药剂学张志荣靶向给药系统.pptx

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1、会计学1药剂学张志荣靶向给药系统药剂学张志荣靶向给药系统课程要求课程要求掌掌握握靶靶向向给给药药系系统统的的概概念念、分分类类、特特点点。熟熟悉悉靶靶向向制制剂剂的的体体内内外外质质量评价。量评价。了了解解分分子子药药剂剂学学和和细细胞胞生生物物学学技技术。术。熟熟悉悉被被动动靶靶向向制制剂剂中中脂脂质质体体、纳纳米米粒粒、乳乳剂剂等等的的特特点点、组组成成、靶靶向原理及制备方法、质量评价。向原理及制备方法、质量评价。了了解解主主动动靶靶向向制制剂剂和和物物理理化化学学靶靶向制剂的类型、特点。向制剂的类型、特点。第1页/共33页n n靶向给药系统靶向给药系统n nTargeting drug

2、delivery system，TDDSn n也称靶向制剂也称靶向制剂n n一般是指经某种途径给药后，药一般是指经某种途径给药后，药物通过物通过特殊载体特殊载体的作用特异性地的作用特异性地浓集于浓集于靶部位靶部位的给药系统。的给药系统。第一节第一节 概述概述第2页/共33页一、一、靶向制剂的分类靶向制剂的分类*到达部位到达部位(1)(1)到达特定的靶器官或组织到达特定的靶器官或组织(2)(2)到到达达特特定定组组织织器器官官的的特特定定部部位位（如肝脏中的肝癌部位）（如肝脏中的肝癌部位）(3)(3)到到达达病病变变部部位位的的细细胞胞内内（如如肝肝癌细胞），故也称为细胞内靶向癌细胞），故也称为

3、细胞内靶向(4)(4)到到达达病病变变部部位位的的细细胞胞内内的的特特定定细胞器中细胞器中(如细胞核如细胞核)第3页/共33页*靶向传递机理靶向传递机理（1）被动靶向制剂被动靶向制剂 passive targeting preparation（2）主动靶向制剂主动靶向制剂 active targeting preparation（3）物理化学靶向制剂物理化学靶向制剂 physical and chemical targeting preparation 第4页/共33页passive targeting preparationpassive targeting preparationn n机体

4、不同生理学特性的器官对不同大小的微粒具机体不同生理学特性的器官对不同大小的微粒具机体不同生理学特性的器官对不同大小的微粒具机体不同生理学特性的器官对不同大小的微粒具有不同的有不同的有不同的有不同的阻留性阻留性阻留性阻留性，n n载药微粒被单核载药微粒被单核载药微粒被单核载药微粒被单核-巨噬细胞系统（肝、脾）的巨噬巨噬细胞系统（肝、脾）的巨噬巨噬细胞系统（肝、脾）的巨噬巨噬细胞系统（肝、脾）的巨噬细胞摄取细胞摄取细胞摄取细胞摄取vv体内分布受微粒的粒径大小和表面体内分布受微粒的粒径大小和表面体内分布受微粒的粒径大小和表面体内分布受微粒的粒径大小和表面性质控制性质控制性质控制性质控制 7m 7m

5、7m 7m，被肝、脾巨噬细胞摄取，被肝、脾巨噬细胞摄取，被肝、脾巨噬细胞摄取，被肝、脾巨噬细胞摄取，50nm 50nm 50nm7m7m7m7m的微粒被摄取进入肺组织或肺气泡的微粒被摄取进入肺组织或肺气泡的微粒被摄取进入肺组织或肺气泡的微粒被摄取进入肺组织或肺气泡第5页/共33页active targeting preparationactive targeting preparationn n修饰的药物载体作为修饰的药物载体作为“导弹导弹”，将药物定向地运送到靶区浓集发将药物定向地运送到靶区浓集发挥药效。挥药效。n n载体可以是载体可以是受体的配体受体的配体、单克隆单克隆抗体抗体、对体内某些

6、化学物质敏感对体内某些化学物质敏感的高分子物质的高分子物质等。等。第6页/共33页physical and chemical targeting preparation应用某些物理化学方法可使靶向制剂在特应用某些物理化学方法可使靶向制剂在特定部位发药效。如磁性材料、定部位发药效。如磁性材料、pHpH敏感，热敏感，热敏感敏感第7页/共33页2 2、靶向性评价、靶向性评价n n(1)(1)(1)(1)相对摄取率相对摄取率相对摄取率相对摄取率r r r re e e e r r r re e e e=(=(=(=(AUCAUCAUCAUCi i i i)p p p p/(/(/(/(AUCAUCAU

7、CAUCi i i i)s s s s r r r re e e e大于大于大于大于1 1 1 1有靶向性，愈大靶向效果愈好。有靶向性，愈大靶向效果愈好。有靶向性，愈大靶向效果愈好。有靶向性，愈大靶向效果愈好。n n(2)(2)(2)(2)靶向效率靶向效率靶向效率靶向效率tetetete te=(AUC)te=(AUC)te=(AUC)te=(AUC)靶靶靶靶/(AUC)/(AUC)/(AUC)/(AUC)非靶非靶非靶非靶 t t t te e e e 值愈大，选择性愈强。值愈大，选择性愈强。值愈大，选择性愈强。值愈大，选择性愈强。n n(3)(3)(3)(3)峰浓度比峰浓度比峰浓度比峰浓度比

8、CeCeCeCe Ce=(Cmax)p/(Cmax)s Ce=(Cmax)p/(Cmax)s Ce=(Cmax)p/(Cmax)s Ce=(Cmax)p/(Cmax)s Ce Ce Ce Ce值愈大，表明改变药物分布的效果愈明显。值愈大，表明改变药物分布的效果愈明显。值愈大，表明改变药物分布的效果愈明显。值愈大，表明改变药物分布的效果愈明显。(4)(4)(4)(4)综合靶向效率综合靶向效率综合靶向效率综合靶向效率 T%=(AUQ)T%=(AUQ)T%=(AUQ)T%=(AUQ)T T T T/(AUQ)/(AUQ)/(AUQ)/(AUQ)NTNTNTNT T%T%T%T%越大，表示制剂对靶组织

9、或器官的靶向性越强。越大，表示制剂对靶组织或器官的靶向性越强。越大，表示制剂对靶组织或器官的靶向性越强。越大，表示制剂对靶组织或器官的靶向性越强。第8页/共33页第二节第二节 被动靶向制剂被动靶向制剂n n定义定义:系利用系利用药物载体药物载体(drug(drug carrier),carrier),使药物被生理过程使药物被生理过程自自然吞噬然吞噬而实现靶向的制剂而实现靶向的制剂.n n包括：包括：脂质体脂质体 纳米粒纳米粒 乳剂乳剂 微球微球第9页/共33页n n1、脂质体 Liposomen n（1 1）脂质体的组成与结构）脂质体的组成与结构n n（2 2）脂质体的理化性质）脂质体的理化性

10、质n n（3 3）脂质体的剂型特点）脂质体的剂型特点n n（4 4）制备脂质体的材料制备脂质体的材料n n（5 5）制备方法）制备方法n n（6 6）脂质体制剂的质量评价）脂质体制剂的质量评价n n（7 7）脂质体的作用机制）脂质体的作用机制n n（8 8）给药途径）给药途径第10页/共33页（1 1）脂质体的组成与结构）脂质体的组成与结构*组成成分：磷脂及附加剂组成成分：磷脂及附加剂 第11页/共33页（2 2）脂质体的理化性质）脂质体的理化性质第12页/共33页（3 3）脂质体的剂型特点）脂质体的剂型特点*1 1）靶向性和淋巴定向性）靶向性和淋巴定向性 *2 2）长效性）长效性 *3 3）

11、细胞亲和性与组织相容性）细胞亲和性与组织相容性 n n 4 4）降低药物毒性）降低药物毒性n n 5 5）提高药物稳定性）提高药物稳定性 n n物理和化学稳定性较差（磷脂分物理和化学稳定性较差（磷脂分子的氧化）（加入附加剂）子的氧化）（加入附加剂）第13页/共33页（4 4）制备脂质体的材料制备脂质体的材料磷脂磷脂磷脂磷脂+胆固醇胆固醇胆固醇胆固醇第14页/共33页（5 5）制备方法）制备方法a.a.a.a.注入法：注入法：注入法：注入法：b.b.薄膜法：薄膜法：第15页/共33页（6 6）脂质体制剂的质量评价）脂质体制剂的质量评价a a、形态、粒径及其分布形态、粒径及其分布形态、粒径及其分布

12、形态、粒径及其分布b b、载药量和包封率载药量和包封率载药量和包封率载药量和包封率 包封率包封率=脂质体中的药量脂质体中的药量/（介质中的（介质中的药量药量+脂质体中的药量）脂质体中的药量）100%100%c c、脂质体的稳定性（渗漏率）脂质体的稳定性（渗漏率）脂质体的稳定性（渗漏率）脂质体的稳定性（渗漏率）凝胶柱分离法或透析法凝胶柱分离法或透析法 渗漏率渗漏率=（储存一定时间后渗漏到介质（储存一定时间后渗漏到介质中的药量中的药量/储存前包封的药量）储存前包封的药量）100%100%d d药物体内分布药物体内分布 第16页/共33页（7 7）脂质体的作用机制）脂质体的作用机制n n吸附；脂交换

13、；吸附；脂交换；吸附；脂交换；吸附；脂交换；内吞（主要机制）内吞（主要机制）内吞（主要机制）内吞（主要机制）；融合融合融合融合第17页/共33页（8 8）给药途径）给药途径静脉注射；静脉注射；静脉注射；静脉注射；肌内和皮下注射；肌内和皮下注射；肌内和皮下注射；肌内和皮下注射；口服给药；口服给药；口服给药；口服给药；眼部给药；眼部给药；眼部给药；眼部给药；经皮给药；经皮给药；经皮给药；经皮给药；鼻腔给药鼻腔给药鼻腔给药鼻腔给药肺部给药肺部给药肺部给药肺部给药 ；口服给药口服给药口服给药口服给药 第18页/共33页2 2、纳米粒（、纳米粒（nanoparticlesnanoparticles）n

14、n包括纳米球、纳米囊、纳米胶束、纳米脂质体、纳米乳包括纳米球、纳米囊、纳米胶束、纳米脂质体、纳米乳包括纳米球、纳米囊、纳米胶束、纳米脂质体、纳米乳包括纳米球、纳米囊、纳米胶束、纳米脂质体、纳米乳剂（剂（剂（剂（NanoemulsionNanoemulsionNanoemulsionNanoemulsion，NENENENE）和纳米凝胶）和纳米凝胶）和纳米凝胶）和纳米凝胶(Nanogel)(Nanogel)(Nanogel)(Nanogel)n n由天然或合成的高分子载体材料制成的、粒度在纳米数由天然或合成的高分子载体材料制成的、粒度在纳米数由天然或合成的高分子载体材料制成的、粒度在纳米数由天然

15、或合成的高分子载体材料制成的、粒度在纳米数量级（量级（量级（量级（1-1000nm1-1000nm1-1000nm1-1000nm）的固态胶体微粒）的固态胶体微粒）的固态胶体微粒）的固态胶体微粒 第19页/共33页n n(1)(1)(1)(1)纳米粒特点纳米粒特点纳米粒特点纳米粒特点n n(2)(2)(2)(2)纳米粒的载体材料纳米粒的载体材料纳米粒的载体材料纳米粒的载体材料n n(3)(3)(3)(3)纳米粒制剂的制备纳米粒制剂的制备纳米粒制剂的制备纳米粒制剂的制备n n(4)(4)(4)(4)纳米粒制剂工艺纳米粒制剂工艺纳米粒制剂工艺纳米粒制剂工艺n n(5)(5)(5)(5)体内的分布与

16、消除体内的分布与消除体内的分布与消除体内的分布与消除n n(6)(6)(6)(6)纳米粒制剂的应用纳米粒制剂的应用纳米粒制剂的应用纳米粒制剂的应用第20页/共33页(1)(1)纳米粒特点纳米粒特点a.a.物理稳定性好物理稳定性好物理稳定性好物理稳定性好，便于加热灭菌和储存；，便于加热灭菌和储存；b.b.属胶体系统，较混悬型微球制剂属胶体系统，较混悬型微球制剂容易给药容易给药容易给药容易给药；c.c.其其粒粒径径小小，表表面面能能大大，有有利利于于在在粘粘膜膜、角角膜膜等等处处滞滞留，留，有利于药物的吸收和提高药物的生物利用度；有利于药物的吸收和提高药物的生物利用度；有利于药物的吸收和提高药物的

17、生物利用度；有利于药物的吸收和提高药物的生物利用度；d.d.可制成可制成骨架型缓释制剂骨架型缓释制剂骨架型缓释制剂骨架型缓释制剂长效长效长效长效e.e.可被可被MPSMPS系统摄取，系统摄取，被动被动被动被动到达肝脏、脾脏和骨髓；到达肝脏、脾脏和骨髓；f.f.对表面进行修饰，可对表面进行修饰，可主动靶向主动靶向主动靶向主动靶向分布于其他器官；分布于其他器官；g.g.改改变变药药物物对对生生物物膜膜的的透透透透过过过过性性性性，有有利利于于药药物物透透皮皮吸吸收收和胞内靶向传输。和胞内靶向传输。第21页/共33页(2).(2).纳米粒的载体材料纳米粒的载体材料n n生物不降解材料生物不降解材料

18、、生物降解材料、生物降解材料n n聚丙交酯（聚丙交酯（PLAPLA）、聚乙交酯、聚乙交酯/聚丙交酯共聚丙交酯共聚物（聚物（PLGAPLGA）、聚己内酯（）、聚己内酯（PCLPCL）、聚乙交）、聚乙交酯（酯（PGAPGA）和聚丙交酯）和聚丙交酯-聚己内酯（聚己内酯（PLCLPLCL）等。等。第22页/共33页(3)(3)纳米粒制剂的制备纳米粒制剂的制备聚合法、分散法等 第23页/共33页(4)(4)纳米粒制剂工艺纳米粒制剂工艺a.a.a.a.纯化纯化纯化纯化 注射用注射用注射用注射用b.b.b.b.灭菌灭菌灭菌灭菌 无菌和无热原无菌和无热原 c.c.c.c.冷冻干燥冷冻干燥冷冻干燥冷冻干燥 稳定

19、稳定第24页/共33页(5).(5).体内的分布与消除体内的分布与消除n n经静脉注射，一般被单核经静脉注射，一般被单核经静脉注射，一般被单核经静脉注射，一般被单核-巨噬细胞系统巨噬细胞系统巨噬细胞系统巨噬细胞系统(MPS)(MPS)(MPS)(MPS)摄取摄取摄取摄取，第25页/共33页(6)(6)(6)(6)纳米粒制剂的应用纳米粒制剂的应用纳米粒制剂的应用纳米粒制剂的应用n n药物载体药物载体n n给药途径给药途径第26页/共33页3 3、微乳微乳 microemulsion (1)(1)(1)(1)靶向性特点靶向性特点靶向性特点靶向性特点：淋巴亲和性淋巴亲和性 (2)(2)(2)(2)药

20、物释放机制药物释放机制药物释放机制药物释放机制：a a a a、透过油膜扩散、透过油膜扩散、透过油膜扩散、透过油膜扩散 b b b b、载体传递转运载体传递转运载体传递转运载体传递转运 c c c c、胶束转运胶束转运胶束转运胶束转运 第27页/共33页4 4、微球、微球 microspheremicrosphere(1)(1)(1)(1)定义定义定义定义：药物溶解或分散在：药物溶解或分散在：药物溶解或分散在：药物溶解或分散在生物降解材料生物降解材料生物降解材料生物降解材料中形成的中形成的中形成的中形成的基质型基质型基质型基质型骨架微粒，粒径：骨架微粒，粒径：骨架微粒，粒径：骨架微粒，粒径：1

21、-1-1-1-250m250m250m250m(2)(2)(2)(2)特性特性特性特性：a a a a、靶向性靶向性靶向性靶向性：被动靶向 b b b b、缓释性缓释性缓释性缓释性：c c c c、栓塞性栓塞性栓塞性栓塞性第28页/共33页三、主动靶向制剂三、主动靶向制剂n n1、修饰的药物载体、修饰的药物载体n n2、前体药物、前体药物第29页/共33页1 1 1 1、修饰的药物载体、修饰的药物载体、修饰的药物载体、修饰的药物载体（1 1 1 1）修饰的脂质体）修饰的脂质体）修饰的脂质体）修饰的脂质体 a a、长循环脂质体长循环脂质体 long-long-circulating liposo

22、mecirculating liposome b b、免疫脂质体免疫脂质体 c c、糖基修饰的脂质体糖基修饰的脂质体（2 2）修饰的纳米乳、微球和纳米）修饰的纳米乳、微球和纳米球球 第30页/共33页2 2、前体药物、前体药物 prodrugprodrug(1)(1)(1)(1)定义定义定义定义：活性药物衍生而成的药理惰性物质，：活性药物衍生而成的药理惰性物质，：活性药物衍生而成的药理惰性物质，：活性药物衍生而成的药理惰性物质，能在体内经化学反应或酶反应，使活性的母能在体内经化学反应或酶反应，使活性的母能在体内经化学反应或酶反应，使活性的母能在体内经化学反应或酶反应，使活性的母体药物再生而发挥

23、其治疗作用。体药物再生而发挥其治疗作用。体药物再生而发挥其治疗作用。体药物再生而发挥其治疗作用。(2)(2)(2)(2)分类分类分类分类：a a a a、抗癌药前体药物：磷酸脂或酰胺类前体药物、抗癌药前体药物：磷酸脂或酰胺类前体药物、抗癌药前体药物：磷酸脂或酰胺类前体药物、抗癌药前体药物：磷酸脂或酰胺类前体药物b b b b、脑部靶向前体药物：强脂溶性药物、脑部靶向前体药物：强脂溶性药物、脑部靶向前体药物：强脂溶性药物、脑部靶向前体药物：强脂溶性药物c c c c、结肠靶向前体药物：、结肠靶向前体药物：、结肠靶向前体药物：、结肠靶向前体药物：oral colon specific oral c

24、olon specific drug delivery system,OCSDDSdrug delivery system,OCSDDS：利用结肠特利用结肠特利用结肠特利用结肠特殊菌落产生的酶殊菌落产生的酶殊菌落产生的酶殊菌落产生的酶 第31页/共33页四、物理化学靶向制剂四、物理化学靶向制剂1 1 1 1、磁性靶向制剂磁性靶向制剂磁性靶向制剂磁性靶向制剂 超细磁流体如超细磁流体如超细磁流体如超细磁流体如FeOFeOFeOFeO FeFeFeFe2 2 2 2O O O O3 3 3 3或或或或FeFeFeFe2 2 2 2O O O O3 3 3 3 需要由外加磁场需要由外加磁场需要由外加磁

25、场需要由外加磁场2 2 2 2、栓塞靶向制剂栓塞靶向制剂栓塞靶向制剂栓塞靶向制剂 阻断对靶区的血供和营养，使靶区的肿瘤细胞缺血坏死阻断对靶区的血供和营养，使靶区的肿瘤细胞缺血坏死阻断对靶区的血供和营养，使靶区的肿瘤细胞缺血坏死阻断对靶区的血供和营养，使靶区的肿瘤细胞缺血坏死3 3 3 3、热敏靶向制剂热敏靶向制剂热敏靶向制剂热敏靶向制剂 相变温度时，可使脂质体的类脂质双分子层从胶晶态相变温度时，可使脂质体的类脂质双分子层从胶晶态相变温度时，可使脂质体的类脂质双分子层从胶晶态相变温度时，可使脂质体的类脂质双分子层从胶晶态 度到液晶态，增加通透性，释放速率增大度到液晶态，增加通透性，释放速率增大度到液晶态，增加通透性，释放速率增大度到液晶态，增加通透性，释放速率增大4 4 4 4、pHpHpHpH敏感的靶向制剂敏感的靶向制剂敏感的靶向制剂敏感的靶向制剂 肿瘤间液的肿瘤间液的肿瘤间液的肿瘤间液的pHpHpHpH比正常组织低比正常组织低比正常组织低比正常组织低 结肠液结肠液结肠液结肠液pHpHpHpH值最高（值最高（值最高（值最高（7.6-7.87.6-7.87.6-7.87.6-7.8或更高）或更高）或更高）或更高）第32页/共33页