四环素及氯霉素.pptx

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1、引言产生放线菌放线菌基本结构基本结构氢化并四苯的衍生物氢化并四苯的衍生物母核母核：菲烷菲烷天然产品天然产品半合成产品半合成产品第1页/共29页天然产品天然产品半合成产品半合成产品第3页/共29页抗菌作用机理本类抗菌药物首先跨过菌体外膜，进入菌体，随后与核蛋白体30S结合，抑制肽酰tRNA携带有关氨基酸进入核蛋白体A位，从而抑制细菌蛋白质合成，抑制细菌的生长。第5页/共29页第6页/共29页细菌耐药机理产生耐药质粒，其转移到敏感株内产生耐药性。在亚抑菌浓度下，可诱导产生耐药性；在外膜电荷改变的情况下，胞内药物排出增多，使药物不足以产生作用。第7页/共29页代表药物四环素土霉素多西霉素【应用】临床

2、应用范围较广，主要用于斑疹伤寒、羌虫病以及支原体引起的肺炎。一般认为土霉素对肠道感染（包括阿米巴痢疾）的疗效比四环素好。由于两药在临床上长期广泛应用，耐药现象已十分严重，目前有被半合成四环素类取代的趋势。第8页/共29页四环素酸碱性稳定性酸性消除酸性异构化-二甲氨基碱性异构化-内酯结构 -和金属离子的反应理化性质第9页/共29页1）酸碱性二性化合物含有酸性的酚羟基和烯醇羟基碱性的二甲氨基 l临床上用盐酸盐临床上用盐酸盐 可溶于酸或碱性溶液第10页/共29页2）稳定性在干燥条件下固体比较稳定 遇日光 变色 在酸性及碱性条件都不够稳定易发生水解 第11页/共29页a 酸性消除（C-6 OH和C-5

3、a H）在酸性条件下，C-6上的羟基和C-5a上氢发生消除反应,生成无活性橙黄色脱水物 反式构型，酸性条件下有利于消除 E2反式消除第12页/共29页双分子消除反应(E2)机理B B :中性或带负电荷，如：中性或带负电荷，如：OROR，OHOH，NHNH2 2，I I，RLiRLi等。等。L:XL:X，OSOOSO2 2，RCOORCOO，NRNR3 3+，NONO2 2，CNCN，SRSR2 2+等等。按按E2E2反应的底物特征：伯卤代烷、仲卤代烷等。反应的底物特征：伯卤代烷、仲卤代烷等。第13页/共29页E2E2反应的立体化学反应的立体化学E2按反式消除顺式消除第14页/共29页b 差向异

4、构化(C-4 二甲氨基)差向异构体（epimer）在含有多个手性碳原子的立体异构体中，只有一个手性碳原子的构型相反，而其它手性碳原子的构型完全相同的两个异构体。第15页/共29页b 差向异构化(C-4 二甲氨基)pH26时，C-4二甲胺基发生可逆差向异构化，生成差向异构体 磷酸根、枸椽酸根、醋酸根离子等阴离子的存在，可加速异构化反应的进行差向异构化产物会进一步脱水，生成脱水差向异构化产物 第16页/共29页脱水产物及差向异构体的抗菌活性均减弱或消失脱水产物及差向异构体的抗菌活性均减弱或消失毒性为的毒性为的23倍，主要毒性为可引起倍，主要毒性为可引起FanconiFanconi综合综合征征差向异

5、构难易：金霉素四环素土霉素差向异构难易：金霉素四环素土霉素 第17页/共29页梅花K胶囊致湖南株洲中毒58人黄柏胶囊添加了过期四环素药中含的四环素降解产物差向脱水四环素超过国家允许的安全范围 服用后，多发性肾小管功能障碍综合症 第18页/共29页中成药中擅自添加西药药品制假售违法犯罪的新动向达到“速效”目的夸大疗效，高价销售非法牟取暴利“梅花K”中 掺入 四环素补肾壮阳药 掺入 “伟哥”治疗鼻炎药 掺入 扑尔敏风湿跌打药 掺入 双氯酚酸钠降血糖药 掺入 格列苯脲、格列齐特第19页/共29页C 碱性异构化-内酯结构在碱性条件下，生成内酯结构的异构体 由于OH-的作用，C-6上的羟基形成氧负离子向

6、C-11发生分子内亲核进攻，经电子转移，C环破裂 第20页/共29页d 与金属离子形成不溶性螯合物 羟基、烯醇羟基及羰基 在近中性条件下能与多种金属离子形成不溶性螯合物 钙或镁离子 形成 不溶性的钙盐或镁盐 铁离子 形成 红色络合物 铝离子 形成 黄色络合物 第22页/共29页Tetracyclines的钙离子络合物络合物呈黄色 沉积在骨骼和牙齿上 对小儿和孕妇应慎用或禁用小儿服用 牙齿变黄色 孕妇服用 产儿可能发生牙齿变色、骨骼生长抑制 第23页/共29页作用各种G+和G-菌引起的感染 也有作用某些立克次体 滤过性病毒原虫 不足之处细菌对这类抗生素耐药现象比较严重 毒副作用较多，如幼儿骨色素

7、沉积矿酸盐溶解度不理想，不宜注射作用时间短 结构改造增强其稳定性 解决耐药性第24页/共29页半合成四环素类抗生素多西环素Doxycycline去除去除6-6-羟基羟基增加增加5-5-羟基羟基强力霉素强力霉素脱氧土霉素脱氧土霉素作用强于四环素，尤对四环素、土霉素耐药的作用强于四环素，尤对四环素、土霉素耐药的金葡萄有效。可广泛用于呼吸、泌尿及生殖系金葡萄有效。可广泛用于呼吸、泌尿及生殖系统和胆道感染，对皮肤软组织感染，对败血症、统和胆道感染，对皮肤软组织感染，对败血症、痤疮、布氏杆菌病、沙眼、淋病等也有一定疗痤疮、布氏杆菌病、沙眼、淋病等也有一定疗效，并可用于青霉素过敏的患者。效，并可用于青霉素

8、过敏的患者。第25页/共29页盐酸多西环素 的合成土霉素土霉素氯代氯代脱水氢化脱水氢化第26页/共29页构效关系构效关系 1.1.1.1.环环环环上上上上1-41-41-41-4位位位位及及及及10-1210-1210-1210-12位位位位的的的的取取取取代代代代基基基基不不不不能能能能加加加加以以以以变变变变动动动动，否否否否则则则则抑抑抑抑菌菌菌菌作作作作用用用用显显显显著著著著降降降降低低低低，或或或或无无无无活活活活性性性性；5-95-95-95-9位位位位的的的的改改改改变变变变则则则则保保保保留留留留或增加效力。或增加效力。或增加效力。或增加效力。2.2.2.2.氢化骈四苯是抗菌

9、活性必须的骨架。氢化骈四苯是抗菌活性必须的骨架。氢化骈四苯是抗菌活性必须的骨架。氢化骈四苯是抗菌活性必须的骨架。3.C23.C23.C23.C2的酰氨基的酰氨基的酰氨基的酰氨基-CONH-CONH-CONH-CONH2 2 2 2是主要功能基之一。是主要功能基之一。是主要功能基之一。是主要功能基之一。4.C4.C4.C4.C4 4 4 4上上上上的的的的二二二二甲甲甲甲氨氨氨氨基基基基易易易易发发发发生生生生差差差差向向向向异异异异构构构构化化化化，生生生生成成成成的的的的差差差差向向向向异异异异构体无活性，毒性构体无活性，毒性构体无活性，毒性构体无活性，毒性第27页/共29页非抗生素作用的研究对酶的作用对细胞因子的作用对活性自由基的影响对一氧化系统的影响对骨组织代谢的影响抑制抑制弹性蛋白酶、金属基质弹性蛋白酶、金属基质蛋白酶蛋白酶磷脂酶磷脂酶A2A2抑制抑制T T细胞释放的细胞释放的TNFTNF炎症因炎症因子子强化骨的形成与重吸收强化骨的形成与重吸收过程过程第28页/共29页感谢您的观看。第29页/共29页