糖尿病治疗-三重奏到八重奏.ppt

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1、从三重奏到恶兆八重奏从三重奏到恶兆八重奏:新的新的2型糖尿病治疗模式型糖尿病治疗模式三三 重重 奏奏胰岛素分泌受损胰岛素分泌受损高血糖高血糖葡萄糖葡萄糖摄取减少摄取减少肝糖生成肝糖生成增加增加2型糖尿病自然病程型糖尿病自然病程肥胖肥胖肥胖肥胖-糖尿病糖尿病糖尿病糖尿病低低低低 INS INS瘦瘦瘦瘦NGTNGT肥胖肥胖肥胖肥胖-糖尿病糖尿病糖尿病糖尿病高高高高INSINS肥胖肥胖肥胖肥胖-IGTIGT肥胖肥胖肥胖肥胖-NGTNGT胰岛素介导胰岛素介导胰岛素介导胰岛素介导葡萄糖摄取葡萄糖摄取葡萄糖摄取葡萄糖摄取(mg/m(mg/m2 2min)min)3003002502502002001501

2、50100100DeFronzo&Felber Diabetes 37:667-687,1988Metabolism 39:1068-75,1990OGTTOGTT期间血浆胰期间血浆胰期间血浆胰期间血浆胰岛素均值岛素均值岛素均值岛素均值(U/ml)(U/ml)OGTT OGTT期间血浆血期间血浆血期间血浆血期间血浆血糖均值糖均值糖均值糖均值(mg/dl)(mg/dl)14014010010060602020400400300300200200100100NGT:正常糖耐量IGT:糖耐量异常INS：胰岛素2型糖尿病型糖尿病细胞功能衰竭的自然病程细胞功能衰竭的自然病程-细细胞胞衰衰竭竭在在2型型糖

3、糖尿尿病病自自然然病病程程中中发发生生得得更更早早，且且比比以以前前所所意意识识到到的更严重的更严重圣安东尼奥代谢研究圣安东尼奥代谢研究和退伍军人遗传流行病学研究和退伍军人遗传流行病学研究 受试者受试者受试者受试者 例数例数例数例数 NGTNGT 318 318 IGT IGT 259 259 T2DM 201T2DM 201 受试者分为受试者分为:非肥胖非肥胖 if BMI 30 kg/m2 Gastaldelli,Ferrannini,Abdul-Ghani,DeFronzo,Diabetologia 47:31-39,2004;JCEM 90:493-500,2005,Diabetes

4、55:1430-35,2006研究方法研究方法:OGTT 和胰岛素钳夹和胰岛素钳夹VAGES study:Veterans Administration Genetic Epidemiology StudyIGT IGT 160160180180200200160160180180200200IGT IGT 血浆葡萄糖和胰岛素曲线下面积（血浆葡萄糖和胰岛素曲线下面积（AUC）04812葡萄糖葡萄糖 AUC(mmol/L 120 min)04812胰岛素胰岛素 AUC(pmol/L 120 min)CONCONCONCONT2DM T2DM Q1Q1Q2Q2Q3Q3Q4Q4Q1Q1Q2Q2Q3Q

5、3Q4Q4T2DM T2DM IGTIGT200200160160180180OGTT期间胰岛素分泌期间胰岛素分泌/胰岛素抵抗指数胰岛素抵抗指数(DISPOSITION Index 处置指数处置指数)302010040 INS/GLU IR非肥胖非肥胖NGTNGT100100120120140140肥胖组肥胖组2-小时血糖小时血糖(mg/dl)240240280280360360320400400400400T2DMT2DM6-40-2246.54.04.55.05.56.02-2-小时血浆葡萄糖和胰岛素分泌小时血浆葡萄糖和胰岛素分泌小时血浆葡萄糖和胰岛素分泌小时血浆葡萄糖和胰岛素分泌/胰岛素

6、抵抗指数之胰岛素抵抗指数之胰岛素抵抗指数之胰岛素抵抗指数之间对数正态的相关性间对数正态的相关性间对数正态的相关性间对数正态的相关性Ln I/G IR(ml/min kgFFM)Ln 2h-血浆葡萄糖血浆葡萄糖(mg/dl)r=0.91p 0.00001T2DM IGT NGT IGT(HBA1c=5.9%)IGT7.9%IGT(HBA1c=6.1%)T2DM12.6%糖尿病周围神经病变糖尿病周围神经病变(%):在在IGT人群发病率人群发病率 5-10%DPP Group,Diab Med 24:137-144,2007Diabetes Care 24:1148-53,2001;31:464-4

7、69,2008IGT 人群微血管并发症发病率人群微血管并发症发病率糖尿病视网膜病变糖尿病视网膜病变(%):小结小结具有最大具有最大/几乎最大程度的胰岛素抵抗几乎最大程度的胰岛素抵抗细胞功能丢失细胞功能丢失 80%糖尿病视网膜病变发病率糖尿病视网膜病变发病率 10%IGT个体个体:2型糖尿病型糖尿病细胞衰竭的预防细胞衰竭的预防必须早期干预必须早期干预(IGT/IFG)应该针对已知的促进应该针对已知的促进细胞衰竭细胞衰竭 的病理机制进行干预的病理机制进行干预2型糖尿病的发病机制型糖尿病的发病机制高血糖高血糖胰岛素分泌受损胰岛素分泌受损葡萄糖葡萄糖摄取减少摄取减少肝糖生成肝糖生成增加增加胰岛素抵抗胰

8、岛素抵抗空腹状态空腹状态胰岛素刺激状态胰岛素刺激状态基础基础 HGP(mg/kg min)2.82.42.01.6p0.001对照对照T2DM2 2型糖尿病基础肝糖生成型糖尿病基础肝糖生成型糖尿病基础肝糖生成型糖尿病基础肝糖生成 (HGP):(HGP):与空腹血浆葡萄糖与空腹血浆葡萄糖与空腹血浆葡萄糖与空腹血浆葡萄糖(FPG)(FPG)的关系的关系的关系的关系DeFronzo et al,Metabolism 38:387-395,1989基础基础 HGP(mg/kg min)2.02.53.03.54.0100200300FPG(mg/dl)r=0.85,p0.001对照对照胰岛素抵抗胰岛素

9、抵抗空腹状态空腹状态胰岛素刺激状态胰岛素刺激状态2型糖尿病胰岛素介导的葡萄糖摄取减少型糖尿病胰岛素介导的葡萄糖摄取减少T2DM全身葡萄糖摄取全身葡萄糖摄取(mg/kgmin)对照对照07654321DeFronzo et al,JCI 63:939-46,1979;JCI 76:149-55,19850p0.01p0.0512下肢葡萄糖摄取下肢葡萄糖摄取(mg/kg leg wt per min)时间时间(分钟分钟)1801401006040840对照对照糖尿病糖尿病脂解作用脂解作用增强增强高血糖高血糖高血糖高血糖 协调的四重奏协调的四重奏葡萄糖摄取减少葡萄糖摄取减少胰岛素分泌减少胰岛素分泌减

10、少肝糖生成肝糖生成增加增加不协调的四重奏不协调的四重奏胰岛素分泌减少胰岛素分泌减少脂解作用脂解作用增强增强肝糖生成肝糖生成增加增加葡萄糖摄取减少葡萄糖摄取减少高血糖高血糖高血糖高血糖Hyperglycemia2 2型糖尿病的治疗型糖尿病的治疗型糖尿病的治疗型糖尿病的治疗:基于病理生理机制的有效治疗方案基于病理生理机制的有效治疗方案基于病理生理机制的有效治疗方案基于病理生理机制的有效治疗方案胰胰岛素分泌受素分泌受损高血糖高血糖DPP-IV DPP-IV 抑制抑制抑制抑制剂剂磺磺脲类 二甲双胍二甲双胍噻唑酮类噻唑酮类噻唑酮类GLP-1 GLP-1 类类似物似物似物似物噻唑酮类二甲双胍二甲双胍 脂解

11、作用脂解作用增强增强肝糖生成肝糖生成增加增加葡萄糖摄取减少葡萄糖摄取减少常规治疗常规治疗平均平均 HBA1c(%)时间时间(年数年数)格列苯脲格列苯脲9876003691215UKPDS 352:837-853 and 853-865,1998UKPDS:磺脲类磺脲类&二甲双胍治疗对二甲双胍治疗对HBA1c的影响的影响Median HBA1c(%)Time(years)格列苯脲格列苯脲二甲双胍二甲双胍9876003691215常规治疗常规治疗UKPDS:磺脲类磺脲类&二甲双胍治疗对二甲双胍治疗对HBA1c的影响的影响UKPDS 352:837-853 and 853-865,1998UKPDS

12、:HbA1C降低降低1%时时糖尿病相关并发症危险的降低情况糖尿病相关并发症危险的降低情况Stratten,BMJ 321:405,2000微血管微血管并发症并发症心梗心梗中风中风-37%*-14%*-12%*-40-30-20-100危险降低危险降低(%)0153045UKPDS:二甲双胍对糖尿病并发症的影响二甲双胍对糖尿病并发症的影响危险降低危险降低(%)微血管微血管并发症并发症心梗心梗中风中风死亡死亡29%39%41%42%心血管危险因素心血管危险因素 心血管危险因素心血管危险因素 二甲双胍二甲双胍1.高血糖高血糖2.高甘油三酯血症高甘油三酯血症3.高胆固醇血症高胆固醇血症4.肥胖肥胖5.

13、高胰岛素血症高胰岛素血症6.胰岛素抵抗胰岛素抵抗7.1型纤溶酶原激活物抑制物型纤溶酶原激活物抑制物（PAI-1）8.内皮功能异常内皮功能异常二甲双胍的作用机制二甲双胍的作用机制:临床观察临床观察15010050040200*p0.01*p0.01二甲双胍对葡萄糖代谢和胰岛素分泌的影响二甲双胍对葡萄糖代谢和胰岛素分泌的影响葡萄糖代谢葡萄糖代谢(mg/m2 per min)血浆胰岛素血浆胰岛素(I)浓度浓度(U/ml)M/I 比率比率之前之前之后之后之前之前之后之后之前之前之后之后7.55.02.50肝脏葡萄糖输出肝脏葡萄糖输出(HGP)二甲双胍二甲双胍治疗前治疗前二甲双胍二甲双胍治疗后治疗后2型

14、糖尿病型糖尿病正常对照正常对照HGP(mol/kg min)糖原分解糖原分解糖原合成糖原合成151050P0.01二甲双胍二甲双胍腺苷酸活化蛋白激酶腺苷酸活化蛋白激酶腺苷酸活化蛋白激酶腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)AMPK)磷酸化磷酸化磷酸化磷酸化&激活激活激活激活 血浆葡萄糖血浆葡萄糖血浆葡萄糖血浆葡萄糖&甘油三脂甘油三脂甘油三脂甘油三脂乙酰辅酶乙酰辅酶乙酰辅酶乙酰辅酶A A羧羧羧羧化酶化酶化酶化酶(ACC)ACC)活性活性活性活性类固醇调控单元结合类固醇调控单元结合类固醇调控单元结合类固醇调控单元结合类固醇调控单元结合类固醇调控单元结合蛋白蛋白蛋白蛋白蛋白蛋白-1-1-1(SREBP-1)

15、SREBP-1)SREBP-1)表达表达表达表达表达表达 肝脏基因表达肝脏基因表达肝脏基因表达肝脏基因表达肝脏基因表达肝脏基因表达 肝脏肝脏肝脏肝脏 游离脂肪酸游离脂肪酸游离脂肪酸游离脂肪酸(FFA)/FFA)/极低密度脂蛋极低密度脂蛋极低密度脂蛋极低密度脂蛋白白白白(VLDL)VLDL)合成合成合成合成肝糖输出肝糖输出肝糖输出肝糖输出 葡萄糖转运葡萄糖转运葡萄糖转运葡萄糖转运-2-101HbA1c 的改的改变(%)时间(年数年数)012345610Hanefeld(n=250)Charbonnel(n=313)Chicago(n=230)ADOPT(n=1,441)UKPDS(n=1,573

16、)格列格列格列格列齐齐特特特特PERISCOPE(n=181)磺脲类磺脲类格列美格列美脲格列苯格列苯脲格列苯格列苯脲格列苯格列苯脲格列苯格列苯脲磺脲类磺脲类磺脲类磺脲类Alvarsson(n=39)Alvarsson(n=48)RECORD(n=272)Tan(n=297)格列格列齐特特磺磺脲类控制血糖的持控制血糖的持续性性-2-101HbA1c 的改的改变(%)时间(年数年数)0123456PIOPIOPIO吡格列吡格列酮Rosiglitazone Rosiglitazone 罗罗格列格列格列格列酮酮噻唑酮类控制血糖的持控制血糖的持续性性 Hanefeld(n=250)Charbonnel(

17、n=317)Chicago(n=232)ADOPT(n=1,456)PIO PERISCOPE(n=178)PIORECORD(n=301)ROSENSTOCK(n=115)ROSITan(n=249)PIO艾塞那肽艾塞那肽(BYETTA)开放标签延长期开放标签延长期基线基线 HbA1C=8.3%艾塞那肽对艾塞那肽对 HbA1c 的疗效时程的疗效时程时间按时间按(周数周数)D D HbA1c(%)020406080156-2.0-1.000.5安慰剂安慰剂-对照试验对照试验艾塞那肽艾塞那肽-10 g bid安慰剂安慰剂Data on file,Amylin Pharm艾塞那肽艾塞那肽10 g

18、bidDeFronzo et al,Diabetes Care28:1092-1100,2005艾塞那肽治疗对餐后血糖和胰岛素水平的影响艾塞那肽治疗对餐后血糖和胰岛素水平的影响可可 评评 价价 的的 餐餐 耐耐 量量 队队 列列血浆葡萄糖血浆葡萄糖 (mg/dL)30周周-30309015010015020025010 g艾塞那肽艾塞那肽安慰剂安慰剂时间时间(分钟分钟)血浆葡萄糖血浆葡萄糖 (mg/dL)0周周-303090150100150200250进餐进餐艾塞那肽艾塞那肽或或 安慰剂安慰剂血浆胰岛素血浆胰岛素 (U/mL)30周周-3030901500153045 基线体重基线体重220

19、 lbs215 lbs220 lbs0102030405060708090-12-10-8-6-4-202安慰剂安慰剂 BID(N=128)艾塞那肽艾塞那肽5 mcg BID(N=128)艾塞那肽艾塞那肽10 mcg BID(N=137)开放标签延长期开放标签延长期安慰剂安慰剂-对照试验对照试验时间时间(周周)D D 体重体重(lbs)艾塞那肽对体重的影响艾塞那肽对体重的影响高血糖高血糖高血糖高血糖精萃的五重奏精萃的五重奏肠促胰岛素作用肠促胰岛素作用肠促胰岛素作用肠促胰岛素作用减弱减弱减弱减弱胰岛素分泌减少胰岛素分泌减少肝糖生成肝糖生成增加增加脂解作用脂解作用增强增强葡萄糖葡萄糖摄取减少摄取减

20、少IGTIGT和和和和T2DMT2DM患者餐后患者餐后患者餐后患者餐后GLP-1 GLP-1 水平降低水平降低水平降低水平降低Toft-Nielsen M et al,JCEM 86:3717-23,200120151050060120180240时间时间(分钟分钟)GLP-1(pmol/l)*正常糖耐量正常糖耐量T2DM IGT进餐进餐P0.012型糖尿病的型糖尿病的GLP-1 和和 GIP 反应反应 T2DMT2DM患者葡萄糖依赖促胰岛素样多肽患者葡萄糖依赖促胰岛素样多肽患者葡萄糖依赖促胰岛素样多肽患者葡萄糖依赖促胰岛素样多肽(GIP)(GIP)水平增加水平增加水平增加水平增加Jones

21、IR et al,Diabetologia 32:668-677,1989Jones IR et al,Diabetologia 32:668-677,1989210012040080 GIP(pmol/l)T2DM对照对照*时间时间(分钟分钟)P0.05-0.01*高血糖高血糖高血糖高血糖尖锐参差的六重奏尖锐参差的六重奏葡萄糖葡萄糖摄取减少摄取减少脂解作用脂解作用增强增强肠促胰岛素作用肠促胰岛素作用肠促胰岛素作用肠促胰岛素作用减弱减弱减弱减弱胰岛素分泌减少胰岛素分泌减少胰岛胰岛胰岛胰岛 a a a a 细胞细胞细胞细胞胰高血糖素胰高血糖素胰高血糖素胰高血糖素分泌增加分泌增加分泌增加分泌增加肝

22、糖生成肝糖生成增加增加肝糖生成肝糖生成增加增加高血糖高血糖高血糖高血糖葡萄糖葡萄糖摄取减少摄取减少脂解作用脂解作用增强增强肠促胰岛素作用减弱肠促胰岛素作用减弱肠促胰岛素作用减弱肠促胰岛素作用减弱胰岛素分泌减少胰岛素分泌减少胰岛胰岛胰岛胰岛 a a a a 细胞细胞细胞细胞胰高血糖素胰高血糖素胰高血糖素胰高血糖素分泌增加分泌增加分泌增加分泌增加隔裂的七重奏隔裂的七重奏葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖重吸收重吸收重吸收重吸收增加增加增加增加S SGGL LT T1 1SGLT 2(SGLT 2(钠葡萄糖共转运蛋白钠葡萄糖共转运蛋白钠葡萄糖共转运蛋白钠葡萄糖共转运蛋白-2)-2)肾脏对葡萄糖的处理肾脏对葡萄

23、糖的处理(180 L/(180 L/天天天天)(900 mg/L)=162 g/)(900 mg/L)=162 g/天天天天10%10%90%90%葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖无葡萄糖无葡萄糖无葡萄糖无葡萄糖S1S1S3S3人体人体人体人体肾脏肾脏近端近端近端近端肾肾小管小管小管小管细细胞胞胞胞的钠的钠的钠的钠葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖共共共共转转运运运运蛋白蛋白蛋白蛋白-(2-(2SGLT2SGLT2 )mRNAmRNA和蛋白水平增加和蛋白水平增加和蛋白水平增加和蛋白水平增加对照照T2DMAMG AMG 摄摄取取取取0500100015002000CPM*Rahmoune et al,Diabet

24、es 54:3427-34,2005*P 7.0%研究研究设计 12 周周 双盲双盲 安慰安慰剂对照照观察指察指标(i)达格列净达格列净:2.5,5,10,and 50 mg/day(ii)二甲双胍二甲双胍 XR:1500 mg/day(iii)安慰安慰剂空腹血糖空腹血糖FPG,餐后血糖餐后血糖PPG,HbA1cList J et al,ADA,San Francisco June 2008达格列净对达格列净对HbA1c 的影响的影响HbA1c的下降幅度的下降幅度(%)-1-0.50达格列净达格列净2.5 mg/d安慰剂二甲双胍二甲双胍1500 mg/dl达格列净达格列净5 mg/d达格列净达

25、格列净10 mg/d达格列净达格列净50 mg/d高血糖高血糖高血糖高血糖肠促胰岛素作用减弱肠促胰岛素作用减弱肠促胰岛素作用减弱肠促胰岛素作用减弱胰岛素分泌减少胰岛素分泌减少肝糖生成肝糖生成肝糖生成肝糖生成增加增加增加增加胰岛胰岛胰岛胰岛 a a a a 细胞细胞细胞细胞胰高血糖素胰高血糖素胰高血糖素胰高血糖素分泌增加分泌增加分泌增加分泌增加恶兆的八重奏恶兆的八重奏葡萄糖葡萄糖摄取减少摄取减少脂解作用脂解作用增强增强葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖重吸收重吸收重吸收重吸收增加增加增加增加神经递质功能障碍神经递质功能障碍2型糖尿病的治疗(1)将需要联合使用多种药物，以纠正多重病理生理缺陷(2)应该基于已

26、知的病因性异常，而不是不是简单的基于降低HBA1c(3)如果要预防进展性的细胞衰竭，必须在2型糖尿病自然病程的早期开始治疗ADA 治疗模式治疗模式生活方式干预生活方式干预+二甲双胍二甲双胍HBA1c 7.0%HBA1c 7.0%加加 磺脲类磺脲类 加加基础胰岛素基础胰岛素加加噻唑酮类噻唑酮类加加 基础基础 胰岛素或噻唑酮类胰岛素或噻唑酮类强化强化胰岛素胰岛素加加 磺脲类或磺脲类或 基础胰岛素基础胰岛素ADA 治疗模式治疗模式生活方式干预+二甲双胍加 吡格列酮,艾塞那肽,基础胰岛素HbA1c 7.0%加 磺脲类 加基础胰岛素加 吡格列酮 强化 胰岛素 加 磺脲类 或 基础胰岛素 加 艾塞那肽 加

27、 磺脲类,吡格列酮,胰岛素等级 1等级 2基于病理生理机制的基于病理生理机制的(DEFRONZO)治疗模式治疗模式生活方式干预生活方式干预 +三联药物治疗三联药物治疗:二甲双胍二甲双胍+噻唑酮噻唑酮+艾塞那肽艾塞那肽HBA1c 6.0%两种治疗模式的比较两种治疗模式的比较 ADA 基于病理生理机制基于病理生理机制疗效持续性疗效持续性 NoYes细胞保护细胞保护 NoYes低血糖低血糖 Yes No体重增加体重增加 YesNo起始治疗方案应该有使起始治疗方案应该有使HbA1c到到6.0%目标的可能目标的可能起始起始 HbA1c 6.0%(IGT)7.0%(T2DM)7.5%治疗方案治疗方案吡格列酮吡格列酮二甲双胍二甲双胍+吡格列酮吡格列酮二甲双胍二甲双胍+吡格列酮吡格列酮+艾塞那肽艾塞那肽