药动学总论学习.pptx

《药动学总论学习.pptx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《药动学总论学习.pptx（67页珍藏版）》请在得力文库 - 分享文档赚钱的网站上搜索。

1、第第2 2章章 药物的体内过程药物的体内过程第1页/共67页ADME过程第2页/共67页药物的体内过程：从药物进入机体至排出体外的过程ADME四大体内过程：吸收、分布、代谢（生物转化）、排泄。吸收、分布、与排泄机体对药物的转运(Transportation)。药物代谢机体对药物的转化(Transformation)。第3页/共67页Part 1Part 1药物的跨膜药物的跨膜转运转运第4页/共67页Questions:1)What is the structure of cell membrane？2)How can a drug pass through the cell membrane？

2、第5页/共67页被动转运 载体转运 滤过简单扩散主动转运易化扩散第6页/共67页转运的形式：第7页/共67页一、被动转运(passive transport)特点：1.顺膜两侧浓度差转运 高 低 2.不消耗能量 3.不需载体，无饱和性 4.各药间无竞争性抑制现象主要影响药物被动转运的因素：药物的脂溶性、分子量、解离度包括：水溶性扩散（滤过、内吞）、脂溶性扩散（简单扩散）、易化扩散包括：水溶性扩散（滤过、内吞）、脂溶性扩散（简单扩散）、易化扩散第8页/共67页（一）滤过（一）滤过（filtrationfiltration）药物通过亲水膜孔的转运 在流体静压或渗透压的作用下，许多小的、水溶性的极性

3、物质和非极性物质的转运方式第9页/共67页（二）简单扩散（二）简单扩散（simple diffusionsimple diffusion）是药物转运的一种最常见、最重要的形式速度取决于脂溶性越大（油水分布系数越大）、浓度梯度越高，扩散就越快。膜两侧的药物浓度梯度膜两侧的药物浓度梯度药物的脂溶性药物的脂溶性第10页/共67页体液pH对弱酸弱碱类药物被动转运的影响弱酸类药物：弱酸类药物：pKa：弱酸/弱碱类药物在50%解离时的溶液的pH 值。Handerson-HasselbalchHanderson-Hasselbalch公式公式第11页/共67页体液pH对弱碱类药物被动转运的影响弱碱类药物：p

4、H和pKa算术差的变化，就会导致解离与非解离药物浓度差的指数变化，因此pH的微小变化将显著的影响药物的解离和转运。第12页/共67页膜两侧不同pH状态，弱酸弱碱类药物被动运转达平衡时，膜两侧浓度比较：例：某弱酸性药物pKa=5.4非解离型解离型药物总量（非解离型+解离型）血浆 pH=7.4胃液 pH=1.4HAHA1 1AA-100 101HAHA1 1AA-0.0001 1.0001药物在膜两侧达到平衡的时候，药物浓度不一定相等。药物在膜两侧达到平衡的时候，药物浓度不一定相等。第13页/共67页Application 1:某一弱酸性药物，在pH 7.0的溶液总解离90.9%，此药物的pKa为

5、多少？A.7B.9C.8D.5E.6第14页/共67页Answer:E.第15页/共67页Application 2:某弱酸性药物pKa为4.4,在pH 为7.4的血液中的药物应是在pH 为5.4的尿液中的药物的多少倍？A.1000 倍 B.91倍C.10倍D.0.1倍E.0.01倍第16页/共67页Answer:B.plasmaurinepH7.45.4Acid drug:pKa=4.4A-/HA(10pH-pKa)1000(107.4-4.4)10(105.4-4.4)When in balance11HAHAA-A-1000 10total1001111001/11=91the drug

6、 concentration is referred to the total concentrations of ionized and unionized forms.So,the drug concentration in plasma is 91 times to that in urine.第17页/共67页二、载体转运（一）主动转运：“上山”或逆流转运。药物从低浓度一侧经生物膜向高浓度一侧的转运过程。特点：1.需要载体 2.消耗细胞能量 3.有饱和现象 4.有竞争性抑制第18页/共67页载体转运载体转运第19页/共67页（二）易化扩散特点：顺浓度梯度 不耗能需要载体 有饱和现象 有

7、竞争性抑制第20页/共67页易化扩散第21页/共67页Part 2ADME 过程过程第22页/共67页吸吸 收收消化道内内吸收消化道外外吸收口腔吸收（舌下给药：硝酸甘油）从胃、小肠、直肠吸收从注射部位吸收（静脉注射和静脉滴注）从皮肤黏膜吸收从鼻黏膜、支气管或肺泡吸收第23页/共67页消化道内吸收的主要影响因素消化道内吸收的主要影响因素（一）物理化学因素（一）物理化学因素药物的pKa和脂溶性脂溶性对药物吸收有着明显的影响在药剂学的研究中，对胃肠道不易吸收的药物，将其分子结构稍加改变将其分子结构稍加改变，则可使吸收量增加，例如将红霉素制成丙酸酯，口服后可使红霉素的血药浓度增高数倍，这是因为形成红霉

8、素丙酸酯后，油油/水分配系数增大水分配系数增大，同时pKa的数值也有所改变所致。第24页/共67页（二）生物学因素（二）生物学因素1.胃肠pH：（酸在胃，碱在肠）抑制胃酸分泌的药物如阿托品、普鲁本辛及抗酸药能碱化胃内容物，将使弱酸行药物在胃吸收减少小肠是药物吸收的主要部位（因有大量的绒毛及（因有大量的绒毛及其上面的微绒毛增加了有效的吸收面积）其上面的微绒毛增加了有效的吸收面积）2.胃排空速度和肠蠕动 延缓胃排空的因素延缓胃排空的因素：食物中含脂肪酸或脂肪、高浓度的电解质或氢离子、高粘度食物，疼痛，糖尿病 加速胃排空的因素加速胃排空的因素：进食、饥饿、甲亢等。第25页/共67页3.胃肠食物及其他

9、内容物可使药物吸收减少或减慢，或者增加或加快。在进餐时服用四环素、林可霉素、利福平等药物则明显的降低了药物的吸收。核黄素饱餐时服用，药物的吸收率反而比空腹时的吸收率高。灰黄霉素则会因服用脂肪餐而使吸收量加倍。第26页/共67页*（三）首关效应（三）首关效应（first-pass effectfirst-pass effect）是指某些药物首次通过肠壁或经门静脉进入肝脏时被其中的酶所代谢致使进入人体循是指某些药物首次通过肠壁或经门静脉进入肝脏时被其中的酶所代谢致使进入人体循环药量减少的一种现象。环药量减少的一种现象。硝酸甘油的首关消除可灭活硝酸甘油的首关消除可灭活9090，口服疗效差，改为舌下含

10、服，口服疗效差，改为舌下含服具有明显首关消除的药物有：阿司匹林、氯丙嗪、异丙肾上腺素、硝酸甘油等具有明显首关消除的药物有：阿司匹林、氯丙嗪、异丙肾上腺素、硝酸甘油等首关效应不但表示原形药在体循环药量减少，也包含着代谢物的形成。若代谢物无活首关效应不但表示原形药在体循环药量减少，也包含着代谢物的形成。若代谢物无活性，将使性，将使药物作用降低药物作用降低，如果代谢物有显著活性，可能使，如果代谢物有显著活性，可能使药物作用增强药物作用增强。第27页/共67页First Pass Elimination(First Pass Metabolism,First Pass Effect）Before a

11、drug reaches the systemic circulation,the drug can be absorbed from the gastrointestinal tract and enter the portal circulation,so the drug will be metabolized in the liver or intestine.第28页/共67页克服首关消除的方法：改变给药剂量：改变给药途径：消化道给药：舌下给药、直肠给药消化道外给药：静脉给药、呼吸道给药第29页/共67页Buccal or rectal administration are ways

12、 to by-pass the liver and avoid“first pass”BuccalRectalBuccal cavityStomachIntestineRectumVena cava第30页/共67页消化道外吸收注射部位吸收：静脉注射（iv），静脉点滴（ivgtt，iv drop）动脉注射皮下、肌肉注射油剂、混悬剂、胶体、缓释制剂吸收慢组织血流量皮肤粘膜给药吸收：贴剂透皮吸收给药系统呼吸道吸收：气雾剂，吸入麻醉药等第31页/共67页Example:硝酸甘油（Nitroglycerin）RouteIVSLTransdermal Onset immediate1-3 min 40-

13、60 min第32页/共67页分分 布布吸收入血的药物随血流转运至组织器官的过程大部分药物的分布过程属于被动转运，少数为主动转运包括两部分：药物在血液中的分布 药物在血液与组织间的分布第33页/共67页 一、药物在血液中的分布（一）与血细胞结合5060的环孢素与红细胞结合阿的平在白细胞的浓度高于血浆浓度100倍（二）与血浆蛋白结合与血浆蛋白结合的药物称结合型药物（bound drug），未与血浆蛋白结合的药物称游离型药物（free drug）血浆蛋白结合率来衡量药物与血浆蛋白结合的能力第34页/共67页 表2-4血浆中结合型药物百分比 药物 结合型药物百分比 乙琥胺 0 阿莫西林 18 地高辛

14、 25 吗啡 35 茶碱 65 甲氧苄啶 70 氨苯蝶啶 81 苯妥英 91 阿米替林 95 氯贝丁酯 96 甲苯磺丁脲 98 呋塞米（速尿）98 地西泮（安定）98 华法林 99第35页/共67页酸性糖蛋白与碱性药物结合，白蛋白与弱酸性药物结合。结合型药物不能透入脑脊液。在流脑时选用磺胺嘧啶，因其于血浆蛋白的结合率比磺胺噻唑低，透入脑脊液较多结合型药物常失去药理活性在血浆蛋白结合部位上，药物与药物或内源性化合物之间能互相竞争。华法林99与血浆蛋白结合，当与保泰松合用时，结合型的华法林被置换出来血浆内游离药物抗凝作用第36页/共67页新进展：酸性糖蛋白白蛋白第37页/共67页Fig.Perce

15、ntage for unbound serum quinidine after a single oral dose of 200 mg quinidine sulfate in the healthy subjects with the three ORM1 phenotypes.x s.:ORM1 F1(n=10)，:ORM1 S(n=8)，:ORM1 F1S(n=10)*P大鼠狗猴人第53页/共67页（一）遗传因素遗传决定的氧化反应及结合反应的多态性INH快乙酰化与慢乙酰化（二）环境因素诱导剂：巴比妥类（全能）、苯妥英（CYP3A4）、乙醇（CYP2E1）、利福平（CYP2C19，CYP

16、3A4，CYP2C9）、奥美拉唑（CYP2C9）抑制剂：氯霉素（不可逆抑制）、奎尼丁（CYP2A6）、酮康唑（CYP3A4）昼夜节律：夜间高，日间低第54页/共67页（三）食物与营养状态不饱和脂肪酸多，cyp含量增加蛋白质缺乏，高糖，营养不良，代谢力降低葡萄柚汁（抑制酶活化），大头菜，菠菜（首关效应增加）VitB6，叶酸可使代谢加快（四）年龄与性别儿童，老人肝脏代谢能力下降（五）病理因素第55页/共67页第56页/共67页第57页/共67页排排 泄泄是指体内药物或其代谢物排出体外的过程。器官：肾脏、胆汁、肠、肺、乳腺、唾液或汗腺排出。第58页/共67页肾脏 Renal System肾小球滤过(

17、游离型药物)肾小管分泌(近曲小管 主动转运分泌药物，丙磺 舒、青霉素竞争抑制)肾小管重吸收(远曲小管 被动转运)第59页/共67页尿液 pH 对药物排泄的影响 acidic urine=alkaline drugs eliminated acid drugs reabsorbedalkaline urine=-acid drugs eliminated -alkaline drugs absorbedrenal disease/decreased clearance affects drug dosage第60页/共67页 competitive inhibition when two dru

18、g pass through same pathway,using same carrier,competitive inhibition can occur.For example 1 Penicillin and Probenecid Using acid pathway Decreasing excretion of penicillin Increasing action duration of enicillin 2 Ethacrynic acid and uric acid Decreasing uric acid excretion Increasing accumulation

19、 of uric acid Inducing gout occur第61页/共67页Initially penicillin was in critically short supply probenecid(丙磺舒)(a simple benzoic acid derivative was developed to block rapid excretion of penicillin)Today used as an uricosuric agent(also prevents uric acid reabsorption).第62页/共67页肠肝循环（hepatoenteral circ

20、ulation)liverbilegall bladderGI trackblood消化道排泄第63页/共67页Portal veinBile ductIntestinesDrug is absorbed glucuronidated or sulfated in the liver and secreted through the bile glucuronic acid/sulfate is cleaved off by bacteria in GI tract drug is reabsorbed(example steroid hormones,contraceptives)第64页/共67页乳汁弱碱性药物在乳汁内的浓度比血浆内高 eg 吗啡、丙基硫氧嘧啶肺唾液腺、汗腺、泪腺第65页/共67页第66页/共67页感谢您的观看！第67页/共67页