pH敏感性薄膜包衣材料的合成及性质研究.pdf

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1、!药用辅料!基金项目：国家杰出青年科学基金资助项目（!#$%!）作者简介：郑玲利，女，正攻读药剂学的硕士学位!通讯作者（&()*+,-),./0.1(）+2 敏感性薄膜包衣材料的合成及性质研究郑玲利，黄园!，张志荣，陈浮（四川大学华西药学院，四川 成都 34%54）摘要：目的制备+256%左右敏感的包衣材料，并研究其相关特性。方法用偏苯三酸酐和顺丁烯二酸酐对羟丙基甲基纤维素（278&）进行化学修饰，并对产物醋酸羟丙基甲基纤维素顺丁烯二酸酯（278&98）和羟丙基甲基纤维素偏苯三甲酸酯（278&:）的性质（如+2 敏感值、膜的透湿性）进行了初步研究。结果两类+2 敏感的高分子材料成膜性良好，并具

2、备药剂学薄膜衣材料的有关性质。278&:的+2 敏感值为!6;56#，278&98 的+2 敏感值为!65 56#。体外释放实验发现，278&98与 278&:制得的包衣片在人工胃液中#1 未见药物释放，在+2 56%4%!（#%$）%!%#!$%5!#$%&()#*+%),)+$&,(-)$(.#./)#.0&1 23&#($(0&+.)$(#4 5)$&,()1?2AB CD,E FD，2G9AB H0/,!，?29AB?1D (,E，&2A I0（!#$%&()*+&,-,./&)01)+2，*+&3)(4(50#$2，%&(673 34%54，%&()）67$,)+$：89:;?;:*

3、J,.1)*DK)/,-L1/(/L.)(DK)/+2*),*D.DM)L/.D,E+FJN)(*O1DL1 L/,-D*FM)/./P0.+2 5Q%6;=38A!278&（1J-(RJ+(+JF N).1JFL)FF0F*)）O/*L1)NDL/FFJ N-DSD)-OD.1 N/F)DL/,1J-(D-)*/,-.(DN)FFDL.P./D,+2 *),*D.DM)278&98（1J-(RJ+(+JF N).1JFL)FF0F*)/L)./.)N/F)/.)）/,-278&:（1J-(RJ+(+JF N).1JFL)FF0F*).(DN)FFD./.)）+FJN)(*6 71/(N/L)

4、0.DL/F+(+)(.D)*S 278&98/,-278&:*0L1/*+2*),*D.DM)M/F0)*，O/.)(M/+(+)(N)/PDFD.J O)()D,M)*.DE/.)-6 B;!CD=!:1).O TD,-*S N/.)(D/F*1O)-E-SDFN S(ND,E+(+)(.J6:1)+2*),*D.DM)M/F0)*S 278&:O)()!6;.56#，O1DF).1*)S 278&98/()!65.56#6 8(5$0,()*0F.*-)N,*.(/.-.1/.278&98/,-278&:L0F-*0+()*-(0E()F)/*)LN+F).)FJ OD.1D,#10(D

5、,*DN0F/.)-E/*.(DL SF0D-（+2 46#）/,-()F)/*).1)-(0E(/+D-FJ D,+1*+1/.)P0SS)(（+2 56%56#）6 8E8E:1)*)()*0F.*D,-DL/.)278&98/,-278&:NDE1.P)0*)S0FN/.)(D/F S(-0-),0N*+)LDSDL-(0E-)FDM)(J*J*.)N6F&G.,*：U0-),0N*+)LDSDL；2J-(RJ+(+JF N).1JFL)FF0F*)/L)./.)N/F)/.)；2J-(RJ+(+JF N).1JFL)FF0F*).(DN)FFD./.)；+2*),*D.DM)DA：4%

6、3%4%!（#%$）%!%#!$%5肠溶包衣制剂是采用肠溶包衣材料制成的肠溶片（丸），药物在胃中不释放，以消除对胃的刺激，同时增加药物的稳定性。正常生理条件下，#5 1 胃液+2 4 !，十二指肠液+2 5$，空肠液+2 3 V。近年对药物的研究发现：许多药物，如盐酸黄连素、萘普生钠、尼群地平、法莫替丁等，在肠道各部位的吸收速率由十二指肠至结肠段逐渐降低4 !。对这类集中在肠道中上部吸收的中短吸收窗的药物，释药系统应以延长制剂在肠道上部的滞留为设计的主方向。药物在十二指肠上端开始释放，并尽可能停留在肠道的中上部位，以提高药物的生物利用度。中国广泛应用的肠溶性包衣材料溶解的+2 值较高，如羟丙基

7、甲基纤维素酞酸酯（278&7）（+2$6%$6;以上、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯（278&9W）+2$6$V64以上、丙烯酸树脂!号（+2 36%以上）及号（+2 V6%以上），几乎没有适合十二指肠定位的包衣材料。设计制备一种+2 敏感值在 56%左右的包衣材料，使药物在十二指肠开始释放，可提高此类药物的生物利用度。实验采用偏苯三酸酐及顺丁烯二酸酐对羟丙基甲基纤维素（278&）进行了结构修饰，制备了一系列对+2 敏感的高分子材料羟丙甲纤维素偏苯三酸酯（1J-(RJ+(+JF N).1JFL)FF0F*).(DN)FFDX./.)，278&:）和醋酸羟丙基甲基纤维素顺丁烯二酸酯（1J-(RJ+

8、(+JF N).1JFL)FF0F*)/L)./.)N/F)/.)，278X华西药学杂志Y&Z 7 W#%$，#%（!）：#!$#!;万方数据!#），并对其性能进行了初步探讨，以期得到$%&(左右敏感的高分子材料。!实验部分!仪器与试药)*+,型恒温磁力搅拌器（上海司乐仪器厂）；-,(型精密电子天平（常熟双杰测试仪器厂）；./0+1型真空干燥箱（上海医用恒温设备厂）；23+,(4 型紫外分光光度计（日本岛津）；56 1(小型包衣锅（上海黄海药检仪器厂）。%7#!（89，上海卡乐康包衣有限公司）；偏苯三酸酐（:;?ABAC，2D）；顺丁烯二酸酐、乙酸酐、无水醋酸钠（化学纯）；盐酸黄连素（四川彭州

9、西郊植物提取厂）为常见试剂；其余试剂为分析纯。!#方法!#!%7#!#与%7#!E 的合成在配有回流冷凝管的干燥圆底烧瓶中，加入冰醋酸 1(FG，预先干燥的%7#!*H，控制温度)*I J:(I，使其完全溶解。再加入一定比例顺丁烯二酸酐和乙酸酐，无水醋酸钠,H，保温反应*K，用纯水 4(FG 终止反应。向反应液中加浓盐酸 1 FG，并充分振摇。将反应物缓缓倾入大量过量的纯水中，同时机械搅拌，得白色絮状聚合物。用 L1 漏斗常压过滤，并用纯水洗涤产物至中性。*(I左右真空干燥，粉碎即得%7#!#+4 J9。%7#!E 的制备是将上述反应的顺丁烯二酸酐和乙酸酐，换成偏苯三酸酐，其余步骤相同。!#$

10、%值敏感性的测定取样品适量溶于二氯甲烷+乙醇（4M4）混合溶剂中，倾倒在自制玻璃板上，待干燥后揭膜，将制得的厚度为 1(J*(!F 的干燥游离膜片，制成 1 FF N 1 FF 大小&，取,(FH分别置于人工胃液以及$%1(J&*范围内的系列缓冲液中，温度控制在 1;I O(*I。恒温振荡,K后观察游离膜片的溶解情况。以膜片完全溶解的最低$%值为该膜的$%敏感值。!#$游离膜的透湿性测定用小瓶法测定*。取西林瓶若干个，向瓶内装入一定量的变色硅胶，将各种游离膜片固定于瓶口，精密称重后，放入 1;I、;*恒温恒湿器中，每隔 4,K 精密称重，测定增重值。求出一定时间的透湿量，计算出膜透湿系数!，比

11、较不同游离膜的!值。!#%游离膜的抗张强度测定9将游离膜剪成哑铃型的长条，一端悬于铁架台，另一端挂一锥型瓶。用滴液漏斗匀速往锥形瓶中滴水至膜断裂。称水和瓶的总重，千分尺及游标卡尺测膜断裂处的宽度和厚度。!#&玻璃化转变温度（EH）用差示扫描量热分析法（.D!）测定材料的 EH。扫描温度,(I J,*(I，扫描速度为 4(I FPQ+4。!#盐酸黄连素包衣片的体外释放实验将处方量盐酸黄连素原料、预胶化淀粉与羧甲基淀粉钠，过 4(目筛混合均匀，用适量,*737 制软材，,(目筛制粒，9(I干燥后，,(目筛整粒，加硬脂酸镁后混匀、压片，制成片芯。在一定体积的丙酮+乙醇（4M4）中加入%7#!E+4

12、和%7#!#+4 配成,的溶液，加入 4(邻苯二甲酸二丁酯、4(吐温)(配成包衣液。将片芯置于包衣锅内，转速 9(A FPQ+4，片芯在锅内均匀翻动，喷枪速度 4*FG FPQ+4。包衣增重为&。按,(版 中国药典 转篮法测定释放度，释放介质为 4 N 4(1FG，转速 4,(A FPQ+4，温度1;I O(*I，先在(4 FRG S+4盐酸中释放,K，再转入$%&(J&,的磷酸盐缓冲液中，按规定时间取样*FG，并迅速补加同温同体积介质。取续滤液4 FG 稀释至 4(FG，在,91 QF 处测定吸光度，根据标准曲线方程计算药物浓度，经校正公式换算为释放百分度。#结果与讨论#!结构表征%7#!E

13、 的 TU 谱中，样品在 4;1&4*VF+4附近有强的尖锐吸收峰，表明有羰基存在，可以归属为芳香酸酯的羰基伸缩振动；%7#!#样品在 4;&;&:VF+4附近有强的尖锐吸收峰，表明有羰基存在，可以归属为羰基伸缩振动；而%7#!的 TU 谱中，在4;1(J 4;4*VF+4处，却无羰基的特征吸收。这证实所制备的%7#!E 和%7#!#产物的结构都发生了改变，均形成了不同于%7#!的酯类物质。#敏感()值通过改变原料的配比，得到一系列取代程度不同的%7#!E 和%7#!#。%7#!溶液在 1(J 44(时很稳定。但当与顺丁烯二酸酐或偏苯三酸酐反应后，产物中因引入羧基官能团而具有$%敏感性。高分子

14、化合物中羧基含量越高，则酸值越高，能在较高的$%下溶解，具有不同酸值的聚合物具有不同的敏感$%值。由表 4 可知，对%7#!#产物，顺丁烯二酸酐（#）投料量增加，羧基含量增加，溶解$%值下降，而随醋酐（!）投料量增加，通过与#竞争，反而会使羧基含量降低，造成溶解$%值增加。通过调节顺丁烯二酸酐与醋酐不同的比例，可得到$%敏感点在 1&J&,的不同产物。由表,可知，对%7#!E 产物，增加偏苯三酸酐（E#）的投料量，羧基含量增加，$%敏感值反而升高。可见溶解$%除与酸值有关外，还与亲水性、分91,华 西 药 学 杂 志第,(!卷万方数据子间的交联等因素有关。改变!#$%&#%()*的比例，可以调

15、节产物中的羧基含量，从而得到所需酸值的产物。但通过改变反应时间、温度、催化剂等各种因素，最终只得到+!敏感点在,-./0-1 的产物。比较两表可见，!#$#与!#$&的+!敏感值与十二指肠+!相近，作为十二指肠定位包衣材料，可使药物在小肠上部开始释放，提高生物利用度。表!#$%&$的 敏感点()*+,!-,./0102,2)+3,45#$%&$!#$#!#$2$2#（3)456 67 89):54;）+!#$#?2-A2A-,B0-A!#$#?12A-.2A-,B,-B!#$#?,2A-B2A-,B,-0!#$#?02-A2A-1.0-1!#$#?C2A-.2A-1.,-D!#$#?B2A-B

16、2A-1.,-C表 6#$%(的 敏感点()*+,6-,./0102,2)+3,45#$%(!#$&!#$2()*（3)456 67 89):54;）+!#$&?2A-BD2A-,0-1!#$&?12A-CA2A-,0-!#$&?,2A-0A2A-,-E!#$&?02A-,A2A-,-.678游离膜的透湿性菲克定律为：!F!#$%&，其中!为透湿量（G）；!#为膜两侧水蒸汽分压差（H)）；$为透湿面积（I1）；为膜厚度（II）；%为透湿时间（J）；为膜透过系数（G II H)?I?1 J?）。薄膜的透湿性可用 值表示。K 的物理意义为膜厚度为 II，面积为 I1，在膜两侧水蒸气分压差为-

17、,H)（DLC II!G）时，J 通过薄膜的水蒸气的重量（G）。!#F#F#=F DCM N B-1D0 H)（膜内放硅胶一侧水蒸气分压为零，!#即为另一侧空气的水蒸气分压；#=为一定温度下的饱和空气中的水蒸气分压，为瓶外相对湿度 DCM）。!对%作线性回归，通过斜率即可求得膜透湿系数。不同原料配比的膜材的透湿系数见表,。作为薄膜包衣材料，应具有良好的隔湿作用即较小的透湿性，以避免湿气透过薄膜，进入片芯，使遇湿热不稳定的药物吸湿变质或片芯吸湿膨胀，片剂破裂，质量下降等。由实验结果可看出，!#$&、1、,、0 的吸湿系数分别为 A-A.B、A-A.11、A-A0EB、A-A01.；!#$#、1、

18、0、B 的 吸 收 系 数 分 别 为A-A0EE、A-A,E,、A-AC.、A-A.DC、与醋酸纤维素（FA-A,DB）相当，而远小于!#$（F A-1C）及乙基纤维素（F A-B0.C）。可见!#$#和!#$&的透湿性较好，满足包衣材料的特性。游标卡尺测得膜厚 O!#$&?为 A-AE II，!#$&?1 为 A-ABII，!#$&?,为 A-A,II，!#$&?0 为 A-A,II，!#$#?为 A-A0 II，!#$#?1 为 A-A,II，!#$#?0 为 A-A0 II，!#$#?B 为?A-ABII，!#$PB 为 A-AE II，$为 A-A II，P$为A-1 II表 8不同

19、包衣材料的透湿系数比较()*+,8(9,:4;)0/4.45,055,（N A?,）(!#$&?!F 1L1 U L0%A-EE.A-A.B!#$&?1!F C-B U L1%A-EEDEA-A.11!#$&?,!F DL.U 1LA%A-EEDA-A0EB!#$&?0!F.L1 U 1LA%A-EEB,A-A01.!#$#?!F.L U 1L0%A-EED1A-A0EE!#$#?1!F CL,U LE%A-EEDBA-A,E,!#$#?0!F BLB U 1L%A-EEDCA-AC.!#$#?B!F BL.U L.%A-EEB0A-A.DC!#$PB!F-,U 1LC%A-EE0CA-1C$

20、Q:9:6=Q)*Q4)4Q!F DL1,U 0LD%A-EED.A-A,DBP4J;:*Q:9:6=Q!F 00LD U 0L0%A-EEEAA-B0.C67膜抗张强度膜抗张强度计算式为：抗张强度 F 重量%外横截面积，外横面积为宽度 N 厚度。经计算得!#$&膜抗张强度为,L,C.N A,(*I?1，!#$#膜抗张强度为,L1111 N A,(*I?1，据文献报道，质量好的膜抗张强度在 1LA N A,/BLA N A,(*I?1，可知!#$&和!#$#均符合要求，且两者无差异。67A玻璃化转变温度（(=）&G 是无定形或半结晶高分子材料从玻璃态到高弹态相互转化的温度，与高分子的使用性能密

21、切相关。对包衣材料而言，&G 越高，包成的衣层在实际使用温度下越容易变硬，变脆，甚至破裂。!#$的&G 为CB-0.V，!#$#为0D-0.V，!#$&为.C-1,V。经比较，!#$&的&G 略有提高，说明在高分子主链引入部分苯环基团后，增加了链段运动的位阻，从而提高了高分子的&G。而!#$#的&G较!#$有所下降，说明!#$#的柔韧性优于!#$&。67B盐酸黄连素包衣片的体外释放试验选择!#$&?与!#$#?对盐酸黄连素进行包衣，体外释放研究发现，!#$&?与!#W$#?包衣片在人工胃液中 1 J 无任何释放（图），!#$&?在+!0-1 缓冲液中 A I5 即可达到最大释放，!#$#?在+

22、!0-A 的介质中，药物迅速释放。可见!#$&?与!#$#?的敏感+!在 0-A 左右，与正常十二指肠+!相近，有可能作为十二指肠定位释放包衣材料，使药物在小肠上部就D,1第,期郑玲利，等。+!敏感性薄膜包衣材料的合成及性质研究万方数据开始释放，改善了传统肠溶材料的不足。!#$图!盐酸黄连素#$%&$!（&）片和#$%(!（)）包衣片人工胃液的累积释放曲线*+,!(-./010234.5 6.2.37./068.7 9:);#$%&$!（&）3?5#$%(!（)）结论采用对%&(进行改性的方法得到了%&()与%&(*。%&()和%&(*的成膜性和隔湿性良好并具备一定的机械强度，%&(*与%&(

23、)具有明显的+%敏感性，+%敏感点在,左右，体外研究表明，包衣片在人工胃液中-.无释放，而在模拟十二指肠液中迅速释药，定位效果较好，有可能作为十二指肠定位释药系统的包衣材料。参考文献：/姬静，方晓玲，崔强，等0 奈普生钠在大鼠的肠吸收动力学1 0复旦大学学报，-22-，-3（-）：/24-游本刚，杨明世，范玉玲，等0尼群地平大鼠在体吸收动力学研究 1 0中国药学杂志，-22,，43（4）：-/,4张莉，陈大伟，李芳久，等0 法莫替丁大鼠在体吸收动力学研究 1 0沈阳药科大学学报，-22/，/5（4）：/62,郭圣荣，方晓玲，黄惠琼，等0 新型丙烯酸树脂肠溶包衣材料的合成与应用 1 0药学学报，

24、/335，44（/）：5728牟晓红，张汝华，祝红杰，等0 羟丙基纤维素酞酸酯游离膜的透湿性及附加剂影响 1 0中国药学杂志，/33,，-3（5）：,627张静，潘宁，刘德胜，等0 国产与进口羟丙基甲基纤维的性质对比 1 0 辽宁药物与临床，-22/，,（/）：-76毕殿洲0 药剂学 0第,版0 北京：人民卫生出版社，/33306收稿日期：-22,9/作者简介：刘少波，男，广东广州，中专，制药工程师、医学卫生讲师、执业药师，从事中药制剂分析。乌鸡白凤丸包衣材料的改进刘少波（广州医药中等专业学校，广东 广州 8/2,42）摘要：目的对乌鸡白凤丸包衣材料进行改进。方法比较传统活性炭包衣和 4 种配

25、方包衣液包衣的工作效率、测定抗湿热加速试验和长期留样、高温、高湿试验和溶散时限，比较乌鸡白凤丸质量的稳定性。结果用:;号丙烯酸树脂薄膜包衣代替传统活性炭包衣可提高乌鸡白凤丸储藏期质量稳定性。结合工艺操作效率，用“改进配方-”最为理想。结论乌鸡白凤丸可采用:;号丙烯酸树脂薄膜包衣，改进配方-效果最佳。关键词：乌鸡白凤丸；:;号丙烯酸树脂；薄膜包衣中图分类号：?.A 9 BA（#$%&()#*($+,$-.#!/-$0 1-()0，#$%&()#8/2,42，2(/%$）&=7463/4：E)F;%(AG;)A#+CADE F.E GAF#$H FEC#I AJ KLM#N#JE$H+#IIO0$

26、;(EHI).E GA$P#F#A$AJ F.E J#I GAF#$H+CAGEOO QOG+F#C$#HEP BR PMLOF#$H F.E GA+AO#F#A$AJ F.E GAF#$H OAILF#A$0).E+.RO#GI$P G.E#GI G.CGFECO AJ F.E J#I GAFEP KLM#N#JE$H+#IIO QECEGA+CEP，#$F.E P#O#$FEHCF#A$FEOF，.#H.FE+ECFLCE CEO#OF$GE FEOF$P.#H.L$#P#FR CEO#OF$GE FEOF，F.E BEFFEC J#I GAF#$H+CEOGC#+F#A$QO OESIE

27、GFEP0 N9657：KLM#N#JE$H+#II；TLPCH#F!；U#I GAF#$H%K%?01=.6：-5407H9/01.?4/95.：*&64+/2.AH：/227 9 2/24（-228）24 9 2-45 9 24乌鸡白凤丸（水蜜丸）采用传统活性炭包衣法进行包衣，其防潮性不够理想，易吸潮引起变质，并在丸面产生白色霉状物，或析出白色粉状糖结晶，影响产品质量。现用:;号丙烯酸树脂对乌鸡白凤丸进行包衣，可延长受湿热影响的时间，减少储存期中因吸湿引起发霉黏连、糖结晶析出等质量问题。但试验中发现，包衣液黏度较低，造成其他固体成分易沉淀，包衣操作难控制。为此，特对包衣液处方进行改进，并与传统包衣的乌鸡白凤丸加以比较。华西药学杂志K(1&?-228，-2（4）：!-45 V-,2万方数据