人体NAD+含量变化对心肌功能的影响探究,病理学论文.docx

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1、人体NAD+含量变化对心肌功能的影响探究,病理学论文摘 要： 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸NAD+也称为辅酶，是人体最重要的氧化复原酶的辅酶，介入多种生化反响，在细胞能量代谢中起关键作用。随着研究的不断深切进入，NAD+与细胞损伤修复、细胞衰老、细胞凋亡、信号转导等有密切联络。研究也表示清楚，很多心血管疾病经过与NAD+水平变化有关，其对细胞功能的重要影响当前已成为国内外研究的热门。本文总结近年来NAD+在心肌保卫方面的研究进展，同时讨论补充NAD+的应用前景。 本文关键词语： 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸; 能量代谢; 心肌保卫; Abstract： Nicotinamide adenine dinucle

2、otideNAD, also known as Coenzyme , is the most important coenzyme of oxidoreductase in body. It participates in a variety of biochemical reactions and plays a key role in cell energy metabolism.As research continues, NAD+ is closely related to cell damage and repair, cell senescence, apoptosis and s

3、ignal transduction. Studies have also shown that many cardiovascular diseases are related to the change of NAD+ level, and its important impact on cell function has become a study hot topic at home and abroad. This article summarizes recent advances of NAD+ on myocardial protection in recent years,

4、discusses the application prospects of supplemental NAD+. Keyword： KETWORDS: nicotinamide adenine dinucleotide; energy metabolism; myocardial protection; 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸NAD+也称为辅酶，初次由Arthur Harden在酵母中发现并命名，经历了100多年的研究人们逐步对其物理化学性质及作用有了较深的认识。NAD+是必不可少的氧化复原反响代谢酶类的辅酶，介入三羧酸循环、糖酵解、脂肪 氧化等能量代谢反响，还与DNA损伤修复、细胞凋亡、细胞

5、衰老、信号转导等经过有关1。心肌细胞线粒体含有较多的NDA+，产生能量，维持器官正常功能，故人体NAD+含量的变化对心肌功能产生重要影响。NAD+水平的下降与多种心血管疾病发病机制有关，大量基础研究也证明，补充辅酶能对心脏疾病模型带来受益之处2，美国食品和药物管理局FDA批准的注射用辅酶也在临床上使用多年，作为心脏相关疾病辅助治疗，通过补充辅酶治疗心血管疾病具有广阔的前景。 1、 NAD+对心肌能量代谢和功能的影响 心肌细胞中能量产生的底物主要是脂肪酸，通过脂肪 氧化，NAD+复原为NADH，随后在线粒体内膜上经氧化磷酸化经过，NADH被氧化成NAD+并产生ATP供心肌细胞利用，NAD+/NA

6、DH比值对驱动能量产生的氧化复原反响至关重要。在心肌细胞线粒体功能障碍和缺血缺氧的情况下，线粒体乙酰化程度增加，导致心肌能量代谢障碍，引起心肌能量受损，并增加心肌对应激的易感性，缺氧的心肌通过糖酵解和酮体氧化供能，这种能量代谢的转变将降低NAD+/NADH比值而对心肌功能产生影响。Cox等3较早证实了NAD+影响线粒体氧化复原经过、改善能量代谢状态，进而改善心脏舒张功能。 NAD+依靠性组蛋白脱乙酰化酶Srtuins、ADP核糖聚合酶PARP和环ADP核糖cADPR合酶通过消耗NAD+使NAD+分解为烟酰胺NAM和ADP核糖使其含量能在人体维持稳定。PARP负责DNA的损伤修复，通过在氨基酸残

7、基上添加ADP-核糖基修饰靶蛋白，并介入基因表示出、细胞凋亡等重要经过。Sirtuins有7种亚型，从染色质赖氨酸残基中除去乙酰基介入基因表观遗传修饰，这类酶家族活性的改变能对心脏的功能产生重要影响，SIRT1是研究最广泛的亚型，在NAD+的介入下通过调节组蛋白乙酰化状态进而调节心肌能量代谢和加强心脏对氧化应激的耐受。SIRT1的激活能使心脏抵抗心肌肥大、心肌纤维化和毒性损害等4。在衰竭的人类和动物心脏中发现线粒体蛋白高度乙酰化而影响能量代谢，补充NAD+增加SIRT3活性能降低乙酰化水平，改善心功能5。 2、 NAD+与心脏缺血/再灌注损伤I/R和心肌重塑的关系 在冠脉出现部分或完全阻塞后，

8、血流量减少导致心肌缺血缺氧，线粒体供能障碍，NAD+进一步消耗、细胞内pH和ATP水平降低，导致细胞死亡和组织损伤，在冠脉恢复血供后因氧化应激产生大量活性氧ROS能进一步增加细胞内Ca2+超载而引起心肌损伤，严重可引起心跳骤停。研究表示清楚，Sirtuins家族的某些亚型对I/R损伤有保卫作用，补充NAD+的心肌保卫作用可通过介导这类酶活性来实现。I/R可显着降低SIRT1的表示出，实验显示，SIRT1有明显的心脏保卫作用6，在小鼠心脏敲除后暴露于I/R的心脏损伤增加，而心脏过表示出SIRT1的小鼠可免受I/R损伤，SIRT1的脱乙酰酶活性取决于的细胞内NAD+水平，补充辅酶后增加酶活性进而减

9、少氧化应激保卫心脏免受I/R损伤。SIRT3敲除的小鼠也更容易表现出暴露于I/R的损伤，讲明SIRT3的激活对缺血缺氧心脏也具有保卫作用7。 心肌重塑是心脏对各种应激状态所作出的一种适应性的改变，在一定程度上能维持心脏正常功能，但随着经过的进展逐步发生一系列不良病理变化，包括心肌纤维化、心肌肥大，进而导致心力衰竭。肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活在心肌重塑发展经过中起重要作用，合成的血管紧张素和醛固酮激活多种促心肌重塑转录因子，诱导心肌成纤维细胞增殖并分泌大量胶原纤维沉积在心肌细胞间隙。国内研究显示，补充NAD+后通过SIRT1能抑制心肌成纤维细胞胶原的表示出，减少胶原纤维在心肌的沉积8。另

10、外NAD+可以作为一种心肌肥大信号传导的抑制剂，冲动剂诱导小鼠心脏肥大后细胞内NAD+水平降低，补充NAD+后增加SIRT3去乙酰化活性能加强抗心肌肥大LKB1-AMPK信号活性，还能阻断促心肌肥大AKt1信号激活9。NAD+水平的升高还能抑制线粒体蛋白乙酰化加强心肌的应激性，对抗活性氧对心肌细胞的应激损害，补充NAD+对其活性的影响将为心肌重塑的治疗提供新靶点。 3、 NAD+与心律失常和心力衰竭的关系 心律失常病因复杂，大多牵涉心肌离子通道功能和代谢应激状态的变化，引起心肌动作电位去极化和复极化失衡，最终导致血流动力学改变。NAD+作为一种细胞因子可以影响细胞的信号转导，可介入心脏电生理活

11、动功能的调节。心脏的代谢状态能影响离子通道活性，因而心脏中NAD+的减少和Sirtuins活性降低与和心律失常风险增加存在联络，Liu10的研究已经证明了NAD+补充对心律失常的治疗效果。NAD+水平的变化可成为心律失常发生的诱因，而小鼠敲除SIRT1基因后导致心肌电压门控性钠通道去乙酰化而表示出下调11，导致心脏传导异常引起心律失常。其副产物cADPR和烟酸腺嘌呤二核苷酸磷酸NAADP可能对心脏传导系统产生潜在负面影响，通过补充NAD+来减少心律失常风险的机制和作用仍需进一步研究。 心力衰竭是各种心脏疾病发展的终末阶段，尽管临床对心衰发展机制的认识不断加深，但治疗心力衰竭的药物和方式方法并没

12、有突破性的进展，补充辅酶可为心衰的治疗提供新思路。心肌细胞线粒体含量多，线粒体一旦出现损伤和功能障碍便会对心肌的供能产生严重影响，是心力衰竭发展经过中的重要机制。在衰竭的心脏中NAD+/NADH比值降低诱导线粒体蛋白乙酰化，心脏对应激敏感性增加，通过补充辅酶能恢复其比值平衡，降低线粒体蛋白乙酰化程度，使线粒体功能恢复，有助于改善心肌能量代谢状态和衰竭心脏的功能12。因而针对线粒体作为治疗目的有望成为心衰治疗的有效方式方法，而通过外源性辅酶的补充维持NAD+/NADH比值的恒定是线粒体功能障碍治疗的可行策略，另外NAD+的抗心肌重塑机制可以能在干涉心衰的发展经过中发挥作用。 4、 总结与瞻望 N

13、AD+对维持细胞的正常功能具有不可或缺的作用，对心肌的保卫更具有广泛的影响，对多种心脏疾病可以以产生治疗和预防作用，甚至NAD+的缺乏可视为心脏多种疾病发病机制之一，其独特的作用具有广泛的应用前景。对于安全性问题，NAD+补充剂在经过较多临床试验和长期的应用中也证明了其安全性；但对于抗衰老等的作用尚未在人体上进行长期验证，在某些领域的应用还需更严谨的临床试验。注射用辅酶已作为冠心病、心肌炎的辅助治疗多年，对心脏的受益之处给多种心脏疾病的治疗和预防提供了新思路和方式方法，尽管临床前试验结果振奋人心，但对人体有效性仍缺少相关临床研究。既要明确影响其药动学差异的因素，也要制定不同心脏疾病的最佳治疗剂

14、量，加强这一方面的研究能使补充辅酶作为心脏疾病新的治疗和预防手段更快应用到患者身上。相信我们会不断提升和改良治疗心脏疾病的技术，而辅酶的应用将会为这一领域的新突破提供希望。 以下为参考文献 1IMAI SI,GUARENTE L.NAD+and sirtuins in aging and diseaseJ.Trends Cell Biol,2020,248:464-471. 2MATASIC DS,BRENNER C,LONDON B.Emerging potential benefits of modulating NAD+metabolism in cardiovascular disea

15、seJ.Am JPhysiol Heart Circ Physiol,2021,3144:H839-H852. 3COX MJ,SOOD HS,HUNT MJ,et al.Apoptosis in the left ventricle of chronic volume overload causes endocardial endothelial dysfunction in ratsJ.Am J Physiol Heart Circ Physiol,2002,2824:H1197-H205. 4CAPPETTA D,ESPOSITO G,PIEGARI E,et al.SIRT1 acti

16、vation attenuates diastolic dysfunction by reducing cardiac fibrosis in a model of anthracycline cardiomyopathyJ.Int J Cardiol,2021,205:99-110 5LEE CF,CHAVEZ JD,GARCIA-MENENDEZ L,et al.Normalization of NAD+redox balance as a therapy for heart failureJ.Circulation,2021,13412:883-894. 6NADTOCHIY SM,RE

17、DMAN E,RAHMAN I,et al.Lysine deacetylation in ischaemic preconditioning:the role of SIRT1J.Cardiovasc Res,2018,893:643-649. 7KLISHADI MS,ZAREI F,HEJAZIAN SH,et al.Losartan protects the heart against ischemia reperfusion injury:Sirtuin3 involvementJ.JPharm Pharm Sci,2021,181:112-123. 8赵立祥,吴新宁,王希,等.NA

18、D对Ang诱导的心肌成纤维细胞型胶原m RNA表示出的影响J.山东大学学报医学版,2020,513:1-5. 9PILLAI VB,SUNDARESAN NR,KIM G,et al.Exogenous NAD blocks cardiac hypertrophic response via activation of the SIRT3-LKB1-AMP-activated kinase pathwayJ.J Biol Chem,2018,2855:3133-3144. 10LIU M,GU L,SULKIN MS,et al.Mitochondrial dysfunction causin

19、g cardiac sodium channel downregulation in cardiomyopathyJ.J Mol Cell Cardiol,2020,54:25-34. 11VIKRAM A,LEWARCHIK CM,YOON JY,et al.Sirtuin 1 regulates cardiac electrical activity by deacetylating the cardiac sodium channelJ.Nat Med,2021,233:361-367. 12DIGUET N,TRAMMELL SAJ,TANNOUS C,et al.Nicotinamide riboside preserves cardiac function in a mouse model of dilated cardiomyopathyJ.Circulation,2021,13721:2256-2273.