药物代谢与排泄.pptx

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1、药物代谢药物代谢药药物物在在体体内内被被吸吸收收，分分布布的的同同时时，伴伴随随着着药药物物在在化化学学上上的的转转化化，称称为为代谢代谢。机机体体摄摄取取的的药药物物或或因因某某种种原原因因在在机机体体内内生生成成异异常常成成分分时时，必必须须转转变变成成容容易易排排泄泄的的形形式式，亦亦即即降降低低脂脂溶溶性性，变变成成极极性性大大的的物物质质便便于于排排泄泄，这这就是代谢的过程。就是代谢的过程。药药物物代代谢谢通通常常使使药药物物失失去去活活性性，也也可可以以产产生生有有活活性性的的代代谢谢物物或或使使无无活活性药物活化。性药物活化。第1页/共91页代谢部位代谢部位1.肝肝体体内内最最重

2、重要要的的代代谢谢部部位位，肝肝细细胞胞微微粒粒体体中中有有一一些些代代谢谢酶酶，对对药药物物体体内内代谢起催化作用。代谢起催化作用。2.消消化化道道胃胃肠肠中中有有酶酶，微微生生物物，胃胃肠肠pH.有有些些药药物物的的代代谢谢物物经经胆胆汁汁排排入入肠肠中中，经经肠肠道道菌菌丛丛转转变变为为原原形形后后又又被被吸吸收收进进入入肠肠肝肝循循环环，使使作作用用时时间间延延长长，同同时时也增加了肝内药酶负担。也增加了肝内药酶负担。第2页/共91页药物代谢酶v肝微粒体药物代谢酶肝微粒体是由内质网形成的细胞状结构。内质网结构有两种，一种为粗面内质网状结构，对蛋白质合成起重要作用；另一种为滑面内质网状结

3、果，其代谢活性高。v非微粒体酶第3页/共91页肝微粒体药物代谢酶哺乳动物肝微粒体中存在一类氧化反应类型极为广泛的氧化酶系，称为肝微粒体混合功能氧化酶系统或称单加氧酶，是一族最重要的氧化酶。在药物代谢中P-450是最重要的酶系。P-450是人们在肝脏微粒体中发现的一种色素（P)它在还原状态下与CO结合，在450nm处有明显的吸收，故得名。第4页/共91页非微粒体酶v少数药物是由非微粒体酶代谢的。v除与葡萄糖醛酸结合外的其它缩合，以及某些氧化、还原及水解反应均为非微粒体酶系所催化，如常用的阿司匹林及磺胺类药物都是通过这些酶的作用而代谢的。v凡结构类似于体内正常物质、脂溶性较小、水溶性较大的药物都是

4、由这组酶系代谢。第5页/共91页非微粒体酶主要类型v细胞浆可溶部分的酶系：这类酶系包括醇脱氢酶、醛脱氢酶、黄嘌呤氧化酶、硫氧化物和氮氧化物的还原酶等。v线粒体中的酶系：包括胺氧化酶、脂环族芳香化酶等。v血浆中酶系：酰胺酶、磷酸酶和胆碱酯酶等。v消化道和消化道菌丛产生的酶，前者以结合酶为主，后者以还原酶为主。第6页/共91页代谢反应代谢反应第一相反应第一相反应引入官能团，大多脂溶性药物经引入官能团，大多脂溶性药物经氧化还原，水解生成极性基团氧化还原，水解生成极性基团。第第二二相相反反应应结结合合反反应应，化化合合物物的的极极性性基基团团或或由由于于第第一一相相反反应应生生成成极极性性基基团团与与

5、机机体体成成分分结结合合。（第第一一相相反反应应生生成成物物可可能能直直接接排排泄泄出出去去，或或经经结结合合反反应应以以结结合合物物形形式式排泄）。排泄）。第7页/共91页第一相反应氧化反应还原反应水解反应第8页/共91页氧化反应1、非微粒体酶系的药物氧化醇醛的氧化嘌呤类的氧化作用胺的氧化作用2、微粒体酶系的药物氧化侧链烷基的氧化O、N、S-烷基的氧化芳环、非芳环的羟化N-氧化、S-氧化脱氨基化脱硫作用第9页/共91页醇醛的氧化（肌肉松弛药-麦酚生,醇被氧化成羧酸）第10页/共91页嘌呤类的氧化作用（黄嘌呤氧化酶参与下）第11页/共91页胺的氧化作用（单胺氧化酶和二胺氧化酶作用下氧化脱胺，并

6、进一步氧化成羧酸）第12页/共91页侧链烷基的氧化（甲基被氧化成CH2OH后进一步氧化生物醛或酸）第13页/共91页O、N、S-烷基的氧化第14页/共91页芳环、非芳环的羟化（对羟基化）第15页/共91页N-氧化、S-氧化（可导入硫氧键各氮氧键）第16页/共91页脱硫作用（硫被氧取代）第17页/共91页还原反应v羰基的还原（由非微粒体酶催化）v硝基的还原（由微粒体酶催化）v偶氮化合物的还原（由微粒体酶催化）第18页/共91页羰基的还原（由非微粒体酶催化,醛酮化合物可被醛酮还原酶所催化，分别还原成伯醇和仲醇。）第19页/共91页硝基的还原偶氮化合物的还原第20页/共91页水解反应酯的水解酰胺的水

7、解酰肼的水解第21页/共91页酯的水解第22页/共91页酰胺的水解第23页/共91页第二相反应（与机体的内源性成分发生结合第二相反应（与机体的内源性成分发生结合反应）反应）葡萄糖醛酸结合。葡萄糖醛酸结合。硫酸结合。硫酸结合。氨基酸结合。氨基酸结合。醋酸结合。醋酸结合。甲基结合。甲基结合。第24页/共91页葡萄糖醛酸结合（葡萄糖醛酸结合（与含有与含有-OH,-COOH,-NH,-SH基团的基团的化合物结合化合物结合）N-葡萄糖醛酸苷第25页/共91页酯型葡萄糖醛酸苷第26页/共91页醚型葡萄糖醛酸苷第27页/共91页硫酸结合硫酸结合（硫酸结合的基团主要是羟基和氨基。与（硫酸结合的基团主要是羟基和

8、氨基。与羟基结合的称为羟基结合的称为硫酸酯硫酸酯，与氨基结合的称为，与氨基结合的称为氨基磺酸氨基磺酸酯酯）第28页/共91页甘氨酸结合甘氨酸结合（主要与羧酸结合，易产生饱和现象）（主要与羧酸结合，易产生饱和现象）第29页/共91页醋酸结合醋酸结合（乙酰化过程，其中主要是将（乙酰化过程，其中主要是将乙酰基转移至伯胺上，尤其是芳香胺类乙酰基转移至伯胺上，尤其是芳香胺类）第30页/共91页甲基结合甲基结合（甲基来源于蛋氨酸，催化该反（甲基来源于蛋氨酸，催化该反应为甲基转移酶，其代谢物极性降低）应为甲基转移酶，其代谢物极性降低）第31页/共91页药物代谢与药理活性的关系药物代谢与药理活性的关系代谢使药

9、物失去或降低药理活性。代谢使药物具有或增加药理活性。失去或降低活性：氯丙唪、尼群地平失去或降低活性：氯丙唪、尼群地平以原形排出：庆大霉素、苏拉明以原形排出：庆大霉素、苏拉明代谢物具有毒性的代谢物具有毒性的:非那西丁、农药硫磷非那西丁、农药硫磷代代谢谢物物具具有有药药理理活活性性。保保泰泰松松、泼泼尼尼松松、吗啡吗啡第32页/共91页影响代谢的生理性因素影响代谢的生理性因素1.种属差异。种属差异。2.性别。性别。3.年龄。年龄。4.个体差异。个体差异。5.疾病。疾病。6.饮食。饮食。第33页/共91页种属差异种属差异q不同种属之间，药物代谢速度、代谢途径有较大差别。q羟基保泰松的代谢速度人与狗相

10、差140倍。而保泰松差12倍，狗速度快。q在苯丙胺的代谢中，大鼠进行羟基化，兔进行脱氨基反应。人则以原形和脱氨基化物从尿中排泄。第34页/共91页性别性别q雌性动物比雄性动物对药物的感受性更强，因为雄性动物的药物代谢适应性比雌性高。q老龄性别差异不明显q新生雄性大鼠去势后，特有的固醇1，6a-羟化酶等活性下降，性别差异消失。第35页/共91页年龄（新生儿代谢慢）年龄（新生儿代谢慢）第36页/共91页个体差异个体差异q当给与相同剂量同种药物时，常出现药理效应的显著差别。q例如给异烟肼后，白种人中常出现多发性神经炎，而亚洲人极少见。因白种人中乙酰转移酶活性较低。q现在普遍认为绝大部分的药物反应个体

11、差异是由遗传因素决定的。第37页/共91页疾病疾病如果疾病引起肝功能障碍，则药物代谢能力会出现下降。肝硬化病从服用氯霉素后，其半衰期可增加4倍。第38页/共91页饮食饮食饮食中的蛋白质对药物代谢活性有所影响。一般禁食、低蛋白或无蛋白食物可使P-450以及NADPH-细胞色素C还原酶的活性降低。高蛋白食物可使药物代谢酶活性明显增加。食物中脂肪或维生素缺乏时，药物代谢酶的活性降低。第39页/共91页影响代谢的其它因素q合并用药q给药途径的影响q给药剂量和剂型的影响第40页/共91页合并用药合并用药q一般剂量下一次给药不足以引起酶的诱导和抑制，但长期用药会出现。q有酶诱导作用的药物，可增强酶活性，导

12、致药物代谢速度加快，从而达不到理想治疗效果。q有酶抑制作用的药物，可使酶活性下降，导致全用药物的代谢水平下降，出现毒副作用。第41页/共91页给药途径的影响q血管内无肝脏首过作用q口服首过作用最强q肺部、口腔、鼻粘膜、皮肤给药时首过作用较少。第42页/共91页剂型的影响q人口服不同剂型水杨酸酰胺：尿中硫酸酯量，溶液29.7，混悬剂31.8，颗粒剂73.0%。q由于颗粒剂吸收前要崩解、溶出，吸收较慢，避免饱和。第43页/共91页给药剂量的影响（代谢酶的饱和性）第44页/共91页药物代谢酶的诱导与抑制药物代谢酶的诱导与抑制促进药物代谢（酶促作用促进药物代谢（酶促作用）。）。给给予予某某种种化化合合

13、物物使使药药物物代代谢谢酶酶活活性性增增强强，因因此此促促进进药药物物代代谢谢称称酶酶诱诱导导。引引起起诱诱导的化合物称诱导剂。导的化合物称诱导剂。抑制药物代谢（酶抑作用）抑制药物代谢（酶抑作用）某某些些药药物物可可抑抑制制肝肝微微粒粒体体中中酶酶的的作作用用而而抑抑制制另另一一些些药药物物的的代代谢谢，导导致致后后者者的的药药理理活活性性及及毒毒副副作作用用增增强强，这这种种药药物物称称为为抑抑制剂。制剂。第45页/共91页酶促作用第46页/共91页前体药物前体药物前体药物其本身并没有药理活性，但经体内代谢后产生具有药理活性的代谢产物。例如百浪多息是历史上一个有名的药物，它本身没有抗菌活性，

14、但在体内转化为磺胺后却对细菌感染有效。第47页/共91页代谢饱和性和部位性代谢饱和性和部位性(在胃肠道某一特定部位被代谢的药物，可根据其代谢部位设计减少药物代谢的制剂。例如左旋多巴的吸收主要部位是十二指肠，而其主要代谢酶脱羧酶活性最高处于小肠回肠末端）第48页/共91页代谢抑制剂与制剂设计代谢抑制剂与制剂设计 加入代谢抑制剂来提高另一个药物的疗效，例如：q多巴与甲基多巴肼（10：1）q多巴与盐酸羟苄丝肼（4：1）第49页/共91页第50页/共91页剂型改变剂型改变 如硝酸甘油片无效，改成舌下片、软膏、贴膏。第51页/共91页五、药物排泄第52页/共91页药物排泄药物排泄 药物排泄：体内药物以原

15、形或代谢物的形式通过排泄器官排出体外的过程。药物排泄过程的正常与否关系到药物在体内的浓度和持续时间，从而严重影响到药物的作用。第53页/共91页排泄途径排泄途径肾脏排泄 胆汁排泄唾液排泄乳汁分泌汗液肺第54页/共91页肾的解剖结构肾的解剖结构第55页/共91页肾单位的基本功能肾单位的基本功能肾小球是动静脉交汇的毛细血管团，这部分毛细血管血压较其它部位高，又有较大的微孔，因此除血球和蛋白外等高分子外，一般物质都可滤过，输入肾小管。近曲小管上皮细胞与小肠上皮细胞类似，在管腔侧具有刷状缘结构，有利于吸收。重吸收分泌要经过刷状缘膜和侧底膜二步过程。第56页/共91页肾脏排泄肾脏排泄 机理复杂：包括 肾

16、小球滤过、肾小管分泌、肾小管重吸收。第57页/共91页药物排泄示意图药物排泄示意图第58页/共91页肾小球滤过肾小球滤过肾小球毛细血管内血压高，管壁上微孔较大（7-10 nm），故除血球和蛋白质外的一般物质均可无选择性地滤过。药物以膜孔扩散方式滤过，滤过率较高，但药物与血浆蛋白结合，则不能滤过。第59页/共91页肾小管分泌肾小管分泌 指药物由血管一侧通过上皮细胞侧底膜摄入细胞，再从细胞内通过刷状膜向管腔一侧流出。近曲小管中分别具备有机阴离子和有机阳离子输送系统。这一过程为主动转运，逆浓度梯度，需载体能量，有饱和与竞争抑制现象。第60页/共91页阴离子转运系统 为许多有机弱酸所共同的肾分泌排泄机

17、制，代表物质为对氨基马尿酸(PAH)，分泌磺胺类、马尿酸、酰基氨基酸等。阳离子转运系统 为许多有机胺类化合物所拥有的肾分泌排泄机制，代表物质为N-甲基烟酰胺，吗啡等。第61页/共91页第62页/共91页肾小管重吸收肾小管重吸收人人体体每每天天肾肾血血流流量量约约1700-1800L，肾肾小小球球滤滤过过170-180L,但但尿尿量量约约1.5L，可见滤过的水的绝大部分（，可见滤过的水的绝大部分（99)被重吸收。被重吸收。大大多多药药物物从从肾肾小小管管远远曲曲小小管管重重吸吸收收，分分为为主主动动与与被被动动两两种种，脂脂溶溶性性药药，非解离性药物吸收多。非解离性药物吸收多。药物大多经被动重吸

18、收返回体内第63页/共91页影响药物重吸收的因素影响药物重吸收的因素v药物的脂溶性v尿液pHv尿量第64页/共91页药物的脂溶药物的脂溶性性v脂溶性大有利于重吸收v大多药物代谢后，水溶性大，重吸收减少，有利于机体将其清除。第65页/共91页尿液尿液pHv近曲小管中液体的pH与血浆中的pH值相同（7.4）v远曲小管中pH与尿液相同（4.5-8.0）v远曲小管尿液和血液之间有一个大的pH梯度。第66页/共91页pH分配理论分配理论酸化的尿液有利于弱酸性药物的吸收而减少弱碱性药物的吸收。碱化尿液，弱酸药物的肾清除率增加，因为药物离子反而不能被重吸收。第67页/共91页pH对磺胺类清除的影响很显著对磺

19、胺类清除的影响很显著尿pH值由5上升到8，磺胺乙噻二唑在人体中生物半衰期由11.4减少到4.2小时。服用碳酸氢钠后，磺胺乙噻二唑消除速率是原来的2倍。第68页/共91页尿量尿量v由于是被动转运，重吸收速率依赖于肾小管内液的药物浓度。v尿量增加时，药物浓度下降，减少重吸收，尿量减少时，药物浓度增加而重吸收量也增加。第69页/共91页尿量增加，清除率增大尿量增加，清除率增大第70页/共91页尿量增加，重吸收减少尿量增加，重吸收减少第71页/共91页影响肾排泄因素影响肾排泄因素 1.血浆蛋白结合率。（上升，肾排泄下降）。血浆蛋白结合率。（上升，肾排泄下降）。2.尿液尿液pH与尿量。与尿量。3.合并用

20、药。合并用药。4.药物代谢。药物代谢。5.肾脏疾病。肾脏疾病。第72页/共91页药物血浆蛋白结合率药物血浆蛋白结合率药物血浆蛋白结合率高,则肾排泄速度下降。另外,如果合用药物可与血浆蛋白竞争性结合,会极大影响非结合型药物的浓度,从而影响肾排泄速率。第73页/共91页尿液尿液pH和尿量和尿量弱酸和弱碱性药物的解离度随尿液pH值而变化,从而影响药物在肾小管的重吸收。尿量的多少影响到药物浓度,也会影响排泄速率第74页/共91页合并用药合并用药如果同时使用在肾小管近曲小管中经同一转运系统主动分泌的药物时,由于竞争性抑制,可使肾小管分泌下降。如丙磺舒对有机酸药物的主动分泌是较强的抑制剂。第75页/共91

21、页药物代谢药物代谢药物经代谢后,大多水溶性增加,肾小管重吸收下降,有利于从肾脏排出。但甲基化和乙酰化反应可使代谢物极性下降,不利于药物的排泄。第76页/共91页肾脏疾病对肾排泄有很大影响肾脏疾病对肾排泄有很大影响v随肾病症状加重，肾清除率会出现下降。v肾小球肾炎会使肾小球滤过率明显下降。v肾功能不全时，肾小管主动分泌和重吸收功能都显著下降。第77页/共91页血液透析血液透析血液透析,又称“人工肾”治疗,用于肾功能衰竭时从病人血液中人为地将废物透析出来。该过程中血液流经离子溶液环境的半透膜,含氮废物以及某些药物从血液中透析出来。因此,血透是肾衰病人进行药物排泄的重要途径。该技术对于符合下列条件的

22、药物有重要意义:有较好的水溶性;与血浆蛋白结合不紧密;分子量低(小于500);分布容积小。第78页/共91页胆汁排泄胆汁排泄v药物及其代谢物除了主要为尿排泄外,通过胆汁排泄也是主要的消除途径。v机体中重要的药物如维生素A、D、E、性激素、甲状腺素及这些药物的代谢产物从胆汁中的排泄非常显著。v因此,胆汁排泄对药物的血药浓度、药物疗效的强度及持续时间无疑有重要的影响。第79页/共91页胆汁排泄过程胆汁排泄过程v胆汁是由肝细胞不断生成的,生成后由肝管流出,经胆总管流至十二指肠,或由肝管转运入胆囊管而贮存于胆囊,当消化时再由胆囊排出至十二指肠上部。v成年人一昼夜分泌的胆汁约8001000ml药物从血液

23、向胆汁排泄时,首先由血液进入肝细胞并继续向毛细胆管转运 第80页/共91页排泄机理排泄机理药物向胆汁转运机制可分为v 被动扩散v 主动转运第81页/共91页被动扩散被动扩散血液中药物向胆汁被动扩散转运有两种途径:1、药物通过细胞膜小孔进行扩散;2、药物在膜的脂质部分扩散。肝细胞膜和肝内的窦状隙的内壁上都有许多微孔,药物透过这种微孔的速度受分子量大小影响。第82页/共91页主动分泌主动分泌当胆汁中的药物浓度显著高于血浆中的浓度时,则药物由血液向胆汁的转运存在着主动转运的分泌机制。这种机制的特点也有:存在饱和现象;能逆浓度梯度转运;与相同转运系统的药物共存时将出现竞争性抑制;受代谢抑制剂的抑制。第

24、83页/共91页肠肝循环肠肝循环肠肝循环(enterohepatic cycle)是指在胆汁中排泄的药物或其代谢物在小肠中移动期间重新被吸收返回肝门静脉血的现象。有肠肝循环的药物在体内能停留较长间：己烯雌盼、洋地黄毒戒、氨节青霉素、卡马西平、氯霉素、引哚美辛、螺内醋等药物口服后都存在肠肝循环。第84页/共91页己烯雌酚的肠肝循环己烯雌酚的肠肝循环己烯雌酚在胆汁中以单或双葡萄糖酸酸苷出现,其循环途径如图，若用蔗糖-1,4-内酯抑制肠内的葡萄糖醛酸苷转移酶,则肠肝循环被抑制。第85页/共91页由于药物的葡萄糖醛酸结合物排泄到由于药物的葡萄糖醛酸结合物排泄到肠道后肠道后,受到饮食和酶解过程的影响受到

25、饮食和酶解过程的影响,有的药物的血药浓度有时会出现双峰有的药物的血药浓度有时会出现双峰现象现象第86页/共91页影响胆汁排泄的因素影响胆汁排泄的因素1.极极性性大大小小：当当有有极极性性强强的的基基团团存存在在时时，经经胆汁排泄量就多。胆汁排泄量就多。2.胆汁流量：流出量增加则加速排泄。胆汁流量：流出量增加则加速排泄。3.分分子子量量大大小小：分分子子量量300，胆汁排泄。胆汁排泄。4.种族差异：不同种属显著不同。种族差异：不同种属显著不同。5.肠肝循环肠肝循环:第87页/共91页药物从乳汁排泄药物从乳汁排泄大多药物能从乳汁排出,并能在乳汁中测出药物浓度。一般药物在乳汁中的浓度低,在乳汁中排出

26、量不足以引起婴儿的治疗效应。但是,有些药物从乳汁排出较大,如红霉素、卡马西平、地西泮和巴比妥酸盐等。第88页/共91页影响影响乳汁排泄乳汁排泄因素因素(1)药物的浓度梯度：乳汁中药物浓度与母体的血药浓度有关，未与蛋白结合的游离药物越高，药物从血浆到乳汁转运的越快。(2)药物的脂溶性。乳汁中脂肪含量比血浆高,脂溶性大的药物容易穿过生物膜到乳汁中(3)血浆与乳汁的pH：乳汁的正常pH范围是6.47.6,比血浆低。通常弱酸性药物在乳汁中的浓度比其血浆浓度低(4)药物分子大小:分子越小,越容易转运。第89页/共91页慎用药物慎用药物虽然大多数药物在乳汁中排出的药物量是小的,但由于婴儿的肝、肾功能未发育完全,对药物的代谢与排泄能力低,有可能造成一些药物在婴儿体内累积,使婴儿体内的血药浓度达到具有临床意义的水平。因此,乳母在哺乳期应禁用或慎用一些药物,如异烟肼、甲丙氨醋、氯霉素、氢氯噻嗪、甲硝唑、四环素、萘啶酸等。如果哺乳期需要服用一些比较安全的药,最好在婴儿哺乳后或下次哺乳前34小时用药。第90页/共91页感谢您的观看！第91页/共91页