过度杀灭的条件，可考虑采如产品不能耐受过度杀灭的条件，可考虑采用残存概率法用残存概率

34、法(8F012)(8F012)，但均应保证产品，但均应保证产品灭菌后的灭菌后的SALSAL不大于不大于10-610-6。采用其它采用其它F0F0值小于值小于8 8的终端灭菌条件的工艺，的终端灭菌条件的工艺，原则上不予认可。原则上不予认可。如产品不能耐受终端灭菌工艺条件，应尽量如产品不能耐受终端灭菌工艺条件，应尽量优化处方工艺，以改善制剂的耐热性。如确优化处方工艺，以改善制剂的耐热性。如确实无法耐受，则应考虑选择其他剂型，而非实无法耐受，则应考虑选择其他剂型，而非大容量注射剂。大容量注射剂。3232注射剂灭菌工艺选择的原则u粉针剂，分为冻干粉针剂及无菌原料药分粉针剂，分为冻干粉针剂及无菌原料药分

35、装的粉针剂装的粉针剂一般通过无菌系统环境下的过滤除菌、或直一般通过无菌系统环境下的过滤除菌、或直接分装工艺，来保证粉针剂的无菌保证水接分装工艺，来保证粉针剂的无菌保证水平。采用无菌生产工艺的粉针剂，应能保平。采用无菌生产工艺的粉针剂，应能保证证SALSAL不大于不大于10-310-3。这主要依赖于无菌生产。这主要依赖于无菌生产工艺是否严格按照药品生产质量管理规范工艺是否严格按照药品生产质量管理规范（GMPGMP）的要求进行生产与验证。）的要求进行生产与验证。3333注射剂灭菌工艺选择的原则u小容量注射剂小容量注射剂应首选终端灭菌工艺，相关技术要求同大应首选终端灭菌工艺，相关技术要求同大容量注射

36、剂。容量注射剂。如有充分的依据证明不能采用终端灭菌工如有充分的依据证明不能采用终端灭菌工艺，且为临床必需注射给药的品种，可考艺，且为临床必需注射给药的品种，可考虑采用无菌生产工艺，相关技术要求同冻虑采用无菌生产工艺，相关技术要求同冻干粉针剂。干粉针剂。对于过滤除菌工艺同时采用了流通蒸汽辅对于过滤除菌工艺同时采用了流通蒸汽辅助灭菌的品种，建议修改为终端灭菌工艺，助灭菌的品种，建议修改为终端灭菌工艺，技术要求同大容量注射剂；对确实无法采技术要求同大容量注射剂；对确实无法采用终端灭菌工艺的品种，应修改为无菌生用终端灭菌工艺的品种，应修改为无菌生产工艺，技术要求同冻干粉针剂。产工艺，技术要求同冻干粉针

37、剂。3434无菌工艺验证无菌工艺验证u大容量注射剂大容量注射剂大容量注射剂大容量注射剂应进行规范的灭菌工艺验证，部分验证工作可结合应进行规范的灭菌工艺验证，部分验证工作可结合应进行规范的灭菌工艺验证，部分验证工作可结合应进行规范的灭菌工艺验证，部分验证工作可结合生产线验证一并进行。生产线验证一并进行。生产线验证一并进行。生产线验证一并进行。主要包括以下试验：主要包括以下试验：主要包括以下试验：主要包括以下试验：灭菌前微生物污染水平测定，包括灭菌前产品中的灭菌前微生物污染水平测定，包括灭菌前产品中的灭菌前微生物污染水平测定，包括灭菌前产品中的灭菌前微生物污染水平测定，包括灭菌前产品中的污染菌及其

38、耐热性的测定；污染菌及其耐热性的测定；污染菌及其耐热性的测定；污染菌及其耐热性的测定；热穿透试验；热穿透试验；热穿透试验；热穿透试验；微生物挑战试验：所用生物指示剂的耐热性及数量微生物挑战试验：所用生物指示剂的耐热性及数量微生物挑战试验：所用生物指示剂的耐热性及数量微生物挑战试验：所用生物指示剂的耐热性及数量应对灭菌工艺构成必要的挑战，生物指示剂的耐热应对灭菌工艺构成必要的挑战，生物指示剂的耐热应对灭菌工艺构成必要的挑战，生物指示剂的耐热应对灭菌工艺构成必要的挑战，生物指示剂的耐热性应大于产品中常见污染菌的耐热性。采用过度杀性应大于产品中常见污染菌的耐热性。采用过度杀性应大于产品中常见污染菌的

39、耐热性。采用过度杀性应大于产品中常见污染菌的耐热性。采用过度杀灭法（灭法（灭法（灭法（F012F012F012F012）灭菌工艺的，可不进行微生物挑战）灭菌工艺的，可不进行微生物挑战）灭菌工艺的，可不进行微生物挑战）灭菌工艺的，可不进行微生物挑战试验。试验。试验。试验。3535无菌工艺验证u粉针剂一般通过无菌系统环境下的过滤除菌、或直接分装工艺，来保证粉针剂的无菌保证水平。采用无菌生产工艺的粉针剂，应能保证SAL不大于10-3。这主要依赖于无菌生产工艺是否严格按照药品生产质量管理规范（GMP）的要求进行生产与验证。3636无菌工艺验证u冻干粉针剂冻干粉针剂冻干粉针剂无菌生产工艺验证中的设备验证

40、、冻干粉针剂无菌生产工艺验证中的设备验证、环境监测是冻干粉针剂生产线环境监测是冻干粉针剂生产线GMPGMP要求的常要求的常规内容；培养基灌装验证是对设备、环境规内容；培养基灌装验证是对设备、环境以及人员操作的一种系统验证，是判断无以及人员操作的一种系统验证，是判断无菌保证水平的关键手段。菌保证水平的关键手段。常规的工艺验证试验包括：常规的工艺验证试验包括：除菌过滤系统适应性验证试验：包括过滤系除菌过滤系统适应性验证试验：包括过滤系统相容性测试、过滤前后滤膜完整性测试，统相容性测试、过滤前后滤膜完整性测试，必要时尚需进行滤膜的微生物截留量测试。必要时尚需进行滤膜的微生物截留量测试。3737无菌工

41、艺验证培养基模拟灌装验证试验：至少在线灌装三培养基模拟灌装验证试验：至少在线灌装三批，每批的批量详见表批，每批的批量详见表1 1，每瓶产品均应进，每瓶产品均应进行无菌检查，判断该试验是否合格的标准见行无菌检查，判断该试验是否合格的标准见表表1 1。表表表表1 1：培养基灌装试验的批量与判断合格的标准：培养基灌装试验的批量与判断合格的标准：培养基灌装试验的批量与判断合格的标准：培养基灌装试验的批量与判断合格的标准 批量（瓶）批量（瓶）批量（瓶）批量（瓶）3000 47503000 47506300630077607760允许染菌的数量（瓶）允许染菌的数量（瓶）允许染菌的数量（瓶）允许染菌的数量（

42、瓶）0 011 2 2333838无菌工艺验证u无菌分装粉针剂无菌分装粉针剂无菌分装粉针剂的质量保证主要依赖于无菌无菌分装粉针剂的质量保证主要依赖于无菌生产线的基本条件和对生产工艺各环节严生产线的基本条件和对生产工艺各环节严格的质量控制。生产工艺的控制和验证要格的质量控制。生产工艺的控制和验证要求对不同的无菌分装产品是一致的。严格求对不同的无菌分装产品是一致的。严格执行执行GMP的有关要求，是无菌粉针剂生产的有关要求，是无菌粉针剂生产的重要质量保证。的重要质量保证。工艺验证工作主要为培养基灌装验证试验。工艺验证工作主要为培养基灌装验证试验。灌装的批数、批量与合格标准见表灌装的批数、批量与合格标

43、准见表1。3939无菌工艺验证u小容量注射剂小容量注射剂采用终端灭菌工艺，验证同大容量注射剂采用终端灭菌工艺，验证同大容量注射剂采用无菌生产工艺，验证要求总体上同冻干采用无菌生产工艺，验证要求总体上同冻干粉针剂粉针剂对于采用无菌生产工艺生产的小容量注射剂，对于采用无菌生产工艺生产的小容量注射剂，生产线的验证应结合无菌生产工艺进行。生产线的验证应结合无菌生产工艺进行。4040无菌工艺验证注射剂生产过程中，除应选择恰当的灭菌工注射剂生产过程中，除应选择恰当的灭菌工艺外，还应对灭菌前产品中污染的微生物艺外，还应对灭菌前产品中污染的微生物严加监控，并采用各种措施降低微生物污严加监控，并采用各种措施降低

44、微生物污染水平，确保终产品达到无菌保证要求。染水平，确保终产品达到无菌保证要求。此外为判断灭菌工艺对产品质量的影响，此外为判断灭菌工艺对产品质量的影响，应进行灭菌前后的质量对比研究，考察项应进行灭菌前后的质量对比研究，考察项目需全面，相关方法需验证。目需全面，相关方法需验证。4141质量研究u质量研究内容的确定质量研究内容的确定质量研究内容的确定质量研究内容的确定通用性项目：中国药典、指导原则等通用性项目：中国药典、指导原则等通用性项目：中国药典、指导原则等通用性项目：中国药典、指导原则等例如：例如：例如：例如：pHpHpHpH值值值值/酸碱度、渗透压、澄清度与颜色（或溶酸碱度、渗透压、澄清度

45、与颜色（或溶酸碱度、渗透压、澄清度与颜色（或溶酸碱度、渗透压、澄清度与颜色（或溶液的澄清度与颜色）、有关物质、细菌内毒素液的澄清度与颜色）、有关物质、细菌内毒素液的澄清度与颜色）、有关物质、细菌内毒素液的澄清度与颜色）、有关物质、细菌内毒素/热原、热原、热原、热原、无菌、重金属、不溶性微粒、含量测定等。无菌、重金属、不溶性微粒、含量测定等。无菌、重金属、不溶性微粒、含量测定等。无菌、重金属、不溶性微粒、含量测定等。针对性项目：与剂型、具体品种等相关针对性项目：与剂型、具体品种等相关针对性项目：与剂型、具体品种等相关针对性项目：与剂型、具体品种等相关例如：大容量注射剂的重金属、粉针剂的干燥失重或

46、例如：大容量注射剂的重金属、粉针剂的干燥失重或例如：大容量注射剂的重金属、粉针剂的干燥失重或例如：大容量注射剂的重金属、粉针剂的干燥失重或水分；抗生素等发酵来源的注射剂应进行异常毒性、水分；抗生素等发酵来源的注射剂应进行异常毒性、水分；抗生素等发酵来源的注射剂应进行异常毒性、水分；抗生素等发酵来源的注射剂应进行异常毒性、升压物质、降压物质升压物质、降压物质升压物质、降压物质升压物质、降压物质关注问题：抗氧剂、抑菌剂、稳定剂和增溶剂等可能关注问题：抗氧剂、抑菌剂、稳定剂和增溶剂等可能关注问题：抗氧剂、抑菌剂、稳定剂和增溶剂等可能关注问题：抗氧剂、抑菌剂、稳定剂和增溶剂等可能影响产品安全性和有效性

47、的辅料时，应视具体情况进影响产品安全性和有效性的辅料时，应视具体情况进影响产品安全性和有效性的辅料时，应视具体情况进影响产品安全性和有效性的辅料时，应视具体情况进行定量检查。行定量检查。行定量检查。行定量检查。4242质量研究u方法学研究方法学研究方法学研究方法学研究常规项目：现行版药典收载的方法常规项目：现行版药典收载的方法常规项目：现行版药典收载的方法常规项目：现行版药典收载的方法例如：例如：例如：例如：pHpHpHpH值值值值/酸碱度、澄清度与颜色（或溶液的澄酸碱度、澄清度与颜色（或溶液的澄酸碱度、澄清度与颜色（或溶液的澄酸碱度、澄清度与颜色（或溶液的澄清度与颜色）、干燥失重清度与颜色）

48、、干燥失重清度与颜色）、干燥失重清度与颜色）、干燥失重/水分、渗透压、细菌内水分、渗透压、细菌内水分、渗透压、细菌内水分、渗透压、细菌内毒素毒素毒素毒素/热原、无菌、异常毒性、升压物质、降压物热原、无菌、异常毒性、升压物质、降压物热原、无菌、异常毒性、升压物质、降压物热原、无菌、异常毒性、升压物质、降压物质、不溶性微粒、重金属。质、不溶性微粒、重金属。质、不溶性微粒、重金属。质、不溶性微粒、重金属。方法适用性：杂质、辅料等的干扰方法适用性：杂质、辅料等的干扰方法适用性：杂质、辅料等的干扰方法适用性：杂质、辅料等的干扰方法的修订：试验或文献的依据方法的修订：试验或文献的依据方法的修订：试验或文献

49、的依据方法的修订：试验或文献的依据新建的方法：明确方法选择的依据，并通过相应的新建的方法：明确方法选择的依据，并通过相应的新建的方法：明确方法选择的依据，并通过相应的新建的方法：明确方法选择的依据，并通过相应的方法学验证以证实所选择方法的可行性方法学验证以证实所选择方法的可行性方法学验证以证实所选择方法的可行性方法学验证以证实所选择方法的可行性4343质量研究u与具体品种相关的检测方法与具体品种相关的检测方法例如：鉴别、有关物质检查和含量测定，方法例如：鉴别、有关物质检查和含量测定，方法的建立与验证可参考相关指导原则：的建立与验证可参考相关指导原则：化学药物质量控制分析方法验证指导原则化学药物

50、质量控制分析方法验证指导原则化学药物杂质研究的技术指导原则化学药物杂质研究的技术指导原则化学药物制剂研究基本技术指导原则化学药物制剂研究基本技术指导原则现行版中华人民共和国药典附录中有关的现行版中华人民共和国药典附录中有关的指导原则指导原则4444质量研究u质量标准的制定（项目、限度）质量标准的制定（项目、限度）项目的确定项目的确定质量标准的主要项目为：药品名称，含量限度、质量标准的主要项目为：药品名称，含量限度、性状、鉴别、性状、鉴别、pHpH值值/酸碱度、渗透压、澄清度酸碱度、渗透压、澄清度与颜色（或溶液的澄清度与颜色）、有关物质、与颜色（或溶液的澄清度与颜色）、有关物质、干燥失重干燥失重