肠神经胶质细胞控制胃肠道功能的作用分析,神经生物学论文.docx

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1、肠神经胶质细胞控制胃肠道功能的作用分析,神经生物学论文稳态是由克劳德和沃尔特卡农提出的新概念,稳态是生命的基本原则,是指机体器官在应对环境挑战维持其功能的能力.胃肠道的稳态是一个复杂的互相作用的结果,由内腔(例如养分、微生物)和细胞(上皮细胞、免疫、肌肉、血管内皮)因子之间作为一种调节的神经内分泌机制以控制胃肠道稳态,肠道神经系统(Enteric nervous system,ENS)是人体的第二大神经系统,控制着肠道平衡,调节肠道功能如运动、营养吸收、免疫反响、血运等.肠神经系统包含超过1亿个神经元和410倍的神经胶质细胞,在过去几十年的研究,肠神经元控制胃肠道功能在健康和疾病状态的进展获得

2、了重大进展,而近年来研究显示,肠神经胶质细胞在胃肠道疾病以及肠道稳态中发挥着核心作用. 1 肠神经系统概述 肠神经系统(ENS)来源于神经嵴细胞(NCC)1. 在胚胎构成和发育经过中,通过诸多信号通路的分子、转录因子、神经营养因子和细胞外基质成分控制下,沿着胃肠道广泛迁移,增殖、分化成胃肠神经元和神经胶质细胞2-3.肠神经系统主要由纵行肌、环形肌组成的神经丛及环形肌、黏膜层之间的黏膜下丛组成,ENS作为肠道固有的神经系统,由于其复杂性和自治性,独立控制胃肠功能而不依靠于中枢神经系统,经常被称为 二次脑功能 .ENS单独或与外源性神经元(如交感神经或非交感神经)共同作用,调节肠道的几乎所有功能,

3、包括运动、营养物质的吸收、免疫反响及血运.因而,ENS 功能的改变可影响肠道稳态进而导致肠道及肠道外疾病4. 2 EGCs概述 肠神经胶质细胞(EGCs)是肠神经系统的主要组成部分之一,EGCs分布于肠道全层、黏膜、黏膜下神经丛、肌间神经丛和肌层.主要在肠神经系统(ENS)的肌间和黏膜下丛的肠道神经节,与神经节交织成团并与节间神经束互相连接.近年来也发如今肠外,如圆形肌和胃黏膜固有层,这些不同的细胞群可能代表了独特种类和其不同的功能5-7,黏膜的EGCs主要介入上皮屏障功能,神经节内的EGCs主要作用于神经修复,与神经元的密切互动,支持这些细胞和胶质细胞的分化、介入神经的发生和构成.而肌肉的肠

4、神经功能没有能发现,可能与神经纤维顺利通过平滑肌相关.研究发现EGCs在肠道微环境中呈现不同的形态特征,迄今为止分为四种形态类型8-10:型或 原浆 肠胶质细胞是星形神经节内胶质细胞,短,不规则分枝经过类似中枢神经系统的星形胶质细胞在中枢神经系统;型或 纤 的EGCs是细长神经胶质在神经节内纤维束,类似纤维性星形胶质细胞在中枢神经系统白质;型或黏膜的EGCs是上皮下的神经胶质细胞,有几个长分枝经过;型或肌肉的EGCs是细长的神经胶质细胞运行在肌肉组织的神经纤维. 3 黏膜的EGCs在肠上皮屏障功能的作用 肠上皮细胞构成天然的屏障功能在外部环境和宿主之间,它是由一个连续的单层肠上皮细胞保持构成通

5、过细胞间的连接复合体在一起,包括严密连接(TJ)、缝隙连接、粘附连接和桥粒11,限制病原体,毒素和外源性化学物质对宿主肠道组织的侵犯.一旦这个屏障的完好性被毁坏,炎症和组织损伤发起和延续.黏膜的EGCs位于上皮细胞的边缘,EGCs能够延伸细胞质侵入基底膜和浸透到上皮细胞与内分泌细胞尾肢接触12.黏膜的EGCs分泌的胶质源性物质如:proEGF、S-nitrosoglutathione、15d-PGJ2、TGF- ,以及神经营养因子GDNF对上皮细胞具有重要的意义,影响肠上皮细胞分化、粘附、迁移和增殖13-17.好像星状胶质细胞控制血管内皮细胞的粘附功能构成血脑屏障,EGCs也在上皮屏障功能中发

6、挥着重要的作用18-21. LPS 是众所周知的是与肠道密切相关的病理经过可导致肠屏障毁坏或慢性炎症,有研究发如今EGCS 与肠上皮单层细胞共培养在 LPS 刺激下,EGCS 通过上调肠上皮细胞严密连接蛋白和 TJ 蛋白的表示出与上皮细胞严密连接在维持肠黏膜屏障中发挥着重要的作用.同时 LPS 显著促进 EGCs 表示出iNOS,选择性 iNOS 抑制剂能明显提高在 LPS 刺激下的EGCS通过阻断EGCs衍生的iNOS活性发挥的屏障保卫功能22. 当前实验和临床研究表示清楚 各种急性病理刺激如严重的创伤、失血性休克和内脏的缺血再灌注,能够诱导肠黏膜损伤及肠屏障功能的损失23.随着各种大手术、

7、使用体外循环心脏手术、胸腹部血管手术、小肠移植的开展,急性肠IR刺激已经成为一个经常发生的现象,有很高的发病率和死亡率24.在肠道缺血缺氧再灌注的大鼠模型研究中,研究者发现缺血再灌注后,肠道高表示出胶质细胞的特异标记物(GFAP)和胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)促进肠上皮屏障的修复、高表示出iNOS,同时选择性iNOS抑制剂也能显著提高EGCs通过阻断EGCs衍生的iNOS活性发挥的屏障保卫功能.在缺血再灌注后,肠黏膜的EGCs 同样通过上调肠上皮细胞严密连接蛋白和 TJ蛋白的表示出与上皮细胞严密连接在维持肠黏膜屏障中发挥着重要的作用21. 肠黏膜的EGCs在生理和病理(炎性刺激、应激刺

8、激等)的微环境下,能够通过上调肠上皮细胞严密连接蛋白和TJ蛋白的表示出或是分泌神经源性物质来保卫肠上皮屏障. 4 神经节内的EGCs神经保卫或修复作用 近年来研究发现,EGCs 中介入很多重要的作用如:释放神经活性物质(复原谷胱甘肽、ATP、15d-PGJ2),介入神经递质的前体的合成(L-精氨酸、谷氨酰胺合成酶、 -氨基丁酸)和表示出神经递质受体(P2Y1,2,4 、 2-AR、mGLuR5、PAR1/2),隔离和降解细胞外神经活性物质(PEPT2、GAT2),介入神经胶质的活化与构成等,进而有助于神经元-胶质细胞的对话和神经传递.EGCs具有免疫特性25,介入上皮屏障功能13-17和产生神

9、经保卫作用26-27. EGCs 在肠道介导的保卫作用牵涉不同的机制,包括:(1)谷胱甘肽依靠的途径.在神经元的胞外环境,EGCS通过合成和释放GSH调节的抗氧化反响(例如,去除 H2O2).在神经元的胞内环境,EGCS 通过介导的部分 L-PGDS 和释放 15d-PGJ2,增加了 Nrf2和GCLC的释放表示出,进而提高肠神经元GSH水平的表示出.因而,EGCS直接或间接作用在肠道神经元调节中发挥核心作用.(2) EGCS 释放肠道保卫介质GDNF,通过磷脂酰肌醇-3-激酶/丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶介导的 (PI3K/AKT)减少细胞凋亡.(3)EGCS 在细胞外环境阻碍兴奋性毒性去除 GA

10、BA 和Glu,通过不同的转运蛋白(GAT2;GLT1)去除 GABA和Glu28. 此后,谷氨酰胺合成酶(GS)在 EGCS转换为谷氨酰胺谷氨酸 (Gln),与半胱氨酸谷胱甘肽酶底物通过 GCLC.最后,GABA 能被转化为谷氨酸GABA 转氨酶,介入神经递质前体的合成. 近几十年来的研究通过体内和体外实验来证实EGCs 在神经元的保卫作用.在体内研究中,在转基因小鼠敲除EGCs引发爆发性回肠炎,其联合产生机制可能是由于肠道运动受损(神经元丢失)、上皮细胞屏障的改变(EGCS直接敲除)和内腔的因素(如细菌过度生长)29.在GFAP-HA,CL4-TCR基因改造模型中,EGCs的选择性凋亡通过

11、肠道炎症机制介入CD8+T 细胞介导的细胞毒免疫反响30.在线粒体转录因子 A 基因敲除动物模型(TFAM),类似于人类假性肠梗阻,发生严重的肠道运动功能障碍与随之发生肠道神经元和EGCs的缺失.提示线粒体功能障碍在神经元和胶质细胞变性中起到了主要的作用31. 这些研究结果表示清楚,神经胶质细胞在调节ENS的可塑性和功能的发挥重要的作用.体外研究中,在神经元细胞系与EGCs的共培养模型中,用腺病毒转染大鼠的肠神经系统,肠神经元的特异性烯醇化酶的释放显著增加,并减少胡阳性神经元的表示出.确定的GFAP和SOX10标记的EGCs出现了混乱和缺失32.这些数据表示清楚EGCs介入了神经的构成与存活.

12、EGCs释放的多种营养因子在神经元发育、存活和分化中起着重要的神经保卫作用.EGCs介导多元化的保卫机制在肠道中起着神经保卫的作用. 5 肌肉层的EGCs 当前对肌肉的EGCs的研究比拟有限,其形态细长运行在肌肉组织的神经纤维,可能与神经纤维顺利通过平滑肌层相关.嘌呤P2X7受体表示出肌肉层.在TNBS 造成的溃疡性结肠炎模型研究中,在溃疡性结肠炎组肌间神经丛免疫组化显示神经元P2X7受体密度下降,P2X7受体的存在EGCs,表示清楚P2X7受体在胶质细胞发育的作用.在IBD患者中,肠神经元细胞死亡通过激活神经信号复杂的由P2X7受体(p2x7rs)-pannexin 1 (Panx1)通道,

13、随后肠动力异常,代表了一种新的保卫策略在改善IBD相关运动功能障碍的进展33-34. 6 展 望 尽管EGCs有不同的胚胎起源,且位于肠道不同的区域,但它们都有很多共同的特点,形态大部分类似于中枢神经系统中的星状胶质细胞,表示出星状胶质细胞一样的特定标记物GFAP和S100B.在肠道不同分布的EGCs代表了其不同的亚群和所不同的独特功能,都在肠道内坏境稳态(运动、吸收、分泌、肠屏障功能)中发挥核心的作用,EGCs能差异性的应答不同微生物(益生菌、有害菌)的刺激,表示出微生物的形式辨别受体(如TLR2、TLR4等)提示EGCs是肠道菌群的主要靶细胞,在控制肠道微生物动力学,EGCs是直接或是中间作用细胞是未知的35,37.EGCs在响应于有害菌刺激,能够表示出主要组织相容性复合体MHC class类分子和共刺激分子(cd80、Cd86)等,提示EGCs在介导肠道免疫发挥着重要的作用25,36.深切进入研究了解微生物和EGCs间的互相影响和作用,揭示共生微生物与人类宿主的神经和免疫系统的联络,有助于说明其发病机制和致病性,为胃肠道疾病提供新的治疗策略.