基因组学基因组活性的调控.pptx

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1、突变先天遗传与兔子耳朵上的焦油预防“碎玉”保“瓦全”，有无必要治疗 针对基因突变的“神药”第1页/共56页常见的家族遗传病结直肠癌乳腺癌胃癌高血压糖尿病第2页/共56页第八章 基因组活性的调控瞬时永久性或半永久性基因组活性调节方式第3页/共56页基因组活性调节方式基因组 蛋白质组 细胞基因组活性：1）瞬时改变，受胞外环境影响，可逆转 2）永久性或半永久性改变，不可逆转或特性逆转细胞分化具有特定生理功能基因组活性的转录后调控：调控RNA的作用发育过程中基因组活性的调控第4页/共56页基因表达途径中可进行调控的步骤举例第5页/共56页第6页/共56页基因组活性的瞬时变化基因组活性的永久性和半永久性

2、变化发育过程中基因组活性的调节第7页/共56页第一节 基因组活性的瞬时变化细胞对外界刺激应答 1)单细胞生物：营养物质改变 2)多细胞生物：激素、生长因子和相关化合物作用方式 1)直接方式：作为信号物质直接进入细胞 2)间接方式：通过与细胞表面受体结合，将信号间接传入细胞第8页/共56页通过细胞外信号化合物的进入进行的信号传递细胞表面受体介导的信号传导第9页/共56页通过细胞外信号化合物的进入进行的信号传递信号物直接影响基因组活性的三种方式：1.信号物是蛋白分子，影响转录起始复合物的组装，或与剪接增强子或抑制子相互作用。2.信号化合物能影响一个已知蛋白分子的活性。3.信号化合物通过一个或多个中

3、间分子影响一个已知蛋白的活性第10页/共56页直接作用于基因组的胞外信号蛋白乳铁蛋白是一个可以作为转录因子的胞外信号蛋白蛋白特征：1）具有有效跨膜运输所需的疏水性 2）具有通过水相胞质的亲水性存在于牛奶、血液 与免疫细胞基因组结合导致其活化第11页/共56页一些进入细胞的信号物质直接影响已经存在的调节蛋白原核生物：操纵子真核生物：普遍方式例子1：啤酒酵母铜离子调控的基因表达例子2：类固醇类激素（雌激素、糖皮质激素等）第12页/共56页类固醇激素信号第13页/共56页类固醇激素受体所有类固醇激素受体结构上是相似的典型类固醇激素受体和核受体的应答元件序列第14页/共56页胞外信号入胞后间接作用于转

4、录因子细菌：代谢物阻抑例子：胞外葡萄糖水平决定乳糖操纵子是否启动1）葡萄糖存在时优先利用葡萄糖2）葡萄糖抑制腺苷酸环化酶的活性，降低cAMP水平3）cAMP存在时，代谢物活化蛋白（CAP）结合DNA，激活乳糖操纵子第15页/共56页细胞表面受体介导的信号传导跨膜受体结构1）离子通道偶联的受体2）G蛋白偶联的受体3）激酶受体 酪氨酸 丝氨酸 苏氨酸第16页/共56页第17页/共56页细胞表面受体被胞外信号结合激活导致基因组活性蛋白的直接活化转录因子STAT表面受体是酪氨酸激酶家族成员，能直接活化STAT酪氨酸激酶相关受体，通过中间物JAK起作用STAT结合于DNA序列：5-TTCCGGGAA（回

5、文序列）第18页/共56页受体和基因组之间的多步骤信号转导级联途径受体作为最终使一个或多个转录因子激活或失活的一系列步骤中的第一步。哺乳动物中较为重要的级联途径：1.MAP（有丝分裂原活化蛋白）激酶系统2.Ras系统3.SAP（应激激活蛋白）激酶系统第19页/共56页MAPK激酶途径的信号转导第20页/共56页Ras系统GAP(GTP酶活化蛋白)失活RasGNRP(鸟苷酸释放蛋白）活化Ras活化的Ras通过不同的通路起作用第21页/共56页信号级联中蛋白质相互作用的模式上游蛋白磷酸化，因此能够结合下游蛋白，然后导致下游蛋白的受体结构域磷酸化，信号放大第22页/共56页通过第二信使的信号转导第二

6、信使,是专一性较差得胞内信号物质，可将来自一个细胞表面受体的信号向几个方向进行传导，从而产生多种细胞活动。如：Ca2+cAMP DAG(二酰基甘油）IP3(肌醇三磷酸）第23页/共56页p300/CBP应答cAMP和Ca2+第24页/共56页p300/CBP调控组蛋白乙酰化影响基因组活性第25页/共56页阐明一个信号途径TGF-TGF-的细胞表面受体是能激活细胞内多种靶蛋白的丝氨酸-苏氨酸激酶由TGF-结合引发的信号转导过程包含一套称为SMAD家族的蛋白质Smad1,Smad2,Smad3,Smad5,是受体调节的SMADSMAD4是辅助中介因子第26页/共56页Smad6和Smad7对TGF

7、-信号途径有抑制作用两种模型：1.Smad6和Smad7阻止活化的受体磷酸化其他的SMAD蛋白抑制信号转导；2.抑制性的SMAD蛋白结合一个或多个其他的SMAD蛋白，将这些蛋白从信号转导途径中除去，因而阻止了信号的转导。第27页/共56页信号转导的复杂性第28页/共56页第二节 基因组活性的永久和半永久性变化基因组活性永久性或半永久性逆转方式：基因组重排染色体结构改变反馈环改变第29页/共56页基因组重排酵母交配型由基因转换决定第30页/共56页基因组重排是免疫球蛋白和T细胞受体多样性的原因第31页/共56页特异免疫球蛋白的合成免疫球蛋白类型转换第32页/共56页染色质结构改变常染色质、异染色

8、质间的改变X染色体失活polycomb基因家族polycomb通过引发异染色质形成使某些基因组片段沉默第33页/共56页三胸蛋白（trithorax）第34页/共56页基因组的反馈环调节转录因子表达后结合于自身基因的顺式元件，反馈调控自身基因表达MyoD转录因子果蝇的变形蛋白第35页/共56页基因组活性的其他调控方式RNA调控基因组转录后活性表观遗传调控用转录因子将体细胞基因组重编程诱导多能干细胞(iPSCs)第36页/共56页RNA调控基因组转录后活性调控RNA是小RNA细菌中RNA介导的调控1）参与质粒的复制调控2）基因表达调控真核生物中RNA介导的调控1）RNAi是真核生物的主要调控方式

9、2）miRNA分子的合成与功能第37页/共56页RNA干扰（RNA interference,RNAi）真核生物中存在多种类型很短的RNA分子，它们能抑制或沉默那些与其具有同源序列的基因的表达，这种调控机制称为RNA干扰(RNAi)，也称为RNA沉默（RNA silencing）。多种表现方式：1）抑制mRNA翻译2）降解mRNA3）沉默指导mRNA转录的启动子第38页/共56页RNAi是真核生物的主要调控机制调控的小RNA来源：源于双链RNA前体的siRNA(small interfering RNA);源于细胞内基因编码RNA前体的miRNA(microRNA)小RNA抑制同源靶基因表达的

10、途径：1）引起靶基因编码mRNA的降解 2）抑制mRNA翻译 3）对靶基因所在染色质进行翻译修饰而沉默其转录。第39页/共56页小RNA可以指导染色质修饰第40页/共56页表观遗传调控基因表达的模式有时必须得到继承在同时缺乏突变和起始信号的情况下，基因表达模式的继承称为表观遗传（epigenetic）调控第41页/共56页DNA甲基化模式可以通过细胞分裂得以维持第42页/共56页信号半永久性改变基因组活性的例子Pdhs-3:dhs-3:gfpCommon dietDifferent diet第43页/共56页诱导多能干细胞(iPSCs)里程碑：山中伸弥的伟大发现2006年日本京都大学教授山中伸

11、弥在细胞上率先报道了诱导多能干细胞的研究。他们把Oct3/4,Sox2、c-Myc和Klf4这四种转录因子基因克隆入病毒载体，然后引入小鼠成纤维细胞，发现可诱导其发生转化，产生的iPS细胞在形态、基因和蛋白表达、表观遗传修饰状态、细胞倍增能力、类胚体和畸形瘤生成能力、分化能力等方面都与胚胎干细胞相似。第44页/共56页第四节 发育过程中基因组活性的调控发育存在一系列复杂的遗传、细胞和生理事件，这些事件必须按照正确的顺序在适当的细胞中在合适的时间发生，才能确保发育途径顺利地完成指导细胞在发育过程中表达不同基因组合的策略确定基因差异表达策略的例证果蝇的发育分子生物学第45页/共56页基因表达是细胞

12、从环境接受信号的表达遗传背景相同的细胞为何表达不同的基因组合进而分化为不同的细胞？指导细胞在发育过程中表达不同基因组合的三种策略：1）mRNA定位（mRNA localization）2）细胞-细胞接触（cell-to-cell contact）3）分泌信号分子扩散传导(signaling through the diffusion of a secreted signaling molecular)第46页/共56页细胞骨架的固有极性使某些RNA在卵细胞和胚胎中被定位化细胞分裂过程中使关键的调节分子非对称分配，这些非对称分配的分子通常是mRNA定位机制：1）mRNA通过特定3-UTR区序列结

13、合适配蛋白（adapter protein）2）适配蛋白包含两个结构域，其一结合mRNA的3-UTR，另一个结合细胞骨架的特定成分，如肌球蛋白 3）肌球蛋白或微管蛋白等细胞骨架成分具有内在极性，表现为正端的定向生长。mRNA通过适配蛋白沿这些骨架成分运输而被定位化。第47页/共56页细胞-细胞接触和细胞分泌的信号分子都会激发相邻细胞基因表达改变实际上是胞外信号对基因组活性的调节：信号传导调节第48页/共56页分泌信号的分子梯度可以引导细胞遵循位置性的不同发育途径细胞、组织和器官的特定位置性对发育生物学是一个重要的主题，决定发育中位置的影响力称为位置信息。建立位置信息的最常见方式是通过分泌信号的

14、分子梯度来引导。一小部分细胞的分泌信号形成细胞外梯度，接近分泌细胞的细胞接受高浓度分泌蛋白，发育成特定细胞类型，相距较远的细胞接受较低浓度的信号分子经历不同的发育途径，这些控制位置信号的信号分子称为成形素（morphogen）。第49页/共56页例证一：酵母（S.cerevisiae）Ash1阻抑蛋白定位导致HO基因关闭并控制酵母交配类型Ash1 mRNA定位于Daughter cell第50页/共56页例证二：海鞘（Cirona）Macho-1 mRNA定位启动尾肌的分化第51页/共56页例证三：枯草芽孢杆菌（B.subtilis）细胞-细胞接触使前孢子影响紧邻母细胞的基因表达F前孢子特异亚基，E母细胞特异亚基第52页/共56页例证四：昆虫细胞-细胞接触中Detla-Notch信号传导控制了皮肤神经调节转换第53页/共56页例证五：脊椎动物Sonic Hedgehog（Shh）成形素浓度梯度控制神经元形成底板是Shh表达位点第54页/共56页例证六：秀丽隐杆线虫（C.elegans）阴门发育中细胞命运的决定第55页/共56页感谢您的观看。第56页/共56页