病理生理学教研室.pptx

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1、教学要求 1掌握缺血再灌注损伤、钙超载的概念 2熟悉氧反常、钙反常、pH反常、无复流现象、心肌顿抑的概念3熟悉缺血再灌注损伤的原因及条件4掌握缺血再灌注损伤的发病机制5了解缺血再灌注损伤对心功能的影响，脑在缺血再灌注损伤时的变化特点6了解缺血再灌注损伤的治疗原则 第1页/共48页【案例10-1】患者男，48岁。因胸痛约1小时入院。经心电图诊断为急性心肌梗死(前间壁)。查体：血压100/75mmHg，心率37次/分钟，律齐，意识淡漠。既往有高血压病史10年。给予吸氧、心电监护，同时急查心肌酶、凝血因子、电解质、血常规等。入院后约1小时给予尿激酶150万静脉溶栓(30分钟滴完)。用药完毕患者胸痛即

2、消失，但约10分钟时心电监护显示出现室性早搏、室上性心动过速及室颤，血压90/65mmHg。治疗：立即给予除颤，同时给予利多卡因、小剂量异丙肾上腺素，监护显示渐为窦性心律、血压达正常范围。复查心电图为广泛前壁心肌梗死。【思考题】为什么患者在溶栓治疗胸疼症状消失后又出现严重的心律失常、血压下降?第2页/共48页缺血缺血-再灌注损伤：再灌注损伤：是指组织缺是指组织缺血一段时间，当血流重新恢复血一段时间，当血流重新恢复后，后，组织的损伤程度较缺血时组织的损伤程度较缺血时进一步加重，器官功能进一步进一步加重，器官功能进一步恶化的综合征。恶化的综合征。主要与自由基主要与自由基损伤、细胞内钙超载、炎症反损

3、伤、细胞内钙超载、炎症反应等有关。应等有关。第3页/共48页1.氧反常（oxygen paradox）2.钙反常（calcium paradox）反常（pH paradox）第4页/共48页 缺血缺血-再灌注损伤示意图再灌注损伤示意图第5页/共48页第一节第一节 缺血缺血-再灌注损伤再灌注损伤的原因及影响因素的原因及影响因素一、原因causes病理状况病理状况 (组织器官缺组织器官缺血后恢复血液供应血后恢复血液供应)。临床治疗环疏通休克微循挛的缓解冠状动脉痉心脑肺复苏心脏骤停后动脉搭桥术器官移植体外循环心脏外科溶栓疗法第6页/共48页二、影响因素二、影响因素precipitating fact

4、or缺血时间侧支循环需氧程度再灌注条件第7页/共48页案例10-1 患者诊断为急性心肌梗死，心肌出现缺血性损伤。给予尿激酶溶栓，患者胸痛消失，说明治疗恢复了血供。但约10分钟时出现室性早搏、室上性心动过速及室颤，血压下降。这些提示：患者出现了再灌注损伤，最后心电图也证实了此点（由原来的前间壁心梗发展到前壁广泛性心梗）。第8页/共48页 第二节第二节 缺血缺血-再灌注再灌注损伤发生机制损伤发生机制n自由基的作用n钙 超 载nEC和PMN的作用第9页/共48页 自由基(free radical)是在外层电子轨道上含有单个不配对电子的原子、原子团和分子的总称。主要包括：1氧自由基2脂性自由基3其它

5、自由基的生成与降解处于动态平衡，对机体并无有害影响。（一）自由基的概念与类型（一）自由基的概念与类型氧自由基氧自由基：由氧诱发的自由基。：由氧诱发的自由基。活性氧：活性氧：化学性质较基态氧活泼的含氧化学性质较基态氧活泼的含氧物质物质活性氧的生成：活性氧的生成：活性氧活性氧氧自由基氧自由基非自由非自由基的含基的含氧产物氧产物单线态氧单线态氧(1O2)O2.-OH-H2O2O2O2.-H2O2OHH2O指氧自由基与多价不饱和脂肪酸指氧自由基与多价不饱和脂肪酸作用后生成的中间代谢产物，作用后生成的中间代谢产物，烷自由基烷自由基(L)烷氧自由基烷氧自由基(LO)烷过氧自由基烷过氧自由基(L00)如氯自

6、由基如氯自由基(Cl)、甲基自由基甲基自由基(CH)和和NO等。等。第10页/共48页O2O2.-H2O2OHH2OSODFe2+HOClOHNO精氨酸精氨酸MPOCATO2.-ONOO-NOSNADPH氧化酶氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶P450主要活性氧的生成和代谢主要活性氧的生成和代谢H2O第11页/共48页（二）氧自由基生成增多的机制n黄嘌呤氧化酶的形成增多O2OH腺嘌呤核苷黄嘌呤脱氢酶黄嘌呤氧化酶次黄嘌呤核苷黄嘌呤氧化酶次黄嘌呤黄嘌呤+O2.-+H2O2缺血期再灌注期尿酸+O2.-+H2O2 O2ATPADP AMP钙依赖性蛋白水解酶第12页/共48页2.中性粒细胞呼吸爆发或氧爆发缺

7、血补体等趋化活性物质中性粒细胞激活再灌注呼吸暴发产生自由基第13页/共48页3.3.线粒体细胞色素氧化酶系统功能失线粒体细胞色素氧化酶系统功能失调调缺血缺氧ATPCa2+进入线粒体线粒体细胞色素氧化酶功能失调氧经单电子还原自由基锰-超氧化物岐化酶第14页/共48页儿茶酚胺的自身氧化缺血缺氧儿茶酚胺释放儿茶酚胺及其氧化产物自由基第15页/共48页自由基的损伤损伤作用1膜脂质过氧化(1ipid peroxidation)增强磷脂膜膜内多价不饱和脂肪酸破坏膜的正常结构。间接抑制膜蛋白功能。促进自由基及其它生物活性物质生成。减少ATP生成。2蛋白质功能抑制 3破坏核酸及染色体线粒体膜脂质过氧化不饱和脂

8、肪酸蛋白质的比例失调，膜的液态性、流动性降低，通透性增加，细胞外Ca2内流增加；脂质过氧化使膜脂质之间形成交联和聚合离子泵：钠钙内流信号传递蛋白：膜脂质过氧化可激活磷脂酶C、磷脂酶D花生四烯酸代谢反应增加自由基生成和脂质过氧化前列腺素、血栓素、白三烯酶的巯基氧化，形成二硫键；使氨基酸残基氧化胞浆及膜蛋白和某些酶交联形成二聚体或更大的聚合物。巯基氧化使肌纤维蛋白对Ca2+反应性降低，抑制心肌收缩力。肌浆网钙转运蛋白受损，钙调节异常。碱基羟化或DNA断裂80为OH所致，因OH易与脱氧核糖核酸及碱基反应并使其结构改变。第16页/共48页自由基对膜的损伤自由基对膜的损伤第17页/共48页自由基对膜的损

9、伤自由基对膜的损伤第18页/共48页自由基对膜的损伤自由基对膜的损伤正常血细胞自由基损伤严重自由基损伤第19页/共48页 缺血再灌注损伤发生机制缺血再灌注损伤发生机制自由基的作用钙 超 载EC和PMN的作用第20页/共48页钙超载钙超载(calcium overload)各种原因引起的细胞内钙含量异常增多并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍的现象称为钙超载，严重者可造成细胞死亡。第21页/共48页细胞内钙超载的发生机制+Ca2+交换异常ATPpH反常儿茶酚胺膜受损自由基损伤和膜磷脂分解可造成肌浆网膜损伤，钙泵功能抑制使肌浆网摄Ca2+减少。线粒体膜损伤抑制氧化磷酸化，使 ATP生成减少，细胞膜和肌

10、浆网钙泵能量供应不足，促进钙超载的发生。n细胞膜外板和糖被膜由Ca2+紧密联结在一起。n细胞内Ca2+增加可激活磷脂酶，促进膜磷脂降解，进一步增加膜通透性；n细胞膜脂质过氧化细胞内酸中毒，再灌注时细胞外酸中毒被缓解，H+外流增加钠内流增加细胞内钠增加进而激活钠钙交换钙内流增加。直接作用：细胞膜、内质网膜上的钙泵功能障碍间接作用：先影响钠钾泵，使细胞内钠增多，进而激活钠钙、氢钙交换第22页/共48页钙超载机制1.钠钙交换异常 (1)细胞内高Na+直接激活作用 (2)细胞内高H+间接激活作用 (3)PKC活化间接激活作用第23页/共48页蛋白激酶蛋白激酶CC对对Na Na+/Ca/Ca2+2+交换

11、蛋白的间接交换蛋白的间接激活激活第24页/共48页肾上腺素能受体促进CaCa2+2+内流 ACcAMPPKACa2+ATP儿茶酚胺第25页/共48页钙超载机制2.生物膜损伤 (1)细胞膜损伤细胞膜外板和糖被膜由Ca2+紧密联结在一起。细胞内Ca2+增加可激活磷脂酶，促进膜磷脂降解，进一步增加膜通透性；细胞膜脂质过氧化 (2)线粒体及肌浆网膜损伤 线粒体膜损伤抑制氧化磷酸化，使 ATP生成减少，细胞膜和肌浆网钙泵能量供应不足，促进钙超载的发生。第26页/共48页钙超载损伤的机制钙超载损伤的机制1线粒体功能障碍 2钙依赖性降解酶的激活3心律失常 4促进氧自由基生成5肌原纤维过度收缩先与CaM蛋白水

12、解酶核酸内切酶磷脂酶促进膜磷脂分解；膜磷脂降解产物花生四烯酸、溶血磷脂等增多通过Na+Ca2+交换形成一过性内向离子流，在心肌动作电位后形成迟后除极，成为引起心律失常的原因之一。Ca2+向线粒体转移：早期代偿意义。线粒体过多摄人Ca2+增加ATP消耗磷酸钙沉积干扰氧化磷酸化缺血细胞重新获得能量供应，在胞浆存在高浓度Ca2+的条件下，肌原纤维发生过度收缩。可引起心肌纤维断裂。缺血-再灌注使缺血期堆积的H+迅速移出，减轻或消除了H+对心肌收缩的抑制作用。XH XO磷脂酶A2AA环加氧酶、脂加氧酶H2O2、OH第27页/共48页 缺血缺血-再灌注损伤发生机制再灌注损伤发生机制自由基的作用钙 超 载E

13、C和PMN的作用第28页/共48页EC和PMN的作用作用(一)EC与PMN的激活(二)EC与PMN介导的损伤作用1微血管损伤 无复流现象(1)微血管血液流变学改变：(2)微血管口径的改变：(3)微血管通透性增高：2细胞损伤粘附分子表达细胞膜磷脂降解，花生四烯酸代谢产物增多，其中有些物质，如白三烯的趋化作用。PMN-EC粘附后进一步激活释放趋化介质自由基、蛋白水解酶、细胞因子等，不但可改变自身的结构和功能，而且使周围组织细胞受到损伤。白细胞粘附是微血管血流阻塞的主要原因。内皮细胞肿胀致管腔狭窄。激活的VEC和PMN可释放大量缩血管物质，如内皮素、血管紧张素、血栓素A，等，而扩血管物质的合成与释放

14、减少。细胞肿胀使微血管受压自由基损伤和中性粒细胞粘附是微血管通透性增高的主要原因。第29页/共48页第三节第三节 机体功能代谢变化机体功能代谢变化一、心脏缺血一再灌注损伤 （一）心功能变化第30页/共48页1.再灌注性心律失常心律失常（室性心动过速和室颤多见）心肌缺血-再灌注纤颤阈降低电解质紊乱儿茶酚胺刺激 受体心肌自律性折返形成ATP减少心肌损伤自由基钙超载缺血-再灌注心律失常发生机制第31页/共48页2.心肌舒缩功能降低可逆性(心肌顿抑)不可逆性心肌舒缩功能 心室内压最大变化速率（dp/dtmax）左室舒张末压力（LVEDP）第32页/共48页心肌顿抑的发生机制心肌顿抑的发生机制可逆性缺血

15、-再灌注损伤Na+/Ca2+交换心肌收缩功能Ca2+敏感性ATP生成钙超载收缩蛋白损伤线粒体损伤质膜通透性离子泵活性蛋白质及酶失活脂质过氧化肌浆网钙转运蛋白胞浆Na+超载O O2 2.-.-H H2 2O O2 2OHOH第33页/共48页案例10-1患者诊断为急性前间壁心肌梗死，体查：ABP100/75mmHg，心率37次/分，律齐。给予尿激酶溶栓，约10分钟时出现室性早搏、室上性心动过速及室颤，此即为再灌注性心律失常。血压降至90/65mmHg,可为心律失常的结果，也可能出现了心肌顿抑。第34页/共48页（二）心肌代谢变化（二）心肌代谢变化缺血-再灌注线粒体损伤血流的冲洗ATP及磷酸肌酸A

16、DP、AMP及其降解产物第35页/共48页（三）心肌超微结构变化缺血-再灌注心肌出血坏死肌原纤维断裂溶解、出现收缩带线粒体损害细胞膜破裂第36页/共48页二、脑缺血一再灌注损伤（一）细胞代谢变化cAMPcGMP磷脂酶激活脂质过氧化缺血-再灌注出现病理性慢波ATP、CP、葡萄糖、糖原乳酸兴奋性递质抑制性递质第37页/共48页（二）组织学变化缺血-再灌注脑水肿脑细胞坏死膜结构破坏钠泵功能障碍膜脂质过氧化第38页/共48页三、其它器官缺血三、其它器官缺血-再灌注损伤的变再灌注损伤的变化化肠缺血-再灌注有害物质进入机体吸收障碍粘膜屏障通透性肠粘膜损伤肾缺血-再灌注急性肾功能衰竭急性肾小管坏死线粒体损害

17、第39页/共48页第四节 防治的病生基础一、减轻缺血性损伤，控制再灌注条件缺血-再灌注损伤缺血预处理尽早恢复血流缩短组织缺血时间 低压、低流、低温、低pH、低钠及低钙第40页/共48页二、改善缺血组织的代谢改善代谢提供外源性ATP应用氢醌、细胞色素C等治疗补充糖酵解底物第41页/共48页三、清除自由基1.低分子清除剂低分子清除剂细胞脂质部分：维生素E和A 细胞内外水相：半胱氨酸、抗坏血酸、还原型谷胱甘肽（GSH）和NADPH能还原O O2 2、1 1O O2 2、脂质自由基 能还原H H2 2O O2 2、过氧化脂质、二硫化物等第42页/共48页 超氧化物岐化酶（SOD）CuZn-SOD（胞浆

18、）Mn-SOD（线粒体）2.酶性清除剂酶性清除剂过氧化氢酶及过氧化物酶清除H H2 2O O2 2清除H H2 2O O2 2 及O O2 2 CAT2H2H2 2O O2 22H H2 2O+O O2 2第43页/共48页四、减轻钙超载抑制钙超载在再灌注前或即刻应用钙拮抗剂如Na+/Ca2+、Na+/H+交换抑制剂再灌注损伤减轻第44页/共48页五、其它再灌注损伤减轻抗血清、抗粒细胞代谢产物等抑制中性粒细胞激活保护细胞外源性细胞保护剂牛磺酸、金属硫蛋白等内源性抗损伤缺血预适应等保护剂腺苷等内源性细胞第45页/共48页复习思考题一、简答题1.缺血后再灌注对机体有利还是有害？2.影响缺血再灌注损伤发生及严重程度的因素 有哪些？3.简述在线粒体活性氧增多的机制。4.简述自由基对机体的损伤作用。5.简述细胞内钙超载对机体的损伤作用。6.体内有哪些抗自由基的防护系统？第46页/共48页一、论述题1.试述黄嘌呤氧化酶途径自由基产生增多的机制（可用图解）。2.试述缺血-再灌注损伤时线粒体产生氧自由基增多的机制。3.试述缺血-再灌注损伤时细胞内Ca2+超载的发生机制 第47页/共48页感谢您的观看！第48页/共48页