ACEI治疗心衰解析.ppt

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1、ACEIACEI制剂在心力衰竭制剂在心力衰竭治疗中的应用治疗中的应用 黄永麟黄永麟 哈尔滨医科大学第一临床医学院哈尔滨医科大学第一临床医学院“心力衰竭心力衰竭是心血管疾病最后一个是心血管疾病最后一个 热血沸腾的大战场热血沸腾的大战场”E Braunwald ACC 2003慢性心衰发病率绝对患者数绝对患者数(1,000,0001,000,000)比率比率(每百万每百万人群人群)西欧西欧5.35.314,00014,000东欧东欧1.31.313,00013,000前苏联前苏联5.65.619,00019,000北美北美5.25.218,00018,000日本日本2.42.419,00019,0

2、00其他其他2.82.811,00011,000WHO Statistics 1996心衰危险因素高血压高血压高血压高血压是是 心衰最主要的危险因子心衰最主要的危险因子 使心衰危险使心衰危险增加增加3 3倍倍(AHA2005)AHA2005)75%75%的心衰患者曾患高血压的心衰患者曾患高血压(AHA2005)AHA2005)约约65%65%的的心衰由心衰由冠状动脉疾病冠状动脉疾病冠状动脉疾病冠状动脉疾病引起。引起。35%35%由非由非缺血性疾病如瓣膜疾病、心脏毒性药物、心肌炎缺血性疾病如瓣膜疾病、心脏毒性药物、心肌炎或原发性心肌病引起或原发性心肌病引起(Chobanianetal.2003)

3、Chobanianetal.2003)年龄和冠心病年龄和冠心病年龄和冠心病年龄和冠心病是心衰的主要决定因素，其他预测是心衰的主要决定因素，其他预测因子包括因子包括高血压、糖尿病、吸烟和肥胖高血压、糖尿病、吸烟和肥胖高血压、糖尿病、吸烟和肥胖高血压、糖尿病、吸烟和肥胖心衰预后心衰患者死亡率高，平均寿命低于多种常见类型肿瘤心衰患者死亡率高，平均寿命低于多种常见类型肿瘤;(;(Hoetal.1993)Hoetal.1993)HFHF高死亡率：高死亡率：25%25%新发患者在新发患者在1 1年内死亡年内死亡(ESCESC1999199919791979年至年至 19991999年间年间,心衰引起的心衰

4、引起的死亡增加死亡增加 145%145%(AHA2005)AHA2005)HFHF中位生存时间约为诊断后中位生存时间约为诊断后 1.73.21.73.2年年(KannelKanneletetal.1988;al.1988;KannelKannel1991)1991)心衰反复入院治疗很常见，超过心衰反复入院治疗很常见，超过50%50%患者半年内即患者半年内即再入院治疗再入院治疗(KrumholzKrumholzetal.1997,Vinsonetal.etal.1997,Vinsonetal.1990,Burnsetal.1997)1990,Burnsetal.1997)心血管事件链“心脏疾病是

5、一系列疾病随时间发展而导致的最心脏疾病是一系列疾病随时间发展而导致的最终结果。它以危险因子为开端，经过诸如急性终结果。它以危险因子为开端，经过诸如急性心梗等独立的危险事件，这些事件或引发猝死心梗等独立的危险事件，这些事件或引发猝死或促进心功能衰竭，我们不能将不同心血管疾或促进心功能衰竭，我们不能将不同心血管疾病孤立起来对待病孤立起来对待.”.”MandeepMandeepMehra,M.D.Mehra,M.D.HeadofCardiologyHeadofCardiologyUniversityofMarylandMedicalCenterUniversityofMarylandMedicalC

6、enter心衰-心血管事件链的最后阶段危险因素危险因素糖尿病糖尿病高血压高血压动脉粥样硬化动脉粥样硬化左室肥厚左室肥厚心肌梗死心肌梗死左室重构左室重构心室扩张心室扩张终末期心脏终末期心脏病死亡病死亡充血性充血性心力衰竭心力衰竭 心血管事件链是一系列以病生理为主线，心血管事件链是一系列以病生理为主线，将心血管危险因子和临床疾病连接而成的链条将心血管危险因子和临床疾病连接而成的链条“心脏重构可定义为基因表达，分子、细胞以心脏重构可定义为基因表达，分子、细胞以心脏重构可定义为基因表达，分子、细胞以心脏重构可定义为基因表达，分子、细胞以及间质性的显著改变，在临床上表现为心脏受及间质性的显著改变，在临床

7、上表现为心脏受及间质性的显著改变，在临床上表现为心脏受及间质性的显著改变，在临床上表现为心脏受损后心脏大小、形状和功能的改变。损后心脏大小、形状和功能的改变。损后心脏大小、形状和功能的改变。损后心脏大小、形状和功能的改变。”Cohn JN et al.J Am Coll Cardiol.2000;35:569582.心脏重构心脏重构“Cardiac remodeling may be defined as“Cardiac remodeling may be defined as genome expression,molecular,cellular and genome expression

8、,molecular,cellular and interstitial changes that are manifested interstitial changes that are manifested clinically as changes in size,shape and clinically as changes in size,shape and function of the heart after cardiac injury.”function of the heart after cardiac injury.”SV 100EF 60SV 100EF 40SV 1

9、00EF 25左室重构左室重构LevelsAdapted from Cohn JN.Cardiology.1997;88:26.血浆血浆去去甲肾上腺素甲肾上腺素(pg/mL)NLNLHFHF血浆血浆肾肾素激活素激活(ng/mL/h)15129630NLNLHFHF精氨酸精氨酸血管加压素血管加压素(pg/mL)126420NLNLHFHF心房钠尿肽心房钠尿肽(pg/mL)300250200150100500NLNLHFHF内皮素内皮素-1(pg/mL)86420NLNLHFHF6005004003002001000心衰神经激素激活心衰神经激素激活RAASRAAS作用机制作用机制 血管紧张素原血管

10、紧张素原血管紧张素原血管紧张素原血管紧张素血管紧张素血管紧张素血管紧张素 I I I I血管紧张素血管紧张素血管紧张素血管紧张素 IIIIIIII替代途径替代途径替代途径替代途径,非非非非ACEACEACEACE(紧张肽、紧张肽、紧张肽、紧张肽、胃促胰酶胃促胰酶胃促胰酶胃促胰酶等等等等)ATAT1 1受体受体ATAT2 2受体受体肾素肾素肾素肾素ACEACEACEACE血管紧张素血管紧张素血管紧张素血管紧张素(AT)AT)AT)AT)受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂缓激肽缓激肽缓激肽缓激肽无活性片断无活性片断无活性片断无活性片断xxx:肾素抑制剂肾素抑制剂肾素抑制剂肾素抑制剂：ACEI

11、ACEI：AIIAAIIA血管紧张素II的形成血管紧张素原血管紧张素原血管紧张素血管紧张素 I I血管紧张素血管紧张素 II II血管紧张素血管紧张素 II II 受体受体肾素肾素ACEACE羧基组织羧基组织蛋蛋白酶白酶 G G糜蛋白酶糜蛋白酶组织型纤维组织型纤维蛋白溶酶原蛋白溶酶原活化剂活化剂羧基组织羧基组织蛋蛋白酶白酶 G G5-5-羟色胺羟色胺旁路途径旁路途径*TheclinicalsignificanceofalternatepathwaysisunknownDzauetal.JHypertens1993;11:S1318异常异常异常异常的的的的血管收缩血管收缩血管收缩血管收缩 激活激

12、活激活激活S SNSNS 醛固酮醛固酮醛固酮醛固酮 血管加压素血管加压素血管加压素血管加压素肌细胞增生肌细胞增生肌细胞增生肌细胞增生血管血管血管血管平滑肌增生平滑肌增生平滑肌增生平滑肌增生 胶原胶原胶原胶原重构重构重构重构 PAI-1/PAI-1/血栓形成血栓形成血栓形成血栓形成血小板聚集血小板聚集血小板聚集血小板聚集超超超超氧化产物氧化产物氧化产物氧化产物 内皮素内皮素内皮素内皮素Ang II血管紧张素血管紧张素 II II的有害作用的有害作用Adapted from Burnier M,Brunner HR.Lancet.2000;355:637645.Brown NJ,Vaughan D

13、E.Adv Intern Med.2000;45:419429.氧化氧化应激应激内皮功能紊乱与平滑肌激活内皮功能紊乱与平滑肌激活内皮素儿茶酚胺 NO 组织组织介质介质 组织组织ACE Ang生长因子细胞因子、基质蛋白质水解炎症VCAM/ICAM细胞因子PAI-1,血小板聚集,组织因子血管收缩血栓形成炎症斑块破裂血管损伤与重塑临床事件临床事件DzauVJ.Hypertension.2001;37:1047-1052.LDL、BP、糖尿病、吸烟糖尿病、吸烟血管紧张素血管紧张素IIII在血管疾病中的作用在血管疾病中的作用危险因子危险因子WillenheimerRetal.Eur Heart J.19

14、99;20:9971008;DahlfB.J Hum Hypertens.1995;9(suppl5):S37S44;DaughertyAetal.J Clin Invest.2000;105:16051612;FyhrquistFetal.J Hum Hypertens.1995;9(suppl5):S19S24;BoozGWetal.Heart Fail Rev.1998;3:125130;BeersMHetal.edsThe Merck Manual of Diagnosis and Therapy.17thed.WhitehouseStation,NJ:MerckResearchLab

15、oratories.1999:16821704;AndersonS.Exp Nephrol.1996;4(suppl1):3440;FogoAB.Am J Kidney Dis.2000;35:179188.死亡死亡死亡死亡肾小球滤过率 蛋白尿醛固酮分泌肾小球硬化Ang Ang 动脉粥样硬化血管收缩血管过度增生内皮功能障碍左室肥厚纤维化重构细胞凋亡中风中风中风中风高血压高血压高血压高血压MI心力衰竭心力衰竭心力衰竭心力衰竭肾功能衰竭肾功能衰竭肾功能衰竭肾功能衰竭血管紧张素血管紧张素导致靶器官损害导致靶器官损害 RAS在心衰时的作用心肌血管紧张素转换酶（心肌血管紧张素转换酶（ACEACE）活性增

16、加活性增加血管紧张素原血管紧张素原mRNAmRNA水平上升水平上升心肌血管紧张素心肌血管紧张素（A A）受体密度增加受体密度增加AngAng使培养心肌细胞和成纤维细胞使培养心肌细胞和成纤维细胞DNADNA和蛋白质和蛋白质合成增加合成增加因而，因而，RASRAS在在心肌重塑心肌重塑心肌重塑心肌重塑中起关键作用。中起关键作用。NYHA分级Class I有有心衰症状，心衰症状，无无明显活动受限明显活动受限Class II一般一般体力活动出现心衰症状体力活动出现心衰症状Class III轻微轻微活动即出现心衰症状活动即出现心衰症状Class IV 静息静息时仍有心衰症状时仍有心衰症状心功能分级Stag

17、e AStage AStage AStage AStage BStage BStage BStage BStage CStage CStage CStage CStage DStage DStage DStage D有有有有心衰危险但心衰危险但心衰危险但心衰危险但无无无无结构性心脏疾病和心衰结构性心脏疾病和心衰结构性心脏疾病和心衰结构性心脏疾病和心衰症状症状症状症状有有有有结构性心脏疾病但结构性心脏疾病但结构性心脏疾病但结构性心脏疾病但无无无无心衰症状心衰症状心衰症状心衰症状有有有有结构性心脏疾病并既往或当前结构性心脏疾病并既往或当前结构性心脏疾病并既往或当前结构性心脏疾病并既往或当前有有有有

18、心衰心衰心衰心衰症状症状症状症状顽固性顽固性顽固性顽固性心衰需特殊治疗心衰需特殊治疗心衰需特殊治疗心衰需特殊治疗ACC/AHA分级分级 -强调早期、全面干预心血管事件强调早期、全面干预心血管事件ABCD的分期定出了心衰的主要病因，在治疗各期的患者时都要对主要病因进行处理，较之单纯根据心衰程度的分级方法更符合实际临床需要，但NYHA分级对临床疗效的判断有用。二种方法可并行使用。欧洲心脏病学会(ESC)ACEI特别工作组对被推荐的操作和(或)治疗的有用性和有效性，以及证据的级别进行了分类和分级，具体如下:推荐级别推荐级别级级级级：已证实和：已证实和(或或)一致公认有益、有用和有效一致公认有益、有用

19、和有效的操作和治疗。的操作和治疗。级级级级：有用和有效性的证据商不一致或学术界存：有用和有效性的证据商不一致或学术界存在不同观点的操作和治疗。在不同观点的操作和治疗。a a级级级级：有关证据和：有关证据和(或或)观点倾向于有用和观点倾向于有用和(或或)有有效。效。b b级级级级：有关证据和：有关证据和(或或)观点尚不能充分说明有用观点尚不能充分说明有用和和(或或)有效。有效。级级级级：已证实和一致公认无用和：已证实和一致公认无用和(或或)无效，有些无效，有些情况下可能有害。情况下可能有害。证据水平证据水平A级证据级证据：来自多个随机临床试验或者汇总分析的资料。B级证据级证据：来自单个随机临床试

20、验或者非随机临床研究的资料。C级证据级证据：专家共同意见和/或者小规模研究的结果。CHF近代治疗历史第一阶段 洋地黄+利尿剂+血管扩张剂第二阶段 强心+利尿+新型正性肌力药 (受体激动剂、磷酸二酯酶抑制剂)第三阶段 以神经内分泌拮抗剂为主的新的以神经内分泌拮抗剂为主的新的 “标准治疗标准治疗”(改善长期预后）改善长期预后）ACEI/ARBACEI/ARB、受体阻滞剂、利尿剂、受体阻滞剂、利尿剂、有时加用地高辛、醛固酮拮抗剂有时加用地高辛、醛固酮拮抗剂CHF治疗概况舒张性心衰舒张性心衰 左室舒张期主动松弛能力受损左室舒张期主动松弛能力受损 +充盈受损充盈受损 NONO LVEDP LVEDP临床

21、特点心肌显著肥厚心肌显著肥厚左室内径正常左室内径正常,左房可能增大左房可能增大LVEFLVEF正常正常左室舒张期充盈左室舒张期充盈舒张性心衰的治疗缓解肺淤血，应用静脉扩张剂，如硝酸酯类缓解肺淤血，应用静脉扩张剂，如硝酸酯类,及利尿剂及利尿剂调整心率和心律，如调整心率和心律，如 受体阻滞受体阻滞剂剂逆转左室肥厚，如逆转左室肥厚，如ACEIACEI祛除病因祛除病因不宜用正性肌力药和扩张动脉药物不宜用正性肌力药和扩张动脉药物伴收缩性心衰，以治疗后者为主伴收缩性心衰，以治疗后者为主收缩性心衰 心脏收缩功能障碍引起的心衰临床特点临床特点心室腔扩大 心室收缩末期容积 LVEF 收缩性心衰的治疗药物直接刺激

22、药物直接刺激心肌收缩心肌收缩（正性肌力药正性肌力药）降低左室射血降低左室射血阻抗阻抗LVEFLVEF（血管扩张剂血管扩张剂）影响心脏影响心脏重塑重塑（神经内分泌拮抗剂神经内分泌拮抗剂）ACEI制剂的临临 床床 药药 理理 特特 点点 ACEI ACEI 制剂的分类制剂的分类 依那普利、培哚普利、依那普利、培哚普利、雷米普利、喹那普利、贝雷米普利、喹那普利、贝那普利、赖诺普利等。那普利、赖诺普利等。卡托普利、苯那卡托普利、苯那普利、佐芬普利等。普利、佐芬普利等。福辛普利等福辛普利等。药药药药 物物物物清除半衰期清除半衰期清除半衰期清除半衰期肾脏清除肾脏清除肾脏清除肾脏清除率率率率(%)(%)标准

23、治疗的标准治疗的标准治疗的标准治疗的剂量剂量剂量剂量(mg)mg)肾衰肾衰肾衰肾衰(CrCI10-30CrCI10-30ml/min)ml/min)时剂量时剂量时剂量时剂量(mg)mg)苯那普利苯那普利苯那普利苯那普利111185852.5-20bid2.5-20bid2.5-10bid2.5-10bid卡托普利卡托普利卡托普利卡托普利2 2959525-10025-100tidtid6.25-12.56.25-12.5tidtid佐芬普利佐芬普利佐芬普利佐芬普利4.54.560(60(肝肝)7.5-30bid7.5-30bid7.5-30bid7.5-30bid西拉普利西拉普利西拉普利西拉普

24、利101080801.25-51.25-5qdqd0.5-2.50.5-2.5qdqd依那普利依那普利依那普利依那普利111188882.5-20bid2.5-20bid2.5-20bid2.5-20bid赖诺普利赖诺普利赖诺普利赖诺普利121270702.5-102.5-10qdqd2.5-52.5-5qdqd培哚普利培哚普利培哚普利培哚普利242475754-84-8qdqd 22qdqd喹那普利喹那普利喹那普利喹那普利2-42-4757510-4010-40qdqd2.5-52.5-5qdqd雷米普利雷米普利雷米普利雷米普利8-148-1485852.5-102.5-10qdqd1.25

25、-51.25-5qdqd螺普利螺普利螺普利螺普利 1.61.650(50(肝肝)3-63-6qdqd3-63-6qdqd群多普利群多普利群多普利群多普利16-2416-2415(15(肝肝)1-41-4qdqd 1-41-4qdqd福辛普利福辛普利福辛普利福辛普利121250(50(肝肝)10-4010-40qdqd10-4010-40qdqd各种各种ACEI的药理学特点的药理学特点ACEI的的双系统保护作用双系统保护作用ACEI同时作用于同时作用于RAS和和KKS，发挥双系统保护作用发挥双系统保护作用 CHF的特征之一的特征之一心室后负荷增加心室后负荷增加心肌细胞肥厚、凋亡、间质纤维化心肌细

26、胞肥厚、凋亡、间质纤维化血管及心室重构血管及心室重构RAAS被过度激活被过度激活血循环及组织中血循环及组织中Ang浓度升高浓度升高缓激肽缓激肽的降解增强的降解增强双系统激活理论双系统激活理论RASRAS系统系统水钠储留和血管张力增大水钠储留和血管张力增大血压升高血压升高激肽释放酶激肽释放酶-激肽系统激肽系统激活激活缓激肽合成增多缓激肽合成增多血管扩张血管扩张&尿尿钠排泄增多钠排泄增多ACEI在心衰时的作用AngI不能转变成AngII，AngII生成减少，抑制AngII的不良作用。缓激肽降解减少，从而促进前列环素-NO的合成。ACEI对心衰的有利作用中，缓激肽作用的加强可能和AII作用 的抑制同

27、样重要实验性心衰模型实验性心衰模型ACEIACEI对心肌重塑和存活率的有利作用未能在应对心肌重塑和存活率的有利作用未能在应用用AIIAII受体拮抗剂时见到。受体拮抗剂时见到。同时给予激肽拮抗剂，此种同时给予激肽拮抗剂，此种ACEACE拮抗剂的有利拮抗剂的有利作用即被对消。作用即被对消。临床临床应用应用ACEIACEI长期治疗，虽不能使长期治疗，虽不能使AIIAII持续降持续降低，但仍能产生长期效益。低，但仍能产生长期效益。传统认识的传统认识的RAS系统及阻断途径系统及阻断途径 ACEIACEI抑制抑制ARB阻阻断断血管紧张素原血管紧张素原ACE肾素肾素Ang IAng II旁路旁路AT1受体受

28、体AT2受体受体AT3受体受体AT4受体受体血管收缩血管收缩增殖增殖醛固酮分泌醛固酮分泌氧化应激氧化应激血管舒张血管舒张抗增殖抗增殖凋亡凋亡血管完整性血管完整性 PAI-1？PepineCJ.VascularBiology2002;Vol2,No.11-8.肽链内切酶肽链内切酶血管舒张抗增殖无活性肽无活性肽Ang(1-5)Ang-(1-7)AT(1-7)受体受体RAS系统全貌系统全貌ACEACE血管紧张素原肾素Ang IAng IIAT1 受体受体血管收缩血管收缩增殖增殖基质形成基质形成醛固酮分泌醛固酮分泌血管扩张血管扩张抗增殖抗增殖凋亡凋亡？血管完整性血管完整性PAI-1AT2受体受体AT3

29、受体受体AT4受体受体PepineCJ.VascularBiology2002;Vol2,No.11-8.Ang-(1-7)Ang-(1-7)血管紧张素家族的重要成员血管紧张素家族的重要成员RAS系统中重要的七肽生物活性组分系统中重要的七肽生物活性组分通过特异受体介导其作用通过特异受体介导其作用作用不被作用不被作用不被作用不被ATAT1 1和和和和ATAT2 2受体拮抗剂抑制受体拮抗剂抑制受体拮抗剂抑制受体拮抗剂抑制特异性受体拮抗剂：特异性受体拮抗剂：特异性受体拮抗剂：特异性受体拮抗剂：D-AlaD-AlaAng-(1-7)Ang-(1-7)特异性受体：特异性受体：特异性受体：特异性受体：AT

30、AT（1-71-7）受体受体受体受体JosephL,etal.HypertensionPrimer.3rded.LippincottWilliams&Wilkins.Dallas,2003.11-12.Ang-(1-7)的代谢途径的代谢途径肽链内切酶Ang I(10肽)Ang-(1-7)Ang-(1-7)Ang-(1-5)来源：降解：ACEJosephL,etal.HypertensionPrimer.3rded.LippincottWilliams&Wilkins.Dallas,2003.11-12.肽链肽链内切酶内切酶血管舒张血管舒张抗增殖抗增殖无活性肽无活性肽Ang-(1-7)AT(1-

31、7)受体受体ACEACEI升高升高Ang-(1-7)的两条途径的两条途径抑抑制制ACE血管紧张素原血管紧张素原肾素肾素Ang IAng IIAT1受体受体AT2受体受体AT3受体受体AT4受体受体血管收缩血管收缩增殖增殖基质形成基质形成醛固酮分泌醛固酮分泌血管舒张血管舒张抗增殖抗增殖凋亡凋亡血管完整性血管完整性 PAI-1？抑抑制制Pepine CJ.Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8.ACEIAng-(1-7)对组织、器官的保护作用对组织、器官的保护作用 增加一氧化氮的释放增加一氧化氮的释放 增加前列腺素增加前列腺素 PGE2 和和PGI2的释放的释放

32、通过抑制通过抑制ACE，升高缓激肽水平升高缓激肽水平Pepine CJ.Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8.Ang-(1-7)的生理作用的生理作用降血压作用降血压作用降血压作用降血压作用血管保护作用血管保护作用血管保护作用血管保护作用血管扩张血管扩张血管扩张血管扩张抑制血管平滑肌细胞增殖抑制血管平滑肌细胞增殖抑制血管平滑肌细胞增殖抑制血管平滑肌细胞增殖调节水、钠平衡作用调节水、钠平衡作用调节水、钠平衡作用调节水、钠平衡作用JosephL,etal.HypertensionPrimer.3rded.LippincottWilliams&Wilkins.Dal

33、las,2003.11-12.缓激肽缓激肽Ang-(1-7)血管舒张血管舒张抗增殖抗增殖纤溶增强纤溶增强抗氧化应激抗氧化应激Ang II血管收缩血管收缩增殖增殖纤溶减弱纤溶减弱氧化应激氧化应激升高升高PepineCJ.VascularBiology2002;Vol2,No.11-8.Ang-(1-7)和缓激肽：和缓激肽：协同拮抗协同拮抗Ang II 的不良作用的不良作用Ang-(1-7)小结小结是血管紧张素家族重要成员之一是血管紧张素家族重要成员之一来源于来源于Ang I,被被ACE降解失活，反过来又可抑降解失活，反过来又可抑制制ACE活性活性ACEI通过两条途径使通过两条途径使Ang-(1-

34、7)升高升高有降压、血管保护、调节水钠平衡作用有降压、血管保护、调节水钠平衡作用与缓激肽（与缓激肽（BK）在血管保护方面有协同作用在血管保护方面有协同作用激肽释放酶激肽系统激肽释放酶激肽系统(KallikreinKallikreinKininKinin System System，KKS)KKS)ACEIACEI抑抑制制ACE激肽原激肽原缓激肽缓激肽(BK)激肽释放酶激肽释放酶BK B2受体受体血管舒张血管舒张 一氧化氮一氧化氮 前列腺素前列腺素 EDHF(内皮衍生超极化因子内皮衍生超极化因子)无活性肽无活性肽Pepine CJ.Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1

35、 1-8.缓激肽缓激肽对组织、器官的保护作用对组织、器官的保护作用 EDHF=内皮衍生超极化因子内皮衍生超极化因子 血管舒张血管舒张 tPA 一氧化氮一氧化氮 前列环素前列环素 EDHFPepine CJ.Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8.(endothelium-derived hyperpolarizing factor)缓激肽缓激肽（BK）的主要功能的主要功能体内最强的扩血管物质之一体内最强的扩血管物质之一舒张冠状动脉，心脏血流量增加舒张冠状动脉，心脏血流量增加，射血功，射血功能增强能增强调节血管及非血管平滑肌功能调节血管及非血管平滑肌功能具有利尿

36、利钠效应，参与水盐平衡调节具有利尿利钠效应，参与水盐平衡调节抑制抑制ADH在集合管的水、钠重吸收效应在集合管的水、钠重吸收效应 ADHADH：抗利尿激素抗利尿激素抗利尿激素抗利尿激素JosephL,etal.HypertensionPrimer.3rded.LippincottWilliams&Wilkins.Dallas,2003.11-12.基因剔除的小鼠基因剔除的小鼠帮助明确了缓激肽的心血管作用机制帮助明确了缓激肽的心血管作用机制 破坏小鼠的缓激肽B2受体基因，导致高血压、左室重构及左室功能受损；缓激肽受体基因部分缺失(B2+/-)，造成血压进行性升高和左室进行性肥厚；缓激肽受体基因完全

37、缺失(B2-/-)，造成左室肥厚和失代偿性心力衰竭；B2+/-和B2-/-模型小鼠的血管周围纤维化和左室纤维化显著加重。Emanueli C,et al.Circulation.1999;100:2359-2365.缓激肽缓激肽(BK)通过通过B2受体发挥保护作用受体发挥保护作用Linz W,et al.Br J Pharmacol 1992;105:771-772.缓激肽缓激肽：ACEI逆转左室肥厚的重要因子逆转左室肥厚的重要因子缓激肽缓激肽B B2 2 受体阻断剂逆转受体阻断剂逆转ACEIACEI的抗心室肥大作用（大鼠模型）的抗心室肥大作用（大鼠模型）左心室左心室重重量（量（mg/100g

38、体重）体重）150200250300 模拟手术模拟手术大动脉大动脉结扎结扎（对照）（对照）ACEI(1mg/kg)ACEI(10 g/kg)ACEIACEIIcatibant 与对照组相比与对照组相比P0.05 与模拟组相比与模拟组相比 P0.05缓激肽缓激肽：拮抗拮抗Ang II的不良作用的不良作用缓激肽缓激肽血管舒张血管舒张抗增殖抗增殖纤溶增强纤溶增强抗氧化应激抗氧化应激Ang II血管收缩血管收缩增殖增殖纤溶减弱纤溶减弱氧化应激氧化应激Pepine CJ.Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8.体内最强的扩血管物质之一，有明确的降压及血管保护功能；体内最

39、强的扩血管物质之一，有明确的降压及血管保护功能；而缓激肽水平的降低与高血压发病关系密切而缓激肽水平的降低与高血压发病关系密切ACEIACEI使缓激肽（使缓激肽（BKBK）水平水平升高，升高，增强降压作用；阻断缓激增强降压作用；阻断缓激肽肽B B2 2受体可部分或完全抵消组织受体可部分或完全抵消组织ACEIACEI对血管的保护作用对血管的保护作用组织缓激肽（组织缓激肽（BKBK）水平升高是水平升高是ACEIACEI的重要机制，其重要性的重要机制，其重要性甚至超过降低循环甚至超过降低循环AngAng水平水平Ang-(1-7)Ang-(1-7)既是既是ACEACE的底物，亦是的底物，亦是ACEACE

40、的抑制剂，升高的抑制剂，升高BKBK浓浓度。两者具有协同保护作用度。两者具有协同保护作用缓激肽缓激肽降低事件危险性的作用：降低事件危险性的作用：对临床实践的意义对临床实践的意义肽链肽链内切酶内切酶血管舒张抗增殖无活性肽无活性肽Ang-(1-7)AT(1-7)受体受体RAS系统全貌，及其与系统全貌，及其与KKS系统的有机联系系统的有机联系AT1受体受体血管紧张素原血管紧张素原肾素肾素 Ang IAng IIAT2受体受体AT3受体受体AT4受体受体血管收缩血管收缩增殖增殖基质形成基质形成醛固酮分泌醛固酮分泌血管舒张血管舒张抗增殖抗增殖凋亡凋亡血管完整性血管完整性 PAI-1？血管舒张血管舒张 一

41、氧化氮一氧化氮 前列腺素前列腺素 EDHF无活性肽无活性肽激肽原激肽原缓激肽缓激肽激肽释放酶激肽释放酶BK B2受体受体ACEACEPepine CJ.Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8.肽链肽链内切酶内切酶血管舒张血管舒张抗增殖抗增殖无活性肽无活性肽Ang-(1-7)AT(1-7)受体受体ACEI同时作用于同时作用于RAS和和KKS系统，系统，发挥双系统保护作用发挥双系统保护作用AT1受体受体血管紧张素原血管紧张素原肾素肾素 Ang IAng IIAT2受体受体AT3受体受体AT4受体受体血管收缩血管收缩增殖增殖基质形成基质形成醛固酮分泌醛固酮分泌血管舒

42、张血管舒张抗增殖抗增殖凋亡凋亡血管完整性血管完整性 PAI-1？血管舒张血管舒张 一氧化氮一氧化氮 前列腺素前列腺素 EDHF无活性肽无活性肽激肽原激肽原缓激肽缓激肽激肽释放酶激肽释放酶BK B2受体受体ACEACEPepine CJ.Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8.抑抑制制抑抑制制ACEIACEI 的作用的作用在长期给药期间，血浆中的在长期给药期间，血浆中的在长期给药期间，血浆中的在长期给药期间，血浆中的ACEACEACEACE的抑制作用显得并不的抑制作用显得并不的抑制作用显得并不的抑制作用显得并不十分重要，而十分重要，而十分重要，而十分重要，而AC

43、EACEACEACE在不同组织中的（如血管、心脏、在不同组织中的（如血管、心脏、在不同组织中的（如血管、心脏、在不同组织中的（如血管、心脏、肾脏）抑制作用十分重要。肾脏）抑制作用十分重要。肾脏）抑制作用十分重要。肾脏）抑制作用十分重要。即使连续使用长达数年，即使连续使用长达数年，即使连续使用长达数年，即使连续使用长达数年，ACEIACEIACEIACEI依然持续、平稳降低血压依然持续、平稳降低血压依然持续、平稳降低血压依然持续、平稳降低血压所有所有所有所有ACEIACEIACEIACEI作用机制相同，它们的作用可归为类效应。作用机制相同，它们的作用可归为类效应。作用机制相同，它们的作用可归为类

44、效应。作用机制相同，它们的作用可归为类效应。然而各个然而各个然而各个然而各个ACEIACEIACEIACEI与组织的亲和力不同，药代动力学特与组织的亲和力不同，药代动力学特与组织的亲和力不同，药代动力学特与组织的亲和力不同，药代动力学特性不同，从而决定不同的组织浓度和不同的临床效性不同，从而决定不同的组织浓度和不同的临床效性不同，从而决定不同的组织浓度和不同的临床效性不同，从而决定不同的组织浓度和不同的临床效果。但这些差异的临床相关性尚待证实。果。但这些差异的临床相关性尚待证实。果。但这些差异的临床相关性尚待证实。果。但这些差异的临床相关性尚待证实。现有现有现有现有ACEIACEIACEIAC

45、EI制剂在降低血压方面是同等有效的。制剂在降低血压方面是同等有效的。制剂在降低血压方面是同等有效的。制剂在降低血压方面是同等有效的。ACEI在血浆和组织中的在血浆和组织中的亲和力亲和力排序排序 血浆血浆 喹那普利拉、喹那普利拉、洛汀新洛汀新雷米普利拉雷米普利拉培哚普利拉培哚普利拉赖诺普利赖诺普利依那普利拉依那普利拉福辛普利拉福辛普利拉卡托普利卡托普利 组织组织洛汀新洛汀新、喹喹那普利拉那普利拉雷米普利拉雷米普利拉培哚普利拉培哚普利拉赖诺普利赖诺普利依那普利拉依那普利拉福辛普利拉福辛普利拉卡托普利卡托普利高高低低DzauVJ,etal.AmJCardiol2001;88(suppl):1L-20

46、L组织组织亲和力亲和力不同的不同的ACEI对心衰患者对心衰患者血流介导的血流介导的血管扩张功能血管扩张功能的影响的影响Hornig B,et al.Circulation.1998;98:2842-2848.*151050P=NS155010*P0.01桡动脉直径的变化桡动脉直径的变化对照对照对照对照 贝那普利贝那普利 对照对照 依那普利依那普利*与对照相比与对照相比P0.01NO合成抑制剂合成抑制剂治疗药物治疗药物ACEI长期治疗后的血管紧张素II逃逸现象Biollaz J,et al.J Cardiovasc Pharmacol.1982;4:966-972.*10080604020010

47、020100血浆血浆血浆血浆 ACEACE(nmolnmol/mLmL/min)/min)血浆血管紧张素血浆血管紧张素血浆血管紧张素血浆血管紧张素(pg/pg/mLmL)安慰剂安慰剂4 h24 h123456月月月月住院住院住院住院*p0.001 versus placebo.危险因素糖尿病高血压动脉粥样硬化与左室肥厚心肌梗死重塑重塑心室扩张心室扩张充血性心力衰竭充血性心力衰竭终末期心脏病终末期心脏病与死亡与死亡死亡死亡DzauV,etal.AmHeartJ.1991;121:1244-1263GISSI-3ISIS-4AIRESAVESOLVD-预防组预防组TRACESOLVD-治疗组治疗组

48、CONSENSUSHOPEEUROPAPEACEQUIETALLHATANBP2INVESTACEI全面干预心血管事件链全面干预心血管事件链LVDACEI对脏器的有益作用改善脏器功能状态器官保护作用心脏心脏：减轻心脏负荷：减轻心脏负荷心脏心脏：逆转心肌肥厚和心：逆转心肌肥厚和心室重构室重构肾脏肾脏：改善水钠平衡：改善水钠平衡肾脏肾脏：保护肾小球：保护肾小球血管血管：降低血压，改善：降低血压，改善血管血管：防止动脉中层肥：防止动脉中层肥灌注状况灌注状况厚厚醛固酮拮抗剂强适应证强适应证利尿剂阻滞剂ACEIACEIARBCCB心力衰竭心肌梗死后冠心病高危因素糖尿病慢性肾病预防中风复发Chobania

49、nAV,etal.JNC7report.JAMA.2003;289:2560-72.JNC7 唯有唯有ACEI拥有全部拥有全部6个强制性适应证个强制性适应证心梗后心梗后ACEI显著降低总死亡率显著降低总死亡率n=2231n=2006n=1749SAVEAIRETRACE0204060死亡率(%)P=0.01919%安慰剂安慰剂ACEIP=0.00227%p=0.00124%心梗心梗后后316天开始治疗天开始治疗Lancet 1993;342:821-828.N Engl J Med 1992;327:669-677.N Engl J Med 1995;333:1670-1676.ACEI使冠心

50、病危险下降使冠心病危险下降20Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration,Lancet 2000;355:1955-64 相对危险度相对危险度0.51.02.0nACEIACEI更好更好安慰剂更好安慰剂更好RR (95%CI)0.81(0.72-0.91)HOPE 459 4645 570 4652 0.69(0.42-1.13)PART II 24 308 35 309 0.88(0.61-1.29)QUIET 48 878 54 872 0.62(0.26-1.47)SCAT 8 229 13 231 0.80(0.7