药物化学PPT课件第四章新药研究概论(二).ppt

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1、第三节第三节 先导物的优化先导物的优化 Lead Optimization 一、引一、引 言言 p由于先导化合物只提供一种具有特定药理作用的新结构类由于先导化合物只提供一种具有特定药理作用的新结构类型，作为线索物质，往往存在药学、药效学、药代动力学型，作为线索物质，往往存在药学、药效学、药代动力学的缺点或不足，存在不良反应而不能临床使用，需要对先的缺点或不足，存在不良反应而不能临床使用，需要对先导物进行结构改造或修饰，以优化上述性质。导物进行结构改造或修饰，以优化上述性质。p例如例如:可能因为活性不够强，选择性作用不高，生物利用度可能因为活性不够强，选择性作用不高，生物利用度不好，毒副作用大，

2、化学稳定性差等需要进行优化。不好，毒副作用大，化学稳定性差等需要进行优化。p迄今所用的优化方法大都是经验性的操作，迄今所用的优化方法大都是经验性的操作，通过这样的化通过这样的化学操作和生物评价，可能发现决定药理作用的药效团。学操作和生物评价，可能发现决定药理作用的药效团。p优化过程就是扬弃那些不利性质，提高和改善所希望优化过程就是扬弃那些不利性质，提高和改善所希望的性质。变换先导化合物的化学结构是千差万别的，相的性质。变换先导化合物的化学结构是千差万别的，相当不明确的，当不明确的，在一定意义上讲，往往要靠药物化学家的在一定意义上讲，往往要靠药物化学家的知识、经验和直觉，而且是个反复试验的过程。

3、知识、经验和直觉，而且是个反复试验的过程。p 此外，先导物的优化也有出于专利保护的考虑。此外，先导物的优化也有出于专利保护的考虑。p 一一般般而而言言，优优化化的的策策略略是是根根据据先先导导化化合合物物结结构构的的复复杂杂程度和要达到的目标而定的。程度和要达到的目标而定的。p 结结构构较较复复杂杂的的先先导导物物用用简简化化的的方方法法，即即将将复复杂杂结结构构的的化舍物解体成小片分子，即设计化舍物解体成小片分子，即设计剖裂物剖裂物；p 分分子子大大小小适适中中的的化化合合物物则则效效仿仿原原化化合合物物的的结结构构，设设计计类类似似物物，也也可可以以将将两两个个相相同同或或不不同同活活性性

4、的的分分子子缀缀合合在在一一起，形成起，形成孪生药物或拼合物孪生药物或拼合物。二、先导物优化的一般方法二、先导物优化的一般方法(一一)剖裂物剖裂物先导化合物较复杂，常用剖裂操作，作分子剪切进行结构优化。先导化合物较复杂，常用剖裂操作，作分子剪切进行结构优化。例例如如:对对镇镇痛痛药药吗吗啡啡(4-69)进进行行优优化化中中，累累计计合合成成了了1000多多个个化化合合物，并揭示了苯基哌啶是呈现中枢镇痛作用的药效团。物，并揭示了苯基哌啶是呈现中枢镇痛作用的药效团。简简化化的的过过程程是是由由五五环环系系的的吗吗啡啡，简简化化成成四四环环系系吗吗啡啡喃喃(4-70)，再再简简化化成成三三环环系系的

5、的苯苯并并吗吗啡啡烷烷(4-71)最最后后得得到到二二环环系系派派替替啶啶(4-72)。应应当当指指出出，割割裂裂和和简简化化的的结结构构虽虽仍仍保保持持强强效效镇镇痛痛活活性性，但但并并未未消消除除麻醉的副作用。麻醉的副作用。五环系吗啡五环系吗啡(4-69)四环系吗啡喃四环系吗啡喃(4-70)三环系苯并吗啡烷三环系苯并吗啡烷(4-71)二环系派替啶二环系派替啶(4-72)天天然然产产物物曲曲林林菌菌素素(Asperlicin，4-73)是是缩缩胆胆囊囊素素(Cholecystokinin，CCK)受受体体的的强强效效拮拮抗抗剂剂，通通过过简简化化结结构构和和活活性性测测定定，证证明明苯苯并并

6、二二氮氮卓卓酮酮与与四四氢氢吲吲哚哚片片段段是是重重要要药药效效团团，并并合合成成了了MK-329(4-74)其其活活性性强强于于曲曲林林菌菌素素100000倍，选择性高，作用时间长，且可口服。倍，选择性高，作用时间长，且可口服。曲林菌素曲林菌素(Asperlicin，4-73)MK-329(4-74)(二二)类似物类似物p先先导导物物优优化化的的结结构构改改造造，更更常常用用的的方方法法是是类类似似物物变变换换，即即对对先先导导物物结构作局部变换或修饰。结构作局部变换或修饰。p包包括括：改改变变分分子子的的大大小小，增增加加或或减减少少饱饱和和碳碳原原子子数数的的同同系系化化合合物物，引引人

7、人双双键键的的插插烯烯操操作作，引引入入或或除除去去手手性性中中心心，引引入入、去去除除或或变变换换功功能能基基或或有有空空间间障障碍碍的的大大体体积积基基团团，链链状状化化合合物物变变成成环环状状物物，环环状状分分子子开开环环成成链链状状物物，柔柔性性-刚刚性性分分子子的的变变换换，基基团团的的位位置置或或方方向向的的变变换换，分分子子的的电电荷荷分分布布或或状状态态的的变变换换等等，这这些些都都是是局局部部变变换换和和修修饰饰的的内容。内容。同系物的变换同系物的变换同同系系物物原原理理最最早早始始于于有有机机化化学学，在在药药物物化化学学中中该该原原理理的的含含义义相相同同，即即分分子子间

8、间的的差差异异只只是是亚亚甲甲基基的的数数目目不不同同。在在先先导导物物优优化化中中最最常常见见的的同同系系物物操操作作是是单单烷烷基基衍衍生生化化，不不同同碳碳原原子子数数的的脂脂环环同同系系物物，直直链链双双功能基化合物和多亚甲基化合物。功能基化合物和多亚甲基化合物。单单烷烷基基衍衍生生化化是是在在先先导导物物结结构构中中逐逐个个增增加加或或减减少少亚亚甲甲基基的的操操作作。烷烷基基链链的的增增长长或或缩缩短短，得得到到活活性性高高或或低低同同系系物物，这这是是最最常常用用的的设设计计方方法。法。3-哌嗪基哌嗪基-1，2，5，6-四氢四氢-1-甲基吡啶甲基吡啶(4-75)为为M1蕈毒蕈毒碱

9、样受体激动剂；由碱样受体激动剂；由O-甲基增加到甲基增加到O-丁基，对丁基，对M1受体亲受体亲和力由和力由0.85mmolL增加到增加到0.017mmol/L.组组成成脂脂环环的的碳碳原原子子数数不不同同所所构构成成同同系系物物，对对活活性性的的影影响响可可用用缩缩胆胆囊囊素的拟肽加以说明。素的拟肽加以说明。-甲甲基基色色氨氨酸酸的的氨氨基基被被环环烷烷氧氧羰羰基基酰酰化化，羧羧基基将将苯苯乙乙胺胺酰酰化化，所所得得到到的的拟拟三三肽肽(4-76)，对对受受体体的的结结合合作作用用与与环环的的大大小小相相关关，但但并并不不完完全全与分配系数相平行。与分配系数相平行。拟三肽对受体的结合作用与环的

10、大小相关，但并不完全与拟三肽对受体的结合作用与环的大小相关，但并不完全与lgP相平行。相平行。苯并咪唑类血栓素苯并咪唑类血栓素A2受体拮抗剂受体拮抗剂(4-77)对亚甲基的变换则非常敏感，对亚甲基的变换则非常敏感，例例 如如：当当 n=0时时，IC50为为 1700nmol/L；n=1，IC50=7.8nmol/L；n=2,IC50=20mmol/L。同同系系化化合合物物生生物物活活性性的的变变化化随随化化合合物物序序列列和和活活性性特特征征的的不不同同而而改改变，无普遍规律可循。变，无普遍规律可循。例例如如：全全身身麻麻醉醉药药、挥挥发发性性杀杀虫虫药药和和表表面面活活性性物物质质等等结结构

11、构非非特特异异性性药药物物，随随碳碳原原子子数数的的增增加加活活性性有有规规律律地地增增高高，达达到到最最高高活活性性后后，再增加碳原子数则活性降低，直至完全无活性。再增加碳原子数则活性降低，直至完全无活性。具具有有蕈蕈毒毒碱碱样样作作用用的的RNMeRNMe3+3+同同系系物物和和神神经经节节阻阻滞滞剂剂R3NR3N+(CH(CH2 2)nNR)nNR3+3+，活活性性随随碳碳原原子子数数的的增增加加而而升升高高，当当前前者者的的R R为为4 4个个碳碳原原子子、后后者者n n为为4 4、5 5或或6 6时时活活性性达达最最大大值值，在在一一定定范范围围内内进进一一步步增增加加碳碳原原于于数

12、数，活活性性变化不显著。变化不显著。烷烷基基链链碳碳原原子子数数的的奇奇数数和和偶偶数数之之间间对对活活性性有有较较大大的的影影响响，例例如如：抗抗疟疟药药6-甲甲氧氧基基-8-氨氨基基喹喹啉啉的的烷烷基基链链，的的奇奇数数碳碳链链比比相相邻邻的的具具有有偶偶数数碳碳链的化合物活性高。链的化合物活性高。烷烷基基碳碳原原子子数数的的变变化化还还会会引引起起药药理理作作用用的的翻翻转转，例例如如：激激动动和和拮拮抗抗、兴奋和抑制的变化。兴奋和抑制的变化。去去甲甲肾肾上上腺腺素素氨氨基基NH2的的1个个氢氢原原子子随随着着被被甲甲基基、乙乙基基或或正正丙丙基基代代替替，升升高高血血压压作作用用依依次

13、次减减弱弱，但但若若被被异异丙丙基基或或叔叔丁丁基基代代替替时时，则则为为降降压压作作用用，这这可可以以认认为为烷烷基基的的变变换换导导致致与与不不同同受受体体的的作作用用：伯伯胺胺化化合合物物与与-肾肾上上腺腺受受体体作作用用，异异丙丙基基和和叔叔丁丁基基化化合合物物与与-肾肾上上腺腺受受体体结结合合，甲、乙、丙基化合物则同时与甲、乙、丙基化合物则同时与-和和-受体结合。受体结合。去甲肾上腺素去甲肾上腺素(三三)引入烯键引入烯键 生生物物活活性性分分子子中中引引入入双双键键包包括括两两个个方方面面：一一是是在在饱饱和和碳碳链上引入双键，另一是形成插烯物链上引入双键，另一是形成插烯物(viny

14、logues)。由由于于双双键键的的引引入入改改变变了了分分子子的的构构型型和和构构象象，分分子子形形状状与与饱饱和和化化合合物物有有较较大大的的差差别别，因因此此，生生物物活活性性会会有有较较大大的的变化。变化。例例如如：顺顺式式苯苯丙丙烯烯酸酸具具有有调调节节植植物物生生长长作作用用，而而相相应应的的饱和化合物苯丙酸无此活性。饱和化合物苯丙酸无此活性。双双键键作作为为功功能能基基比比相相应应的的饱饱和和烷烷基基有有较较强强的的生生物物活活性性，例例如如：含含不不饱饱和和键键的的巴巴比比妥妥类类药药物物的的催催眠眠作作用用强强于于相相应应的饱和化合物。的饱和化合物。烯烯键键的的引引入入使使分

15、分子子的的刚刚性性增增加加，会会改改变变物物理理化化学学性性质质。与与双双键键相相连连不不同同的的基基团团会会因因产产生生几几何何异异构构体体而而呈呈现现不不同同的生物活性。的生物活性。在在分分子子中中加加入入乙乙烯烯基基或或多多乙乙烯烯基基，根根据据插插烯烯规规则则(vinylogyprinciple)在在分分子子A-B之之间间插插入入一一个个或或多多个个乙乙烯烯基基制制成成插插烯烯物物A-(CHCH)n-B，n为为1，2或或3，或或A与与B处处于于苯苯环环的的邻邻位位或或对对位位，此此时时，在在电电性性分分布布上上，A同同B犹犹如如直直接相连，往往可获得相似或活性更强的药物。接相连，往往可

16、获得相似或活性更强的药物。A与与B被被乙乙烯烯基基或或共共轭轭多多烯烯分分开开，空空间间距距离离加加长长，也也会会对对活性产生很大的影响。活性产生很大的影响。普鲁卡因的插烯物普鲁卡因的插烯物(4-78)仍有局部麻醉作用。乙氧脲仍有局部麻醉作用。乙氧脲(Ethoxyurea，4-79)和甘素和甘素(Dulcin，4-80)均为生甜物质，后者是前者的插烯均为生甜物质，后者是前者的插烯(对位取对位取代苯代苯)物。物。(四四)合环和开环合环和开环 饱饱和和链链状状化化合合物物合合环环成成环环状状化化合合物物，或或环环状状化化合合物物开开环环成成链链状状物物，是分子设计中常见的方法。是分子设计中常见的方

17、法。由由于于合合环环或或开开环环，分分子子的的形形状状、构构象象和和表表面面积积发发生生了了变变化化，会会影影响响与受体的结合，也会改变药代动力学性质。与受体的结合，也会改变药代动力学性质。对对于于药药效效团团的的三三维维结结构构以以及及重重要要功功能能基基的的立立体体配配置置，可可用用半半刚刚性性或或合合环环的的方方法法，将将柔柔性性的的先先导导物物“固固定定”于于某某个个特特定定的的构构象象，这这对对于于提高药理作用和确定药效构象意义是很大的。提高药理作用和确定药效构象意义是很大的。N,N-二二甲甲基基多多巴巴胺胺(4-81)是是多多巴巴胺胺受受体体激激动动剂剂，在在与与受受体体结结合合时

18、时，苯苯环环与与胺胺乙乙基基侧侧链链究究竟竟呈呈怎怎样样的的构构象象配配置置，可可用用N，N-二二甲甲基基-5，6-二二羟羟基基四四氢氢萘萘(4-82)和和N，N-二二甲甲基基-6，7-二二羟羟基基四四氢氢萘萘(4-83)作作为为构构象象的的限限制制物物，这这两两个个化化合合物物代代表表了了柔柔性性的的多多巴巴胺胺分分子子两两种种不不同同的构象。的构象。药药理理试试验验表表明明，N，N-二二甲甲基基-6，7-二二羟羟基基四四氢氢萘萘活活性性强强于于5，6-异构体，提示多巴胺在与受体结合时，苯环处于特定的空间取向。异构体，提示多巴胺在与受体结合时，苯环处于特定的空间取向。N,N-二甲基多巴胺二甲

19、基多巴胺(4-81)N，N-二甲基二甲基-5，6-二羟基四氢萘二羟基四氢萘(4-82)N，N-二甲基二甲基-6，7-二羟基四氢萘二羟基四氢萘(4-83)抗抗菌菌药药培培氟氟沙沙星星(Pefloxacin，4-84)经经环环合合到到8位位，得得到到OPC-7241(4-85)，再再经经氧氧原原子子替替换换亚亚甲甲基基，制制出出氧氧氟氟沙沙星星(Ofloxacin，4-86)，后者的抗菌作用强于培氟沙星。后者的抗菌作用强于培氟沙星。止止咳咳药药奥奥昔昔拉拉定定(Oxeladin，4-87)和和喷喷托托维维林林(Pentoxyverine，4-88)分分别别是是开开环环和和闭闭环环化化合合物物，前前

20、者者的的二二乙乙基基被被四四亚亚甲甲基基代代替替，成成为环戊化合物。为环戊化合物。同样，抗胆碱药曲地碘铵同样，抗胆碱药曲地碘铵(Tridihex-ethy1Iodide，4-89)的三乙铵基的三乙铵基被被N-甲基吡咯烷代替，成为三环氯铵甲基吡咯烷代替，成为三环氯铵(Tricyclamolchloride，4-90)。抗疟药氯胍和环氯胍也分别是开环和闭环化合物。抗疟药氯胍和环氯胍也分别是开环和闭环化合物。开链开链-闭环的变换也会引起活性发生质的变化，闭环的变换也会引起活性发生质的变化，例如：平喘药麻黄素例如：平喘药麻黄素(Ephedrine，4-91)的相应环状化合物芬美曲秦的相应环状化合物芬美

21、曲秦(Phen-metrazine，4-92)无平喘作用，为食欲抑制剂。无平喘作用，为食欲抑制剂。(五五)大基团的引入、去除或置换大基团的引入、去除或置换p药药物物分分子子中中引引入入体体积积较较大大的的基基团团，会会阻阻碍碍与与酶酶或或受受体体的的相互作用，导致生物活性改变。相互作用，导致生物活性改变。p例例如如：青青霉霉素素和和头头孢孢菌菌素素类类抗抗生生素素分分子子中中引引入入大大体体积积基基团团，会会阻阻断断-内内酰酰胺胺酶酶对对-内内酰酰胺胺环环的的水水解解破破坏坏，提提高耐受高耐受-内酰胺酶的能力。内酰胺酶的能力。p在药物设计中。向内源性活性物质分子中引入大体积基团，可造成在药物设

22、计中。向内源性活性物质分子中引入大体积基团，可造成分子与受体作用的强烈变化，甚至翻转活性，例如由激动作用转成拮分子与受体作用的强烈变化，甚至翻转活性，例如由激动作用转成拮抗作用。抗作用。p组胺的咪唑环被二苯甲氧基代替，变成苯海拉明，使组胺的咪唑环被二苯甲氧基代替，变成苯海拉明，使H1受体激动作受体激动作用转向为拮抗作用，为抗过敏药；用转向为拮抗作用，为抗过敏药；4-甲基咪唑的侧链修饰成，如西咪甲基咪唑的侧链修饰成，如西咪替丁的长链结构，则由替丁的长链结构，则由H2受体激动剂变成具有抗消化道溃疡作用的受体激动剂变成具有抗消化道溃疡作用的H2受体拮抗剂。受体拮抗剂。-肾肾上上腺腺能能激激动动剂剂去

23、去甲甲肾肾上上腺腺素素(4-93)分分子子中中引引入入大大体体积积基基团团，可可转转变变成成拮拮抗抗剂剂，例例如如：莫莫西西赛赛利利(Moxisylyte，4-94)为为肾肾上上腺腺能能拮拮抗抗剂剂，是是血血管管扩扩张张药药；-肾肾上上腺腺能能激激动动剂剂异异丙丙肾肾上上腺腺素素(Isoprenaline，4-95)的的苯苯环环换换成成萘萘环环，侧侧链链再再作作适适当当的的修修饰饰，则则为为-受受体体阻阻滞滞剂剂普普萘洛尔萘洛尔(Propranolol，4-96)。乙乙酰酰胆胆碱碱(4-97)的的甲甲基基被被三三环环代代替替，成成为为抗抗胆胆碱碱药药溴溴丙丙铵铵太太林林(Propantheii

24、neromide，4-98)；5-羟羟色色胺胺的的受受体体拮拮抗抗剂剂美美西西麦麦角角(Methyyse响响df，4-99)是是治治疗疗偏偏头头痛痛药物，它含有引哚乙胺的结构。药物，它含有引哚乙胺的结构。(六六)改变基团的电性改变基团的电性 p基团的变换引起分子电荷分布的改变，主要通过两种效应：诱导效基团的变换引起分子电荷分布的改变，主要通过两种效应：诱导效应和共轭效应。这两种效应会导致药物的物理和化学性质发生深刻应和共轭效应。这两种效应会导致药物的物理和化学性质发生深刻的变化，因而，对活性产生重大的影响。的变化，因而，对活性产生重大的影响。p由于元素电负性的不同，分子内电荷沿着键移动所产生的

25、静电引力由于元素电负性的不同，分子内电荷沿着键移动所产生的静电引力就是诱导效应。吸电子比氢原子强的原子或基团产生负诱导效应就是诱导效应。吸电子比氢原子强的原子或基团产生负诱导效应(-I)，比氢原子弱的基团产生正诱导效应比氢原子弱的基团产生正诱导效应(+I)。负负诱诱导导效效应应的的原原子子和和基基团团按按照照吸吸电电子子性性的的强强弱弱次次序序为为：-NH2+，-NR3+，-NO2，-CN，-COOH，-COOR，-CHO，-COR，-F，-Cl，-Br，-OH，-OR，-SH，-SR，-CH CH2，-CR CR2,，-CCH；正正诱诱导导效效应应的的原原子子和和基基团团按按照照推推电电子子

26、性性强强弱弱依依次次为为：-CH3，-CH2R，-CHR2，-CR3，-COO-。分分子子中中存存在在的的，-共共轭轭或或p-共共轭轭由由于于电电子子的的离离域域化化而而导导致致电电荷荷的的流流动动称称为为共共轭轭效效应应。能能够够增增加加共共轭轭系系统统电电荷荷密密度度的的原原子子或或基基团团呈呈现现正正性性共共轭轭效效应应+R；降降低低系系统统电电荷荷密密度度的的原原于于或或基基团团呈呈现现负负性性共共轭轭效应效应-R。具具有有负负性性共共轭轭效效应应(-R)和和负负性性诱诱导导效效应应(-I)的的基基团团有有：-NO2，-CN，-CHO，-COR，-COOH，-COOR，-CONH2，-

27、CF3；具具有有正正性性共共轭轭效效应应(+R)和和正正性性诱诱导导效效应应(+I)的的基基团团有有：-O-，-S，-CH3，-CR3；同同时时具具有有正正性性共共轭轭效效应应(+R)和和负负性性诱诱导导效效应应(-I)的的原原子子或或基基团团有有：-F，-C1，-Br，-I，-OH，-OR，-OCOR，-SH，-SR，-NH2，-NR2，-NHCOR。分分子子设设计计中中常常把把卤卤素素（尤尤其其是是F、Cl）原原子子引引入入芳芳香香环环上上，从从而而改改变了药代和药效学性质。变了药代和药效学性质。芳芳香香环环上上引引入入卤卤原原子子可可产产生生3种种效效应应：立立体体效效应应、电电性性效效

28、应应和和阻阻断断效效应应，氟氟或或氯氯作作用用占占据据了了苯苯环环的的对对位位，可可以以阻阻滞滞因因生生物物氧氧化化而而形形成成的的环氧化合物或羟基，从而，可降低毒性及延长作用时间。环氧化合物或羟基，从而，可降低毒性及延长作用时间。(七七)生物电子等排生物电子等排 p前已述及，电子等排概念是指化学上完全不同的物质，前已述及，电子等排概念是指化学上完全不同的物质，在物理性质上有很大的相似性，例如：一氧化碳和氮气，在物理性质上有很大的相似性，例如：一氧化碳和氮气，乙烯酮和重氮甲烷。乙烯酮和重氮甲烷。这种相似性可归结与它们分别有相这种相似性可归结与它们分别有相同的电子数和排布：一氧化碳和氮气有同的电

29、子数和排布：一氧化碳和氮气有14个轨道电子，个轨道电子，乙烯酮和重氮甲烷有乙烯酮和重氮甲烷有X个轨道电子。个轨道电子。p药物化学家扩展了这一概念，处理化合物的生物活性。药物化学家扩展了这一概念，处理化合物的生物活性。生物电子等排体是指一组可产生相似或相反生物活性生物电子等排体是指一组可产生相似或相反生物活性并具有相关物理、化学性质的分子或基团。生物电子等排并具有相关物理、化学性质的分子或基团。生物电子等排的相似性是基于原子或基团的价电子的数目和排布，而并的相似性是基于原子或基团的价电子的数目和排布，而并不要求总电子数是相同的。不要求总电子数是相同的。一般而言，生物电子等排体是与同一受体部位相结

30、合，一般而言，生物电子等排体是与同一受体部位相结合，或以相同的作用机理起作用的。或以相同的作用机理起作用的。常用的电子等排基团和化合物如表常用的电子等排基团和化合物如表4-34-3所示：所示：-氨氨基基丁丁酸酸(GABA，4-100)是是中中枢枢神神经经系系统统的的重重要要递递质质，二二氢氢蝇蝇蕈蕈碱碱(Dihydromuscimol，4-101)和和硫硫代代蝇蝇蕈蕈碱碱(Thiomuscimol，4-102)是是GABA的的环环状状类类似似物物，环环中中的的CN键键是是GABA的的CO键键电电子子等等排排基基，环环上上的的羟羟基基具具有有一一定定的的酸酸性性，二二者者的的氨氨基基也也与与GA

31、BA的的氨氨基基位置相当，是位置相当，是GABA-A受体的强效激动剂。受体的强效激动剂。L-L-多多巴巴(4-103)(4-103)与与L-L-含含羞羞草草碱碱(MimosineMimosine，4-104)4-104)具具有有生生物物电电子子等等排排相相似似性性，对对酪酪氨氨酸酸酶酶却却呈呈现现完完全全相相反反的的药药理理活活性性，L-L-多多巴巴是是该该酶酶的的底底物，而物，而L-L-含羞草碱是酶的抑制剂。含羞草碱是酶的抑制剂。槟槟榔榔碱碱(Arecoline，4-105)是是蕈蕈毒毒碱碱样样胆胆碱碱能能M1受受体体激激动动剂剂，下下面面3个个化化合合物物(4-106，4-107，4-10

32、8)是是它它的的生生物物电电子子等等排排体体，也也是是该该受受体体的的激动剂。激动剂。异异羟羟肟肟酸酸作作为为羧羧酸酸的的电电子子等等排排基基团团用用于于非非甾甾体体抗抗炎炎药药，例例如如：异异丁丁普普生生（Ibuproxam,4-109Ibuproxam,4-109）是是布布洛洛芬芬(Ibuprofen,4-110)(Ibuprofen,4-110)的的类类似似物物，奥奥沙沙美美辛辛（Oxamethacin,4-111Oxamethacin,4-111）与与吲吲哚哚美美辛辛(IndomethacinIndomethacin，4-4-112)112)互为电子等排体，均为抗炎药。互为电子等排体，

33、均为抗炎药。异异丁丁普普生生在在体体内内代代谢谢成成布布洛洛芬芬，可可认认为为是是布布洛洛芬芬的的前前药药。然然而而奥奥沙美辛在体内不能转变成吲哚美辛，所以不是前药。沙美辛在体内不能转变成吲哚美辛，所以不是前药。肽肽类类药药物物的的C端端氨氨基基酸酸残残基基的的羧羧基基可可用用硫硫酸酸酯酯基基代代替替，硫硫酸酸酯酯基基可可认为是羧基的电子等排体。认为是羧基的电子等排体。例例如如：胃胃泌泌素素的的C端端天天冬冬氨氨酸酸的的羧羧基基被被-OSO3H替替代代；七七肽肽的的肠肠促促胰胰酶酶肽肽C末末端端残残基基被被丝丝氨氨酸酸或或苏苏胺胺的的O-硫硫酸酸酯酯置置换换，仍仍具具有有酶酶活活性性。氨氨基基

34、酸酸的的羧羧基基被被磷磷酸酸或或亚亚磷磷酸酸置置换换，例例如如：鸟鸟氨氨酸酸的的电电子子等等排排物物，是是鸟氨酸的抗代谢物，可抑制大鼠肝鸟氨酸脱羧酶活性。鸟氨酸的抗代谢物，可抑制大鼠肝鸟氨酸脱羧酶活性。环环系系的的电电子子等等排排，在在苯苯环环和和芳芳香香杂杂环环之之间间的的互互换换有有许许多多成成功功的的实实例。分子内氢键形成的环系是芳环或芳杂环的电子等排体。例。分子内氢键形成的环系是芳环或芳杂环的电子等排体。例例如如：抗抗精精神神分分裂裂作作用用的的邻邻甲甲氧氧基基苯苯甲甲酰酰胺胺化化合合物物(4-113)形形成成的的分分子子内内氢氢键键相相当当于于多多巴巴胺胺的的苯苯环环，可可与与多多巴

35、巴胺胺受受体体结结合合，因因而而有有抗抗精神病作用。精神病作用。利利尿尿药药阿阿米米洛洛利利(Amiloride，4-114)的的羧羧基基与与胍胍基基形形成成分分子子内内氢氢键键，构构成成了了第第二二个个杂杂环环系系，进进而而合合成成了了嗯嗯二二唑唑化化合合物物(4-115)，后后者仍有利尿作用。者仍有利尿作用。三、孪药三、孪药 两两个个相相同同的的或或不不同同的的先先导导物物或或药药物物经经共共价价键键连连接接，缀缀合合成成新的分子，称作孪药新的分子，称作孪药(twin-drugs)(twin-drugs)。孪孪药药的的设设计计，是是基基于于两两种种考考虑虑：一一是是孪孪药药在在体体内内重重

36、新新分分裂裂成成原原来来两两个个药药物物，是是为为了了改改善善药药代代动动力力学学或或药药剂剂学学性性质质，因因此此，孪孪药药可可以以认认为为是是前前药药；另另一一类类则则在在体体内内不不裂裂解解。可可认认为为组组成成孪孪药药的的两两个个药药物物结结合合受受体体的的不不同同位位点点，产产生生新的或更强的作用。（虽然设计的根据不足）新的或更强的作用。（虽然设计的根据不足）将两个相同的先导物或药物连接，例如：将将两个相同的先导物或药物连接，例如：将-肾上腺能受肾上腺能受体拮抗剂匹罗克生体拮抗剂匹罗克生(Piperoxan，4-16)制成对称的双波赞制成对称的双波赞(Dibozaneb，4-117)

37、：钙钙通通道道拮拮抗抗剂剂尼尼群群地地平平(Nitrendipine，4-118，IC50=0.2nm)经经间间基基-丁二醇连接得到的孪药丁二醇连接得到的孪药(BDHP，4-119)，活性大约是尼群地平的活性大约是尼群地平的10倍。倍。两两个个不不同同的的药药物物缀缀合合成成新新化化合合物物，希希望望产产生生双双重重作作用用的的药药物物，即即作作用用于于两两个个不不同同的的受受体体，或或同同一一受受体体的的两两个个不不同同位位点点。两两种种药药物物缀缀合合在在一一起起与与同同时时服服用用该该两两种种药药物物相相比比较较，往往往往因因改改变变了了原原有有各各自自的的药药代代动动力力学学性性质质，

38、改改善善了了药药效效。组组成成孪孪药药的的两两个个药药物物的的药药效效要要适适当当，即即在在化化学学计计量量下下的的两两个个药药物物与与各各自自受受体体作作用用的的浓浓度度应应匹匹配配，否否则则，双双重重的的孪孪药药会会失失去去意意义义。例例如如：将将安安定定(剂剂量量：2-5mg/次次)与与乙乙酰酰水水杨杨酸酸(剂剂量量：200-500mg/次次)以以1：1缀缀合合的的孪孪药药是是没没有有意意义义的的。然然而而将将氯氯磺磺酰酰胺胺类类利利尿尿药药与与-肾肾上上腺能受体阻断剂缀合腺能受体阻断剂缀合(4-120)，兼有利尿和，兼有利尿和-阻断剂作用。阻断剂作用。尼群地平尼群地平(Nitrendi

39、pine，4-118)间基间基-丁二醇连接孪药丁二醇连接孪药(BDHP，4-119)氯磺酰胺类利尿药与氯磺酰胺类利尿药与-肾上腺能受体阻断剂缀合肾上腺能受体阻断剂缀合(4-120)将将具具有有扩扩张张血血管管作作用用的的肼肼基基哒哒嗪嗪与与-阻阻断断剂剂拼拼合合成成兼兼具具-阻阻断断和和扩扩张血管作用的药物普齐地洛张血管作用的药物普齐地洛(Prizidilol，4-121)。-内内酰酰胺胺类类抗抗生生素素与与-内内酰酰胺胺酶酶抑抑制制剂剂的的缩缩合合产产物物也也是是常常见见的的拼合方法。拼合方法。两两种种作作用用不不同同的的分分子子结结合合成成新新的的分分子子也也有有时时出出现现新新的的药药理

40、理作作用用。如如：具具有有诱诱导导分分化化作作用用的的全全反反式式维维甲甲酸酸与与维维生生素素E E形形成成的的酯酯，称称作作维维甲甲生生育育醇醇酯酯(Tocoretinate,4-122)(Tocoretinate,4-122)，具具有有抗抗溃溃疡疡作作用用，临临床床上上用用于于治疗褥疮。治疗褥疮。四、定量构效关系四、定量构效关系(QSAR)p创创制制新新药药需需要要有有大大量量的的信信息息与与数数据据：药药物物分分子子的的化化学学信信息和生物活性信息。息和生物活性信息。p正正确确地地对对这这两两方方面面的的信信息息进进行行分分析析和和关关联联，可可在在分分子子水水平平上上揭揭示示药药物物的

41、的作作用用机机理理和和作作用用方方式式，并并对对指指导导先先导导物物的优化与合成起重要的作用。的优化与合成起重要的作用。p倘倘若若药药物物分分子子的的化化学学信信息息，例例如如：结结构构式式、化化学学性性质质和和化化学学参参数数能能够够定定量量地地描描述述，生生物物活活性性数数据据也也可可以以定定量量地地表表达达，并并用用适适当当的的统统计计学学方方法法进进行行分分析析处处理理，则则可可以以较较精精确确地地研研究究药药物物的的化化学学结结构构与与生生物物活活性性之之间间的的关关系系，并并在在此此基基础础上上进进行行结结构构优优化化。定定量量构构效效关关系系是是计计算算机机辅辅助助分子设计的一个

42、重要内容。分子设计的一个重要内容。p定量的结构定量的结构-活性关系，简称定量构效关系活性关系，简称定量构效关系(QSAR)。p通通过过分分子子变变换换进进行行先先导导物物优优化化，合合成成新新化化合合物物并并进进行行活活性评价，探索活性对结构变换的依赖关系。性评价，探索活性对结构变换的依赖关系。p应应用用计计算算机机可可以以分分析析隐隐含含在在化化学学结结构构内内的的各各样样物物理理和和化化学学参参数数同同生生物物活活性性数数据据的的内内在在联联系系，用用一一种种数数学学模模型型(例例如如：方方程程式式或或图图形形)加加以以表表达达，从从而而更更加加准准确确和和深深入入地地认认识识影影响响活活

43、性性的的诸诸结结构构因因素素，并并依依此此数数学学模模型型进进行行新新化化合合物物的预测，的预测，指导新一轮的合成。指导新一轮的合成。进行定量构效关系分析的前提条件：进行定量构效关系分析的前提条件：化合物的结构或其物理化学性质能够定量地描述；化合物的结构或其物理化学性质能够定量地描述；生物活性也应定量描述；生物活性也应定量描述；适宜的计算机软件。适宜的计算机软件。化化合合物物的的结结构构参参数数可可以以用用多多种种方方法法表表示示，最最常常用用的的是是Hansch-藤藤田田创创立立的的线线性性自自由由能能相相关关分分析析法法LtsJ，该该方方法所用的结构参数是化合物的物理化学常数。法所用的结构

44、参数是化合物的物理化学常数。Hansch-藤藤田田分分析析法法的的理理论论根根据据是是，药药物物呈呈现现的的生生物物活活性性是是由由于于药药物物分分子子与与生生物物大大分分子子(受受体体)相相互互作作用用的的结结果果。这这种种相相互互作作用用，本本质质上上是药物与受体双方的原子或原子团之间的化学或物理化学结合作用。是药物与受体双方的原子或原子团之间的化学或物理化学结合作用。结结合合键键可可以以是是较较强强的的共共价价键键，或或较较弱弱的的氢氢键键、静静电电引引力力、疏疏水水键键、或范德华力，以及在空间契合和适配的程度。或范德华力，以及在空间契合和适配的程度。当当犹犹如如“黑黑箱箱”的的受受体体

45、结结构构不不甚甚了了了了时时，Hansch-藤藤田田分分析析法法用用一一系系列列结结构构已已知知的的药药物物分分子子及及其其活活性性作作“投投石石问问路路”，借借助助药药物物分分子子一一方的物化参数对活性的贡献，映射出受体与药物结合的特征。方的物化参数对活性的贡献，映射出受体与药物结合的特征。这这种种方方法法所所使使用用的的结结构构参参数数，有有表表征征基基团团的的电电性性参参数数；描描述述基基团团的的疏疏水水性性常常数数；以以及及表表示示基基团团空空间间效效应应的的各各种参数如：种参数如：Es，MR等。等。计计算算机机的的作作用用是是用用统统计计学学方方法法找找出出哪哪些些结结构构参参数数影

46、影响响生生物活性以及影响的相对程度，以构效方程的方式表示：物活性以及影响的相对程度，以构效方程的方式表示：生物活性生物活性BE(1/IC50)=a+b+d2+eMR+c图图4-7是定量构效关系研究的模式图：是定量构效关系研究的模式图：用用Hansch-藤田法研究苯酞类化合物的抗惊藤田法研究苯酞类化合物的抗惊厥厥作用作用得到构效方程得到构效方程19：1g1/ED50=1gP+MR6式式中中，1g1/ED50代代表表化化合合物物为为保保护护半半数数小小鼠鼠免免受受最最大大电电休休克克引引起起惊惊厥厥时时每每千千克克体体重重所所需需的的摩摩尔尔量量的的负负对对数数（mol/kg），1gP为为化化合合

47、物物在在正正辛醇辛醇-水体系的分配系数，水体系的分配系数，MR6代表化合物的代表化合物的6位基团的摩尔折射。位基团的摩尔折射。方方程程表表明明化化合合物物的的抗抗惊惊厥厥活活性性与与分分子子的的分分配配系系数数成成抛抛物物线线关关系系。根根据据分分配配系系数数的的定定义义，1gP是是化化合合物物疏疏水水性性的的量量度度。即即这这类类化化合合物物活活性性随随疏疏水水性性增增高高而而增增强强，在在1gP约约3.0时时活活性性达达到到最最大大值值，再再增增加加疏疏水水性性则则活活性性下下降降。6位位基基团团的的摩摩尔尔折折射射值值与与活活性性成成正正相相关关，提提示示基基团团的的可可极极化化性有利于

48、活性。性有利于活性。在在25个化合物中个化合物中6-氨基氨基3-丁基苯酞丁基苯酞(4-123)活性最高。活性最高。p以以三三维维定定量量构构效效关关系系为为基基础础的的先先导导物物优优化化，最最常常用用的的方方法法是是比比较较分分子子场场分分析析法法(ComparativeMolecularFieldAnalysis，CoMFA)，该该方方法法的的根根据据是是，与与同同一一受受体体发发生生可可逆逆性性相相互互作作用用的的系系列列化化合合物物，主主要要通通过过静静电电作作用用和和范范德德华华力力等等非非共共价价键键起起作作用用。该该系系列列分分子子与与受受体体之之间间的的力力场场大大小小与与方方

49、向向和和生生物物活活性性值值间间有有相相关关性性。从从而而在在受受体体未未知知的的情情况况下，可以建立起各种力场与活性之间的定量依存关系。下，可以建立起各种力场与活性之间的定量依存关系。p由由CoMFA推推导导出出的的模模型型(通通常常是是由由各各个个场场的的等等势势图图表表示示)映映射射出出受受体体与与配配体体结结合合的的理理化化环环境境或或理理化化特特征征，并并用用此此模模型型设设计计新新化化合合物物，预预测生物活性值。测生物活性值。比较分子场分析法的操作要点如下：比较分子场分析法的操作要点如下：确确定定诸诸化化合合物物的的最最低低能能量量构构象象。与与受受体体结结合合的的配配体体构构象象

50、未未必必有有最最低低能能量量，但但应应接接近近最最低低能能量量构构象象。以以某某一一化化合合物物的的X-线线晶晶体体学学数数据据或或NMR得得到到的的分分子子构构象象为为基基准准，用用分分子子力力学学和和(或或)量量子子化化学学方方法法逐逐一计算并确定各化合物的最低能量构象。一计算并确定各化合物的最低能量构象。确确定定药药效效团团，并并作作为为分分子子叠叠合合的的基基础础。与与同同一一受受体体结结合合的的诸诸分分子子应应有有相相同同的的药药效效团团分分布布。药药效效团团一一般般靠靠经经验验和和反反复复试试探探推推测测。分分子子的叠加规则是受药效团决定的。的叠加规则是受药效团决定的。将各个分子网