胆碱受体激动药抗胆碱酯酶药及胆碱酯酶复活药本科.pptx

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1、第1页/共49页分类：直接激动胆碱受体药 M、N-R激动药：乙酰胆碱 M-R激动药：毛果芸香碱毛果芸香碱 N-R激动药：烟碱 间接激动胆碱受体药：胆碱酯酶抑制药 1、易逆性：新斯的明、毒扁豆碱 2、难逆性：有机磷酸酯类第2页/共49页一、胆碱酯类(M(M、N N受体激动药）乙酰胆碱(acetylcholine,ACh)来源 1.1.内源性：AChACh为胆碱能神经递质。2.2.人工合成：药用的AChACh为人工合成品。AChACh脂溶性差，口服不吸收，也难通过血脑屏障，进入胃肠道的AChACh易在AChEAChE的作用下迅速水解失效，只有当大剂量静脉注射时才能出现药理作用。第3页/共49页【药

2、理作用】1 M样作用：扩张血管、减慢心率：血压下降缩短心房不应期减慢房室结和浦肯野纤维传导减弱心肌收缩力缩短心房不应期 乙酰胆碱乙酰胆碱(acetylcholine,ACh)第4页/共49页 A A：血管内皮完整：血管内皮完整 图图6 61 1 乙酰胆碱扩张去甲肾上腺素引起的血管收缩作用依赖于乙酰胆碱扩张去甲肾上腺素引起的血管收缩作用依赖于血管内皮的完整性（血管内皮的完整性（A A），如内皮细胞受损，则），如内皮细胞受损，则AChACh的扩张血管作用消的扩张血管作用消失（失（B B）B B：血管内皮受损：血管内皮受损 第5页/共49页胃肠道作用：收缩和频率、分泌 恶心，呕吐，嗳气，腹痛，排便泌

3、尿道：逼尿肌收缩、括约肌舒张，膀胱排空 眼：瞳孔缩小、调节痉挛（近视）腺体：分泌增加第6页/共49页2N 样作用：1)1)兴奋N1N1胆碱受体 2)2)兴奋N2N2胆碱受体:表现肌肉收缩，甚 至颤动交感交感N N节后纤维兴奋节后纤维兴奋副交感副交感N N节后纤维兴奋节后纤维兴奋第7页/共49页乙酰胆碱(acetylcholine,ACh)药理作用 1.1.腺体作用 2.2.平滑肌作用（胃肠道 支气管）3.3.心脏作用 4.4.血管作用 5.5.骨骼肌作用 应用 1.1.由于AChACh在体内作用广泛，选择性差，无临床实用价值。2.ACh2.ACh主要作为药理学研究的工具药。第8页/共49页醋甲

4、胆碱 (methacholine)药理作用与AChACh相似,可被AChEAChE水解，但水解较慢，故作用较长。对心血管系统作用明显，副作用多。临床主要用于口腔粘膜干燥。第9页/共49页卡巴胆碱 (carbachol)卡巴胆碱药理作用与AChACh相似，但不易被AChEAChE水解，故作用时间较长。由于体内作用广泛，选择性较差，副作用较多，很少全身给药。目前主要用于局部滴眼以治疗青光眼。第10页/共49页贝胆碱 (bethanechol）药理作用与AChACh相似,不易被AChEAChE水解。本品对胃肠平滑肌及膀胱逼尿肌的作用强，对心血管作用弱。临床用于术后腹胀气，尿潴留，胃张力减退症等。第1

5、1页/共49页 胆碱脂类药物药理特性比较 药物 对AChE 阿托品 M样作用 N样作用 敏感性 拮抗作用 心血管 胃肠道 膀胱 眼 ACh +卡巴胆碱 -+醋甲胆碱 +贝胆碱 -+-第12页/共49页Section2 M胆碱受体激动药胆碱受体激动药毛果芸香碱（pilocarpine，匹鲁卡品）药理作用 选择性激动M-R1.眼 缩瞳 降低眼内压 调节痉挛2.腺体 分泌增加第13页/共49页房水回流通路第14页/共49页1.1.对眼睛的作用 缩瞳、降低眼内压、调节痉挛(1)(1)缩瞳 兴奋瞳孔虹膜括约肌上的M M受体，使虹膜括约肌收缩，瞳孔缩小。第15页/共49页(2)(2)降低眼内压房水产生及回

6、流第16页/共49页(3)调节痉挛 睫状肌M M受体兴奋,睫状肌收缩,睫状肌向眼中心部方向拉紧,悬韧带松弛,晶状体变凸,屈光度增大,近物清楚,远物模糊称调节痉挛。睫状肌 悬韧带 晶状体第17页/共49页第18页/共49页临床应用 1.1.青光眼 闭角型青光眼 开角型青光眼 2.2.虹膜炎 3.3.阿托品中毒作用的抢救不良反应 1.1.吸收作用 2.2.局部应用 注意事项注意事项 滴眼时应压迫眼内眦，防止药液吸收产滴眼时应压迫眼内眦，防止药液吸收产生生MM样作用，可以阿托品拮抗。样作用，可以阿托品拮抗。第19页/共49页毒蕈碱 (muscarine)经典M M胆碱受体激动药 丝盖伞菌属和杯伞菌属

7、含较高毒蕈碱成分 毒蕈碱中毒症状表现：流涎、流泪、恶心、呕吐、头痛、视觉障 碍、腹部绞痛、腹泻、支气管痉挛、心动 过缓、血压下降和休克等治疗：每隔30 min30 min，肌内注射1 12 mg2 mg阿托品第20页/共49页试问：若误食了有毒的野蘑菇中毒后，可能出现哪些症状，怎样处理？第21页/共49页N N胆碱受体激动药 烟碱（nicotine，尼古丁）烟草提取。癌症、冠心病、消化性溃疡、呼吸系统疾患 与之有关。吸烟毒理研究 新用途第22页/共49页抗胆碱酯酶药 易逆性抗胆碱酯酶药：新斯的明 难逆性抗胆碱酯酶药：有机磷酸酯类 胆碱酯酶：真性胆碱酯酶真性胆碱酯酶 假性胆碱酯酶假性胆碱酯酶第2

8、3页/共49页 乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程 第24页/共49页 乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程 第25页/共49页 抗胆碱酯酶药能抑制AChEAChE，使胆碱能神经末梢释放的AChACh免遭水解而大量堆积，表现出M M和N N样作用。根据抗胆碱酯酶药与AChEAChE结合后水解速度的快慢，可将其分为两类：可逆性抗胆碱酯酶药，如新斯的明和毒扁豆碱；难逆性抗胆碱酯酶药，如有机磷酸酯类。抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药第26页/共49页新斯的明 neostigmine根据毒扁豆碱的结构母核人工合成体内过程口服吸收少而不规则；不易透过血脑屏障；不

9、易透过角膜。M样作用主要表现在对胃肠道、膀胱SM还有对NM受体的激动作用第27页/共49页1、骨骼肌：收缩、强。抑制N-M接头处的AChE；直接激动骨骼肌运动终板上的N2受体；促进运动神经末梢释放ACh 重症肌无力（po、sc、im），剂量个体化。自身免疫性疾病，产生N-R的抗体，损伤该受体，末梢释放的ACh无效，表现进行性肌无力。眼睑下垂、肢体无力、咀嚼和吞咽困难、呼吸困难等。第28页/共49页2、胃肠道和膀胱平滑肌：收缩较强。胃、肠平滑肌收缩及蠕动、膀胱张力 排气、排便、排尿。腹气胀、尿潴留。第29页/共49页3 3、心率 新斯的明 AChE ACh堆积 副交感兴奋 窦房结兴奋性 阵发性室

10、上性心动过速。4 4、解毒 抢救竞争性神经肌肉阻滞药，筒箭毒碱、阿曲库铵等中毒。见教材86页。第30页/共49页 临床应用 1 1、重症肌无力2 2、术后腹气胀和尿潴留3 3、阵发性室上性心动过速4 4、竞争性肌松药过量中毒的解救第31页/共49页新斯的明不良反应恶心 呕吐腹痛 腹泻肌颤心动过缓 【禁忌症禁忌症】机械性肠梗阻、尿道梗阻。机械性肠梗阻、尿道梗阻。第32页/共49页其他易逆性抗胆碱酯酶药吡斯的明：重症肌无力毒扁豆碱：治疗青光眼依酚氯铵：鉴别诊断 短（515分钟）安贝氯铵：重症肌无力加兰他敏：治疗脊髓灰白质炎后遗症 （小儿麻痹）恢复骨骼肌兴奋性地美溴铵；重症肌无力他克林：治疗阿尔茨海

11、默病第33页/共49页思考题1.新斯的明的作用及机制、临床应用及用药注意事项。2.哪些药物对青光眼、重症肌无力有治疗作用？第34页/共49页二、难逆性抗胆碱酯酶药（专题）（有机磷酸酯类 organophophate）1.杀虫剂 敌敌畏（DDVP）、敌百虫（dipterex）2.战争毒剂沙林（sarin）、塔崩（tabun）、梭曼（soman）第35页/共49页 中毒时间过久，酶发生了机构的改变称为酶的“老化老化”难逆性抗胆碱酯酶药有机磷酸酯类难逆性抗胆碱酯酶药有机磷酸酯类【有机磷酸酯类中毒机制有机磷酸酯类中毒机制】有机磷酸酯类的磷原子具有亲电子性，与AChE酯解部位丝氨酸羟基上具有亲核性的氧原

12、子以共价键结合，形成磷酰化AChE，该磷酰化酶不能自行水解，从而使AChE丧失活性，造成ACh在体内大量积聚，引起一系列中毒症状。第36页/共49页急性中毒：轻度中毒以M M样作用为主 中度中毒可以同时出现M M样和N N样作用 严重中毒除M M样和N N样作用以外，还有 严重的中枢神经系统症状【中毒表现】第37页/共49页第38页/共49页 有机磷农药中毒症状与体征第39页/共49页慢性毒性慢性毒性长期接触引起长期接触引起 血中血中AChE ，神经衰弱征候群较突出。，神经衰弱征候群较突出。腹胀、多汗、偶有肌束颤动及瞳孔缩小腹胀、多汗、偶有肌束颤动及瞳孔缩小第40页/共49页中毒的诊断及防治

13、1 1、诊断：急性中毒，毒物接触史、临床体征；测定RBCRBC及AChE AChE 的活性。2 2、预防：加强管理、安全教育、加强保护措施 3 3、急性中毒的治疗 （1 1）清除毒物：清洗皮肤、洗胃(2(2碳酸氢钠或1 1盐水。敌百虫中毒勿用碱性液）、眼部染毒用2 2碳酸氢钠或0.90.9盐水冲洗。硫酸镁导泻。（2 2）解毒药：阿托品、胆碱酯酶复活药 早用、足量、反复给药，必要时两类药物合用 4 4、慢性中毒治疗:第41页/共49页阿 托 品（atropine）阻断M-R 对抗毒蕈碱症状对症治疗第42页/共49页附：附：阿托品阿托品对抗积聚的对抗积聚的AchAch的作用，缓解症状的作用，缓解症

14、状 应早期、大剂量用药，达到应早期、大剂量用药，达到“阿托品阿托品”化化 （“大、红、快、干、净大、红、快、干、净”）解磷定解磷定-应早期使用，若应早期使用，若AChE“AChE“老化老化”则则 不能解救不能解救第43页/共49页胆碱酯酶复活药（cholinesterase reactivators）使受抑制的ACh E活性恢复 ACh 对因治疗 越早应用越好第44页/共49页碘解磷定（派姆，PAM）1.解毒机制解毒机制（2）PAM+游离的有机磷酸酯类 磷酰化解磷定（1）恢复酶的活性第45页/共49页（2）PAM+游离的有机磷酸酯类磷酰化解磷定（1）恢复酶的活性PAM肟基：NO少量水解少量水解

15、磷酰化ChE酶复活酶复活N第46页/共49页2.解毒疗效 对酶复活效果与 （1）有机磷酸酯的种类有关 内吸磷，马拉硫磷、对硫磷中毒疗效好；敌百虫、敌敌畏效差；乐果无效。（2）酶的部位有关 对骨骼肌（肌震颤）效好。改善昏迷。第47页/共49页氯解磷定（PAM-Cl）氯解磷定是胆碱酯酶复活药物中的氯解磷定是胆碱酯酶复活药物中的首选药首选药，其特点是水溶液稳定，使，其特点是水溶液稳定，使用方便，作用极快。用方便，作用极快。氯解磷定对于氯解磷定对于老化的磷酰化胆老化的磷酰化胆碱酯酶碱酯酶难以恢复其酶的活性。难以恢复其酶的活性。及早、足量、反复使用及早、足量、反复使用 第48页/共49页感谢您的观看！第49页/共49页