GCP法规应知应会.pdf

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1、一、现场检查应知应会一、现场检查应知应会1.1.何谓何谓 GCP?GCP?药物临床试验质量管理规范【GCP(Good Clinical Practice)】是药物临床试验全过程的质量标准，包括方案设计、组织实施、监查、稽查、记录、分析、总结和报告。2.GCP2.GCP 的核心的核心(宗旨、目的宗旨、目的)?)?保证药物临床试验过程规范，数据和结果的科学、真实、可靠，保护受试者的权益和安全3.3.现行版现行版 GCPGCP 是何时颁布是何时颁布?何时施行何时施行?国家药品监督管理局发布，由国家药品监督管理局、国家卫生健康委员会组织修订。自 2020 年 7 月 1 日起施行。4.4.名词解释名词

2、解释：临床试验：临床试验：指以人体（患者或健康受试者)为对象的试验，意在发现或验证某种试验药物的临床医学、药理学以及其药效学作用、不良反应，或者试验药物的吸收、分步、代谢和排泄，以确定药物的疗效和安全性的系统性试验。研究者：研究者：指实施临床试验并对临床试验质量及受试者权益和安全负责的试验现场的负责人。申办者：申办者：指负责临床试验的发起、管理和提供临床试验经费的个人、组织或者机构。合同研究组织（合同研究组织（CROCRO）：指通过签订合同授权，执行申办者或者研究者在临床试验中的某些职责和任务的单位。监查员（监查员（CRACRA）：由申办者任命并对申办者负责的具备临床试验相关知识的人员，主要负

3、责组织相关项目的临床监查，并负责制定相关项目的临床监查实施计划。临床研究协调员（临床研究协调员（CRCCRC）：是研究者、申办者与受试者之间的纽带，其工作职责是在研究者指导下，进行非医学性判断的事务性工作，可为研究者预约及接待受试者、填写病例报告表、收集和保存文件。受试者：受试者：指参加一项临床试验，并作为试验用药品的接受者，包括患者、健康受试者。弱势受试者：弱势受试者：指维护自身意愿和权利的能力不足或者丧失的受试者，其自愿参加临床试验的意愿，有可能被试验的预期获益或者拒绝参加可能被报复而受到不正当影响。包括：研究者的学生和下级、申办者的员工、军人、犯人、无药可救疾病的患者、处于危急状况的患者

4、，入住福利院的人、流浪者、未成年人和无能力和知情同意的人等。研究者手册：研究者手册：指与开展临床试验相关的试验用药品的临床和非临床研究资料汇编。病例报告表：病例报告表：指按照试验方案要求设计，向申办者报告的记录受试者相关信息的纸质或者电子文件。受试者鉴认代码表：受试者鉴认代码表：指临床试验中分配给受试者以辨识其身份的唯一代码。研究者在报告受试者出现的不良事件和其他与试验有关的数据时，用该代码代替受试者姓名以保护其隐私。临床试验的依从性：临床试验的依从性：指临床试验参与各方遵守与临床试验有关要求、规范和相关法律法规。受试者依从性：受试者依从性：受试者依从性是指受试者是否按试验方案的要求用药，是否

5、按要求接受随访。试验用药品：试验用药品：用于临床试验的试验药物、对照药品。双盲双模拟技术双盲双模拟技术：在双盲试验中，当试验药与对照药剂型不相同时，为达到双盲试验的目的必须使用双模拟技术。例如，假设要比较一种剂型为片剂的药物和另一种剂型为胶囊的药物，为了使试验按双盲的方式进行，受试者每次服药时，必须要同时服一片药片和一粒胶囊。被分配用药片治疗的受试者（甲组）每次要服一片活性药片和一粒安慰剂胶囊。而分配用胶囊治疗的受试者（乙组）则每次要服一片安慰剂药片和一粒活性胶囊。利用该技术可以使受试者和研究者均不知道每个受试者得到的是何种治疗。该技术常用于对照临床试验中，称为双盲双模拟技术。洗脱期（导入期、

6、清洗期）洗脱期（导入期、清洗期）：临床试验中药物洗脱期包括导入期和清洗期。导入期导入期是指开始使用试验药物治疗前，受试者停用研究中不允许使用的药物，或服用安慰剂的一段时间。清洗期清洗期是指在交叉设计试验中，第一阶段治疗与第二阶段治疗中间一段不用试验药物，或者服用安慰剂的时期。导入期是为了清洗试验前可能服用的其他药物，清洗期是为了清洗前后两个试验阶段间机体内残留的药物。不良事件不良事件(AE)(AE)：指受试者接受试验用药品后出现的所有不良医学事件，可以表现为症状体征、疾病或者实验室检查异常，但不一定与试验用药品有因果关系。严重不良事件严重不良事件(SAE)(SAE)：指受试者接受试验用药品后出

7、现死亡、危及生命、永久或者严重的残疾或者功能丧失、受试者需要住院治疗或者延长住院时间，以及先天性异常或者出生缺陷等不良医学事件。可疑且非预期严重不良反应可疑且非预期严重不良反应（SUSARSUSAR）：指临床表现的性质和严重程度超出了试验药物研究者手册、已上市药品的说明书或者产品特性摘要等已有资料信息的可疑并且非预期的严重不良反应。源文件源文件:指临床试验中产生的原始记录、文件和数据，如医院病历、医学图像、实验室记录、备忘录、受试者日记或者评估表、发药记录、仪器自动记录的数据、缩微胶片、照相底片、磁介质、X 光片、受试者文件，药房、实验室和医技部门保存的临床试验相关的文件和记录，包括核证副本等

8、。源文件包括了源数据，可以以纸质或者电子等形式的载体存在。源数据源数据:指临床试验中的原始记录或者核证副本上记载的所有信息，包括临床发现、观测结果以及用于重建和评价临床试验所需要的其他相关活动记录。必备文件必备文件:指能够单独或者汇集后用于评价临床试验的实施过程和试验数据质量的文件。质量保证质量保证:指在临床试验中建立的有计划的系统性措施以保证临床试验的实施和数据的生成、记录和报告均遵守试验方案和相关法律法规。质量控制质量控制:指在临床试验质量保证系统中，为确证临床试验所有相关活动是否符合质量要求而实施的技术和活动。5.5.英文缩写名词英文缩写名词:PIPI-主要研究者CROCRO-合同研究组

9、织CRCCRC-临床研究协调员CRACRA-监查员ICFICF-知情同意书AEAE-不良事件SAESAE-严重不良事件ADRADR-不良反应SUSARSUSAR-非预期严重不良反应SOPSOP-标准操作规程QCQC-质量控制QAQA 质量保证CRFCRF-病例报告表EDCEDC-电子数据采集RCTRCT-随机对照试验6.6.受试者的权益包括哪些受试者的权益包括哪些?知情权；隐私权；自愿参加和随时退出权；及时治疗权；补偿与赔偿权。7.7.保护受试者权益的重要措施保护受试者权益的重要措施?伦理审查与知情同意。8.8.何谓盲法何谓盲法?常用的盲法常用的盲法?何谓单盲、双盲何谓单盲、双盲?盲法是为了控

10、制临床试验过程中产生偏倚的措施之一。常用的盲法主要分为单盲和双盲。单盲一般指受试者不知道;双盲一般指受试者、研究者、监查员以及数据分析人员均不知道治疗分配。9.9.何谓设盲何谓设盲?设盲的目的设盲的目的?怎样设盲怎样设盲?设盲是临床试验中使一方或多方不知道受试者治疗分配的程序。其目的是为了避免受试者和研究者评价治疗结果时的主观因素、偏倚和安慰剂效应，以便获得可靠的试验数据。怎样设盲:是将试验药和对照药均以密码或代号表示，全部试验过程中对受试者和/或研究者保持未知，并由专人保存密码的内容，直到全部试验结束才可公开。除非受试者发生危急情况或安全需要时，才可紧急破盲。10.10.何谓揭盲何谓揭盲?在

11、盲法试验结束后，需要进行试验药和对照药的疗效及安全性比较，这时候就需要知道受试者具体使用的是哪个组别的药物，这个过程就是揭盲。11.11.何时揭盲何时揭盲?在全部临床试验完成，资料收集齐全并全部上交至组长单位统计部门后进行揭盲；或受试者发生药物相关 SAE 后危及生命需紧急揭盲明确其用药情况，以做后续治疗。12.12.何谓应急信件何谓应急信件?盲法试验对应每个受试者都有一个应急信件。应急信件即破盲信件，内容为该编号的受试者所分入的组别及用药情况。在发生紧急情况时，由研究人员按试验方案规定的程序拆阅。一旦被拆阅，该编号病例将中止试验，研究者应将中止原因记录在研究病历中。13.13.安慰剂是否需要

12、药检报告安慰剂是否需要药检报告?安慰剂需要提供检验报告，其形式和格式与阳性样品的药检报告的要求一致。14.14.何谓脱落何谓脱落?脱落的原因脱落的原因?脱落是指所有填写了知情同意书并筛选合格进入临床试验的受试者，无论何时何种原因退出，只要没有完成试验所规定的周期均为脱落。脱落的原因一般有:失访、缺乏疗效、违背方案、不良事件、被申办者中止、自动退出、其他。15.15.脱落病例如何处理脱落病例如何处理?当受试者脱落后，研究者应尽可能与受试者联系，完成所能完成的评估项目，并记录。对因不良事件而脱落，经随访最后判断与试验药物有关者，必须记录并通知申办者。16.16.中止研究的标准中止研究的标准?受试者

13、出现不能继续治疗的不良事件或严重不良事件;不愿继续治疗的受试者;未能遵守试验方案;在试验期间使用该试验规定的禁用药;受试者妊娠等。17.17.什么情况下终止临床试验什么情况下终止临床试验?申办者提出终止:当研究者不遵从已批准的方案或有关法规进行临床试验时，申办者应指出以求纠正，如情况严重或坚持不改，则应终止研究者参加临床试验并向药品监督管理部门报告；试验药物安全性得到质疑:能够预见试验是失败的。即发现试验药物是无效的;由于经费、行政变更等因素需终止试验的;双盲试验的全部盲底泄密，或者应急信件拆阅率超过 20%。伦理委员会提出终止:当发生较多与试验相关的严重不良事件，出于受试者安全性的考虑，需终

14、止试验的。NMPA 提出终止:伦理委员会未履行职责;不能有效保证受试者安全;未按照规定时限报告严重不良事件;有证据证明临床试验用药物无效;临床试验用药物出现质量问题;临床试验中弄虚作假;其他违反 GCP 的情况。18.PI18.PI 需具备哪些条件需具备哪些条件?其职责包括哪些其职责包括哪些?资质要求：具有高级职称;具有较强的科研能力及丰富的临床试验经验，参加过 3 个以上药物临床试验;具有一定的组织管理与协调能力，并具有较强的责任心;熟悉临床试验方案，并能严格执行临床试验方案;能够保证临床试验数据真实、准确、及时、完整;能够保证有充足的时间与精力参与临床试验。职责包括:负责临床试验方案、CR

15、F、知情同意书等文件的起草或审核、修改;组织临床试验前试验方案培训;监督、指导研究者按照试验方案进行临床试验:负责做出与临床试验相关的医疗决定;负责临床试验中出现不良事件的判断、报告以及组织抢救治疗;负责协调与临床试验有关的科室和所需配备;负责向伦理委员会汇报试验方案、知情同意书等相关内容;保证试验数据的真实、准确、及时、完整;对临床试验全过程负责，负责审核病例报告表及签名;负责撰写临床试验中心小结和总结报告并签名19.PI19.PI 对项目的运行如何管理对项目的运行如何管理?立项评估:意向性联系时，和机构办公室共同评估项目，根据是否有充足的研究时间、满足项目要求的病例数和条件、研究团队在研的

16、项目数、申办方的资质和能力等等因素评估是否立项;递交申办者的所有证明文件至机构办公室。准备阶段:参与申办者起草制定试验方案以及相关附属文件(知情同意书、招募广告、研究病历和病例报告表等);参加研究者会，修正试验方案、知情同意书、研究者手册、研究病历、病例报告表;递交伦理委员会审查、批准;参与和申办者正式签订合同。启动阶段:主持项目启动培训会，对研究团队人员进行方案培训并授权;接收试验相关的物资。试验实施阶段:和受试者签署知情同意书，按照试验方案开展试验。进行质量管理，处理试验中出现的问题，上报跟踪伦理审查资料。出现可能显著影响临床试验的实施或者增加受试者风险的情况，研完者应当尽快向申办者、伦理

17、委员会和临床试验机构书面报告。试验总结阶段:参与试验的统计和总结工作，审核总结报告。试验结束阶段:临床试验完成后，研究者应当向临床试验机构报告，应当向伦理委员会提供临床试验结果的摘要和结题审查资料，向申办者提供药品监督管理部门所需要的临床试验相关报告。检查资料归档工作等。20.PI20.PI 在临床试验时应签署哪些文件在临床试验时应签署哪些文件?临床试验立项申请表、试验方案、临床试验伦理审查申请表、项目任务书、研究者声明、研究者履历表、研究者签到表、研究者授权表、实验室检查值正常值范围、病例报告表、分中心小结、总结报告、质量检查记录表、伦理跟踪审查申请与报告(修正案申请、研究进展报告、严重不良

18、事件报告表、违背方案报告、暂停/终止研究报告、结题报告)。21.21.提交伦理委员会审查的文件有哪些提交伦理委员会审查的文件有哪些?试验方案和试验方案修订版;知情同意书及其更新件:招募受试者的方式和信息;提供给受试者的其他书面资料;研究者手册;现有的安全性资料;包含受试者补偿信息的文件;研究者资格的证明文件;伦理委员会履行其职责所需要的其他文件。22.22.临床试验过程中如何保护受试者临床试验过程中如何保护受试者?制定了受试者损害应急预案、受试者突发事件应急预案;院内成立防范和处理受试者损害协调组与技术指导组；各专业科室成立了急救小组;试验开始前期制定与试验相关的应急预案;启动会时详细培训方案

19、，应急预案及 SOP 等;熟悉转运 ICU 救治的流程。23.23.临床试验准备阶段的流程临床试验准备阶段的流程?方案讨论会主要研究者向机构办提出立项申请主要研究者向伦理办提出审查申请伦理审查、批准签署协议文件、资料药物、物资交接方案启动培训。24.24.临床试验方案由谁制定临床试验方案由谁制定?由申办者和研究者共同讨论确定，签字和注明日期，报伦理委员会审批后实施。25.25.知情同意的原则知情同意的原则?原则:完全告知、充分理解、自主选择。26.26.何时签署知情同意书何时签署知情同意书?伦理委员会审批之后，筛选受试者之前，签署知情同意书。27.27.试验中若出现偏离试验方案的情况，研究者需

20、如何处理试验中若出现偏离试验方案的情况，研究者需如何处理?偏离方案是指对伦理委员会批准试验方案的所有偏离，并且这种偏离没有获得伦理委员会的事先批准，或者违背人体受试者保护规定和伦理委员会要求的情况。研究者或者其指定的研究人员应当对偏离试验方案予以记录和解释。为了消除对受试者的紧急危害，在未获得伦理委员会同意的情况下，研究者修改或者偏离试验方案，应当及时向伦理委员会、申办者报告，并说明理由，必要时报告药品监督管理部门。28.SAE28.SAE 报告和随访报告如何填写受试者个人的基本信息报告和随访报告如何填写受试者个人的基本信息?严重不良事件报告和随访报告应当注明受试者在临床试验中的鉴认代码，而不

21、是受试者的真实姓名、公民身份号码和住址等身份信息。29.29.研究者实施揭盲时应遵循哪些要求研究者实施揭盲时应遵循哪些要求?盲法试验应当按照试验方案的要求实施揭盲。若意外破盲或者因严重不良事件等情况紧急揭盲时，研究者应当向申办者书面说明原因。30.30.试验用药品的管理环节包括哪些试验用药品的管理环节包括哪些?包括试验用药品的供给、接收、贮存、分发、使用、回收、退还、销毁等。31.31.试验用药品管理的记录包括哪些试验用药品管理的记录包括哪些?试验用药品管理的记录应当包括日期、数量、批号序列号、有效期、分配编码、签名等。研究者应当保存每位受试者使用试验用药品数量和剂量的记录。试验用药品的使用数

22、量和剩余数量应当与申办者提供的数量一致。32.32.药物储存的设施条件有哪些要求药物储存的设施条件有哪些要求?药库面积能够满足试验药物储存数量要求;试验药物应分区存放;应有专用的试验用药品储藏架、储藏柜、保险柜、冰箱、恒温箱和阴凉柜;有温湿度监测设施;有避光装置；达到防火、防盗、防潮、防虫鼠等要求。33.33.如何进行药物储存管理如何进行药物储存管理?应根据试验用药品相应的贮存温度、湿度、或需要避光等要求，分别将试验用药品贮存于储藏架、储藏柜，明凉柜、恒温箱中，需要冷藏的试验用药员贮存于冰箱中:根据不同的季节来调节试验用药品贮存空间的温湿度:用空气调节器调节温温度:梅雨季节用抽湿机除湿，或在储

23、藏柜、冰箱、阴凉柜、恒温箱中放置除湿包进行除湿，使湿度保持在规定的范围内:秋冬季节，空气干燥可用加湿器加温，防止湿度过低;注意防止药物霉变。34.34.试验用药品的保存条件有哪些试验用药品的保存条件有哪些?其要求温度各是多少其要求温度各是多少?一般湿度的范围一般湿度的范围?常温:控制在 10-30C;阴凉处:不超过 20C;凉暗处:避光并不超过20C;冷处:控制在 2-8C。一般相对湿度应控制在 35-75%。35.35.如何保证发药的随机性如何保证发药的随机性?试验药物必须根据生物统计学专业人员产生的随机分配表进行编码，严格按照试验用药物编号或随机号的顺序入组，不得随意变动。36.36.双盲

24、临床试验中，试验药物与对照药品在哪些特征上均应一致双盲临床试验中，试验药物与对照药品在哪些特征上均应一致?37.37.科室药物接收、发放及回收流程科室药物接收、发放及回收流程?科室药物管理员至 GCP 药库领取试验药物;领药时，仔细核对药物批号、在外形、气味、包装、标签和其他特征上均应一-致。编号、有效期，查看药物包装是否完整，标签是否明确，有无破损，并与 GCP药库管理员在试验药物出库记录表中签字;科室药物管理员取回药物，按试验方案要求存放药物;根据研究者开具的临床试验医嘱/处方发放药物并记录;受试者每次访视时，将剩余药物及空包装退还至科室药物管理员并记录，试验结束后，科室药物管理员清点剩余

25、药物及空包装后，退还至 GCP 药库，双方签字确认;GCP 药库管理员将剩余药物及空包装退还申办者。38.38.专业科室药物管理员在给受试者发药时应交待哪些注意事项专业科室药物管理员在给受试者发药时应交待哪些注意事项?应交待药物的用法用量、保存条件:剩余药物及包装必须返还给科室药管员;试验药物绝对不得另给他人使用。39.39.试验药物发放的随机性由谁管理试验药物发放的随机性由谁管理?如何保证随机如何保证随机?药物管理员管理，由 IWRS 系统随机后发放药物。二、实例题二、实例题1.“知情同意书上受试者的签名不可代签，但日期可以由研究者代签”，这句话1.“知情同意书上受试者的签名不可代签，但日期

26、可以由研究者代签”，这句话对吗对吗?2 2.“必须给受试者充分时间考虑其是否愿意参加试验”，这句话对吗.“必须给受试者充分时间考虑其是否愿意参加试验”，这句话对吗?对。可以让受试者将知情同意书带回去详细阅读清楚或与家人商量后再签署不对。日期也应由受试者亲自签署。知情同意书。3.3.签署知情同意书示例签署知情同意书示例:例 1:某 14 岁儿童的病情符合某临床试验的纳入标准，其家长也希望儿童使用该新药，但儿童不愿意，请问是否可由家长签署知情同意书?不可以。因 14 岁儿童虽有限制民事行为能力，但具有判断能力，所以必须征得本人同意。凡具有良好判断能力的儿童，均应征得本人同意。例 2:某肿瘤患者家属

27、希望患者参加临床试验，但是不希望患者本人知道病情，是否可由家属代为签署知情同意书?不可以。肿瘤受试者本人必须知情并签署知情同意书，不能由法定监护人代替。例 3:在试验过程中发现试验药物导致受试者血糖有所降低，这时关于知情同意应如何处理?须将知情同意书修正后送伦理委员会审查，待批准后，再次取得受试者知情同意。4.4.弱势群体示例弱势群体示例:例 1:某制药公司需要血液样本作为试验中的分析使用，即采集其公司员工的血样，是否可以?例 2:某医院招募其实习医学生作为临床试验受试者是否可以?以上均不合适。因为医学生、实验室工作人员，制药公司的雇员、部队的士兵等是等级群体中处于下级或从属地位的成员。该人群

28、同意的性质需要谨慎考虑，因为他们同意自愿参加可能受到不适当的影响（不论合理与否)。在这些情况下，这些受试者应归为弱势群体。5.5.药物管理员给某受试者发药时，药物管理员给某受试者发药时，发现该受试者的随机编码药物有污损后，发现该受试者的随机编码药物有污损后，如何如何处理处理?药物破碎或污染后，必须回收保存，如果有相同随机编码的备用药则发放备用药物以保证试验的正常进行。如果没有相同随机编码的备用药物，则该受试者按照脱落病例处理。6 6.“病例报告表中必须如实填写受试者姓名”，这句话对吗.“病例报告表中必须如实填写受试者姓名”，这句话对吗?不对，为保护受试者隐私权，受试者的全名不应出现在病例报告表

29、或其他任何须向申办者提供的试验文件上。研究者应按受试者的编号及姓名拼音首宇母缩写确认其身份并记录。7.7.监查员发现病例报告表有错误或遗漏，随即在报告表进行了修改，是否可以监查员发现病例报告表有错误或遗漏，随即在报告表进行了修改，是否可以?不可以8.8.把检验报告单粘贴在病例报告表中，是否合适把检验报告单粘贴在病例报告表中，是否合适?不对。为保护受试者隐私权。，受试者的姓名等信息不应出现在病例报告表或其他任何须向申办者提供的试验文件上。9.9.病例分析：李某，男，病例分析：李某，男，3535 岁，于岁，于 20202020 年年 1010 月月 2828 日入组某试验药物的日入组某试验药物的

30、II II期临床试验，预定试验观察周期为一个月，在期临床试验，预定试验观察周期为一个月，在20202020 年年 1111 月月 8 8 日来试验中心取日来试验中心取药回家的途中被出租车撞伤导致右股骨骨折，药回家的途中被出租车撞伤导致右股骨骨折，立即入院治疗。立即入院治疗。作为研究者，作为研究者，你该你该做那些方面的处理做那些方面的处理?首先判断这是 SAE，研究者应对受试者进行医疗救治和处理，填写 SAE 报告表，同时报告主要研究者和申办方。接受申办者进行安全评估意见后需要进行审阅签字，根据申办者的评估意见是否需要时报告伦理委员会，并一直随访到受试者症状、体征消失或病情稳定，实验室检查正常或

31、稳定为止。10.10.女性受试者出现意外怀孕时如何处理女性受试者出现意外怀孕时如何处理?如何避免这种情况发生如何避免这种情况发生?首先在试验前应对育龄受试者做好教育工作，告知采用有效的避孕措施和检测方法。当受试者发生妊娠时，必须立即向机构办公室、伦理委员会与申办者报告妊娠事件，并中止试验，安排其就诊与随访。11.11.是否只要发生是否只要发生 SAESAE 都要紧急揭盲都要紧急揭盲(拆阅应急信件拆阅应急信件)?)?并不是，只有在发生 SAE 并危及受试者生命，需立即查明所服药物的种类时，方可紧急揭盲。1212.“试验中途脱落的病例因未完成试验，故可以不列入临床试验总结报告”，.“试验中途脱落的病例因未完成试验，故可以不列入临床试验总结报告”，这句话对吗这句话对吗?不对。1313.“研究者如有适当理由可不接受监查员的定期访问和主管部门的稽查、检.“研究者如有适当理由可不接受监查员的定期访问和主管部门的稽查、检查”，这句话对吗查”，这句话对吗?不对。