气道粘液高分泌的诊治课件.ppt

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1、气道粘液高分泌的诊治气道粘液高分泌的诊治王永清常州市第一人民医院苏州大学附属第三医院2023/1/311AA气道分泌及高分泌概述BB气道高分泌病因C C气道高分泌机制及临床表现DD气道高分泌目前的治疗对策2023/1/312AA气道分泌及高分泌概述BB气道高分泌病因C C气道高分泌机制及临床表现DD气道高分泌目前的治疗对策2023/1/313年轻人慢性气道高分泌（年轻人慢性气道高分泌（CMHCMH）的流行病学）的流行病学Harmsen J,et al.Int J Tuberc Lung Dis,2010;14(8):1052-82023/1/314气道及气道分泌的概念气道及气道分泌的概念Usm

2、ani OS,et al.Annals of Medicine,2012;44:146156 纤毛细胞纤毛细胞粘液层粘液层浆液层浆液层浆液分泌腺浆液分泌腺 杯状细胞杯状细胞 粘液毯粘液毯粘液在健康气道上皮上形成双层，由表面活性物质分为凝胶和溶胶层。由杯状细胞和粘膜下腺分泌的粘蛋白在粘液上赋予粘弹性，这有助于吸入颗粒和刺激物的粘膜纤毛清除。粘液水化由盐（及水）通过上皮的通量调节。腺体也分泌水。从气管支气管微血管渗出的血浆蛋白浸泡粘膜下层并有助于粘液的形成。上述过程处于神经和调节介质的控制之下2023/1/315Fujisawa T,et al.Am J Respir Cell Mol Biol,

3、2011;45:246-252在正常气道中，粘液生成的稳态粘膜纤毛的正常清除和固有免疫功能是至关重要的。在炎症气道中，粘蛋白的过量产生可通过阻塞粘液纤毛的清除和空气流而增加发病率和死亡率。迄今，已证实11个粘蛋白（MUC）基因（MUC1、2、3、4、5AC、5B、6、7、8、13和19）在肺中表达。有4种基因的蛋白产物可在呼吸道分泌物中测得：MUC2、MUC5AC、MUC5B和MUC7。MUC5AC和MUC5B是气道中最突出的粘蛋白。MUC5AC只在杯状细胞中表达在正常情况下，MUC5B主要在粘液腺中表达；气道上皮也表达MUC5B以及MUC5AC，尤其是在疾病状态下，如慢性阻塞性肺病（COPD

4、）和常见的间质性肺炎。呼吸道分泌物中粘蛋白呼吸道分泌物中粘蛋白在成人气道中有4种类型经组织学证实的酸性粘蛋白：2种类型的唾液粘蛋白和2种类型的硫酸粘蛋白。胎儿期细支气管中仅含硫酸粘蛋白，2岁后转变为成人类型健康儿童，MUC5AC在气道分泌物中占主；MUC5B也是成人及健康儿童呼吸道粘液凝胶层中的主要成分Rogers DF.Pediatr Pulmonol,2003;36:178-1882023/1/316纤毛和气道表面液体对MCC清除吸入的环境刺激物起主要作用；ALJC调控细胞旁通透性，并防止环境因子对细胞旁的侵蚀。Serous cell：浆细胞气道上皮及气道上皮及MCCMCC组成组成 中央气

5、道上皮中央气道上皮 外周气道上皮外周气道上皮与中央气道上皮相比，无粘液层，上皮细胞扁平、纤毛稀疏，产粘液细胞为其他分泌细胞（如Clara细胞）替代 Wanner A,Am J Med,1979;67;477气道上皮及气道上皮及MCCMCC组成组成2023/1/317影响影响MCCMCC清除功能的生理因素清除功能的生理因素Volsko TA.Respir Care,2013;58(10):1669-782023/1/318气道粘膜结构气道粘膜结构（以中央气道示例）（以中央气道示例）Ha EVS,Rogers DF.Pharmacology,2016;97:84-1002023/1/319正常气管

6、平滑肌张力由胆碱能控制 -人类肺几乎全部的传出自主神经纤维均起源于迷走神经背核的 副交感神经的分支 -迷走神经的节后纤维走行至气道平滑肌、粘膜下腺体、纤毛上皮 细胞（中心气道）-节后纤维末梢释放Ach，使平滑肌收缩、粘液分泌增加、纤毛摆 动加速交感神经对小气道功能有作用气道自主控制机制气道自主控制机制2023/1/3110人气道分泌细胞的神经支配人气道分泌细胞的神经支配 神经系统神经系统生理活性生理活性受体位于受体位于神经分布于神经分布于胆碱能胆碱能+SGSGNANCP物质+SGSG血管活性肠肽（VIP）-SGSG胃泌素释放肽（GRP）SG肾上腺素能肾上腺素能-肾上腺能+SG-肾上腺能*+SG

7、NANC：非肾上腺素能非胆碱能SG：粘膜下腺体*：1、2激动剂有相等的活性Lundgren JD,Shelhamer JH.J Allergy Clin Immunol,1990;85(2):399-4172023/1/3111一项基于普通人群的大规模研究显示：气道黏液高分泌发生率高达12%12%气道粘液高分泌（气道粘液高分泌（AMHAMH）中华结核和呼吸杂志.2011,4(34):243-245.Thorax 1990;45:579-585气道黏液高分泌(airway mucus hypersecretion,AMH)是指在多种致病因素下，导致杯状细胞肥大和增生所致的分泌高反应现象，产生大量

8、黏液气道黏液高分泌的主要表现为咳嗽、咳痰咳嗽、咳痰2023/1/3112上图：粘液在健康气道上皮上形成双层，由表面活性物质（虚线）分为凝胶和溶胶层。由杯状细胞和粘膜下腺分泌的粘蛋白在粘液上赋予粘弹性，这有助于吸入颗粒和刺激物的粘膜纤毛清除。粘液水化由盐（以及水）通过上皮的通量调节。腺体也分泌水。从气管支气管微血管渗出的血浆蛋白浸泡粘膜下层并有助于粘液的形成。上述过程处于神经和调节介质的控制之下。下图：气道炎症（哮喘，慢性阻塞性肺病COPD和可能的囊性纤维化CF）诱导与粘液分泌过多表型相关的变化，包括血浆渗出增加（在哮喘中比COPD或CF更显着），杯状细胞增生（通过从基底细胞分化），和相关增加的

9、粘液的合成和分泌，和粘膜下腺肥大（伴随增加的粘液产生），导致增加的腔粘液（和气道阻塞）。气道粘液分泌和高分泌气道粘液分泌和高分泌Duncan F Rogers.Respir Care 2007;52(9):11761193.2023/1/31132040%2040%的哮喘患者存在慢性气道黏液高分泌的哮喘患者存在慢性气道黏液高分泌 研究选取了1991年-1993年欧盟社区呼吸道健康调查中的856例哮喘患者的数据Roberto de Marco,et al.J Allergy Clin Immunol 2006;117:1249-56.*咳嗽：包括气道黏液高分泌和咳嗽：包括气道黏液高分泌和/或慢性

10、咳嗽或慢性咳嗽2023/1/3114AA气道分泌及高分泌概述BB气道高分泌病因C C气道高分泌机制及临床表现DD气道高分泌目前的治疗对策2023/1/3115伴气道粘液高分泌的常见呼吸道疾病伴气道粘液高分泌的常见呼吸道疾病AMHCOPD哮喘慢性支气管炎囊性纤维化支气管扩张Duncan F Rogers.Respir Care 2007;52(9):11761193.2023/1/3116Kasper DL(ed),et al.Harrisons Principles of Internal Medicine,19th ed,McGraw Hill Education,New York,2015

11、;1673哮喘的病理生理学机制哮喘的病理生理学机制2023/1/3117儿童哮喘的儿童哮喘的AMHAMH粘液栓（MP）堵塞了小支气管的大部分管腔，杯状细胞（箭头示）增多。E：上皮细胞Rogers DF.Pediatr Pulmonol,2003;36:178-188Maxwell GM,J Asthma,1985;22(3):131-7粘液栓粘液栓：u是哮喘儿童气道病生特点之一u可见于小、大气道u可见于重症哮喘u可见于哮喘缓解期u尚可见于塑形支气管炎（包括CF、变应性支气管肺曲霉菌病、TB及某些心脏病）粘液栓（粘液栓（MPMP）：）：AMHAMH的重要标志的重要标志 儿童哮喘粘液栓：典型儿童哮

12、喘粘液栓：典型X X线表现线表现2023/1/3118粘液栓：逐渐演变为小叶不张及肺不张粘液栓：逐渐演变为小叶不张及肺不张Maxwell GM,J Asthma,1985;22(3):131-72023/1/3119病毒感染与气道高分泌病毒感染与气道高分泌RSV主要感染有纤毛的呼吸道上皮细胞，导致大量细胞因子和趋化因子释放，并激活和募集炎症细胞，启动机体的天然免疫和适应性免疫应答，引起呼吸道水肿、黏液高分泌和血管通透性增高，从而导致气道狭窄和通气功能障碍。RSV感染的病理特征为上皮细胞脱落、中性粒细胞性炎症、黏液高分泌、气道高反应性。大气道的黏液过度分泌可刺激集中分布的神经受体，引起咳嗽、喘息

13、。在细小气道，黏液包裹破坏细胞碎片、纤维蛋白及炎症细胞可形成黏液栓，阻塞气道引起缺氧，进而引起肺不张、呼吸窘迫等严重病变，出现呼吸困难、气促、发绀等临床表现。杨康康,董琳,丁洁.Thl7及IL一17在呼吸道合胞病毒感染气道黏液高分泌的 作用研究进展.国际呼吸杂志.2016年7月第36卷第142023/1/3120 病毒病毒有纤毛的上皮细胞感染纤毛受损上皮细胞受损削弱呼吸道防御功能，呼吸道长居菌群发挥致病作用PETER K.JEFFERY.Remodeling in Asthma and Chronic Obstructive Lung Disease.AMERICAN JOURNAL OF R

14、ESPIRATORY AND CRITICAL CARE MEDICINE VOL 164 2001 病毒感染引起病毒感染引起AMHAMH的内因的内因2023/1/3121病毒有纤毛的上皮细胞感染纤毛受损上皮细胞受损有正常比例的杯状细胞和纤毛细胞的柱状/立方体上皮的完全恢复反复损伤时，上皮细胞变性、坏死、脱落，鳞状细胞化生和/或杯状细胞增生粘液腺增生、肥大，浆液腺粘液化粘液分泌增加纤毛功能削弱上上皮皮损损伤伤纤毛粘连、倒伏甚至脱失粘液滞留，支气管腔内阻塞或半阻塞气道狭窄和通气功能障碍Muc5ac和Gob5表达增加为细菌、病毒入侵和继发感染创造条件Muc5b PETER K.JEFFERY.Re

15、modeling in Asthma and Chronic Obstructive Lung Disease.AMERICAN JOURNAL OF RESPIRATORY AND CRITICAL CARE MEDICINE VOL 164 2001 病毒感染引起病毒感染引起AMHAMH的外因的外因2023/1/3122杨康康,董琳,丁洁.Thl7及IL-17在呼吸道合胞病毒感染气道黏液高分泌的 作用研究进展.国际呼吸杂志.2016年7月第36卷第14病毒上皮细胞感染C3a及IL-13等炎症介质IL-17炎症部位诱导释放CD 11b+细胞感染早期释放CD4+Th17细胞感染后期释放大量IL

16、-17受体气道上皮细胞中性粒细胞嗜酸性粒细胞结合释放更多的趋化因子和细胞因子炎症细胞诱导聚集气道炎症过度产生的1L-17抑制CD8+细胞清除病毒的能力，加重肺部病变结合CD8+细胞MUC5B基因上调2023/1/3123RSVRSV导致纤毛细胞的破坏导致纤毛细胞的破坏（A）培养物用胰蛋白酶处理144hpi，并进行细胞离心涂片。将载玻片染色-微管蛋白以显现感染后留在培养物中的纤毛细胞。（B）通过在总共1,500个细胞中计数-微管蛋白阳性细胞，测定RSV或模拟感染后（n=3个供体）WD-PBEC培养物中剩余的纤毛细胞的百分比。值为平均值SEM。*P A2感染未感染的培养物在粘液分泌方面。（放大倍数

17、：10。）（B）培养物用4PFA（vol/vol）固定，并对MUC5AC（红色）和RSV F蛋白（绿色）144hpi染色。在BT2a中比在A2感染的培养物中显示更多数量的杯状细胞，并且两种感染的培养物比未感染的培养物具有明显更高的杯状细胞含量。（放大率：60。）（C）每个条件的杯状细胞增生的量化。值为平均值SEM，表示来自三个供体的每个条件的五个不同视野中的杯状细胞覆盖的面积。每个条件被归一化为模拟感染的值。2023/1/3125鼻病毒（鼻病毒（RhVRhV）诱导）诱导AMHAMH在基线和感染后4天进行支气管活检。活检针对MUC5AC（棕色）染色，并用苏木精（蓝色）复染色。比例尺为550mm。

18、代表性免疫组织化学图像：正常受试者的在1）基线和2）第4天哮喘患者在3）基线和4）第4天C.A.Hewson,et al.Eur Respir J 2010;36:14251435 2023/1/3126黏蛋白是一种糖蛋白，是气道黏液中的主要成分此外MP感染增加人的肺A549上皮细胞黏蛋白表达，上述结果暗示气道MP感染增加黏液表达 有研究证实MP能使支气管哮喘患者的体外培养的气道上皮细胞表达MUC5AC基因和黏蛋白明显增多；MP可激活TLR2受体（Toll样受体2），诱导气道上皮细胞表达黏蛋白临床发现，RMPP患儿支气管镜下气道内粘液分泌物明显增多、壅塞，可能是高热持续和造成支气管闭塞的原因，

19、若不及时清除，易导致肺不张、支气管闭塞等后遗症 支原体（支原体（MPMP）感染诱导）感染诱导AMHAMHHong Wei Chu,et al.The Journal of Immunology,2005,174:571357192023/1/3127气道粘液蛋白Alcian蓝/高碘酸希夫染色的代表性显微照片。与盐水对照（A）相比，Mp感染（B）在感染后第3天增加气道上皮粘蛋白（箭头）。原始放大率，400Hong Wei Chu,et al.The Journal of Immunology,2005,174:57135719支原体（支原体（MPMP）感染诱导）感染诱导AMHAMH2023/1/

20、3128在不存在（A）或存在（B）Mp的情况下孵育48小时的A549细胞中的粘蛋白MUC5AC蛋白免疫染色的代表性显微照片。原始放大率，400Hong Wei Chu,et al.The Journal of Immunology,2005,174:57135719支原体（支原体（MPMP）感染诱导）感染诱导AMHAMH2023/1/3129PA Sup以剂量依赖性方式增加MUC5AC蛋白生产铜绿假单胞菌（铜绿假单胞菌（PAPA）感染诱导）感染诱导AMHAMH铜绿假单胞菌培养物上清液（PA Sup）对NCI-H292细胞中粘蛋白MUC5AC蛋白生产的影响K.Kohri.et al.Eur Re

21、spir J 2002;20:12631270 2023/1/3130在在NCI-H292NCI-H292细胞中铜绿假单胞菌培养物上清液（细胞中铜绿假单胞菌培养物上清液（PA SupPA Sup）和选择性表皮生长因子受）和选择性表皮生长因子受体（体（EGFREGFR）酪氨酸激酶抑制剂对）酪氨酸激酶抑制剂对MUC5ACMUC5AC信使核糖核酸（信使核糖核酸（mRNAmRNA）表达的影响）表达的影响PA Sup上调 MUC5AC信使核糖核酸（mRNA）表达，并且选择性EGFR酪氨酸激酶抑制剂（BIBX1522）抑制了MUC5AC信使核糖核酸（mRNA）表达上调K.Kohri.et al.Eur R

22、espir J 2002;20:12631270 2023/1/3131PA CXR示右上肺薄雾状阴影儿童塑形支气管炎：古老、罕见、相当严重的儿童塑形支气管炎：古老、罕见、相当严重的AMHAMH疾病疾病PB：古老：首位描述本病的是古希腊的Galen（AD 131-200）：Angelos P,MacArthur CJ.Intern J Pediatr Otorhinolaryngolo Extra,2010;5:66-69 PB分类方案及伴随症状分类方案及伴随症状Seear等分类Madsen等分类Brogen等伴随症状型（炎症性）型（炎症性）先天性心脏病先天性心脏病非细胞性粘液性伴有嗜酸性粒细

23、胞浸润的纤维蛋白复合物合并支气管肺疾病淋巴管疾病淋巴管疾病乳糜状淋巴管常包含纤维蛋白常有急性发作症状型（非细胞性）型（非细胞性）哮喘及过敏性疾病哮喘及过敏性疾病大量嗜酸性粒细胞，夏科-雷登晶体，纤维蛋白及嗜中性粒细胞主要由粘液蛋白组成首发于紫绀型先天性心脏病修复术后镰状细胞性疾病镰状细胞性疾病组织液中含有纤维蛋白复合物及色素组织细胞常为慢性，易反复2023/1/3132儿童塑形支气管炎：古老、罕见、相当严重的儿童塑形支气管炎：古老、罕见、相当严重的AMHAMH疾病疾病Brown A,et al.AJR,1985;144:371-55岁，男。咳10天伴热5天就诊，有痰但均咽下。WBC 16.9

24、109/L，EOS 0;CXR 左肺不张。2次纤支镜：左主支气管及多个小支气管内黄褐色管型及碎片。痰培养：HI左图左图A：CXR,左肺完全不张B：纤支镜左肺吸出的圆柱状管型C：横切面示管型呈薄层结构D：支气管造影：显著的左全肺柱状支气管扩张2023/1/3133儿童复发性及慢性支气管炎：常伴儿童复发性及慢性支气管炎：常伴AMHAMH儿童复发性儿童复发性/慢性支气管炎慢性支气管炎：1、反复/慢性支气管炎气道上皮受损严重，气道的浸润及炎症以L*2、上皮细胞损伤程度与上皮表面及粘膜下的水肿及炎症有关3、炎症、水肿伴有MCC功能削弱及AMHGaillard D,et al.AJRCCM,1994;15

25、0:810-72023/1/3134AA气道分泌及高分泌概述BB气道高分泌病因C C气道高分泌机制及临床表现DD气道高分泌目前的治疗对策2023/1/3135AMHAMH基本机制基本机制血浆产物渗漏血浆产物渗漏入气道腔量入气道腔量 跨上皮跨上皮ClCl-分泌分泌增加增加粘液糖蛋白（粘液糖蛋白（MGPMGP）高分泌及产高分泌及产MGPMGP的其的其他腺体产生他腺体产生 Lundgren JD,Shelhamer JH.J Allergy Clin Immunol,1990;85(2):399-417AMHAMH基本机制基本机制2023/1/3136吸烟、感染、氧化应激等致病因素杯状细胞肥大和增生

26、产生过量的黏液诱导产生大量促分泌物因子（如炎症因子、氧自由基等）分泌细胞过量黏液蓄积于气道气道阻塞、气流受限纤毛清除功能下降、黏液理化性质改变等细菌定植持续性气道感染CMH是多种慢性气道炎症性疾病的重要病理生理特征之一，涉及到炎症反应、氧化应激等病理生理反应1，CMH一般的发生机制为2：1.文富强.中华结核和呼吸杂志.2015;38(10):1-7.2.文富强,申永春.中华结核和呼吸杂志.2011;34(4):243-245.CMHCMH发生机制发生机制2023/1/3137rs6577641与CMH相关性人群来源：固定效应分析：随机效应分析：CMHCMH的发生尚与基因有关的发生尚与基因有关D

27、ijkstra AE,et al.PLoS One.2014;9(4):e91621.一项纳入多项高加索人群队列研究的全基因组关联分析（GWAS）显示：位于3号染色体SATB1基因与CMH存在强烈相关性STAB1基因表达rs6577641，P=4.2510-6,OR=1.17SATB1是一种在T细胞的分化和激活中调节相关基因表达起关键作用的核内蛋白，是免疫系统中的关键参与者2023/1/3138 气道粘液高分泌特征气道粘液高分泌特征AMH痰液产生过多气道内粘液过多杯状细胞增生粘膜下腺体肥大（hypertrophy）Duncan F Rogers.Respir Care 2007;52(9):1

28、1761193.2023/1/3139杯状细胞黏液血浆蛋白血管腺体健康状态哮喘COPD囊肿性纤维化黏蛋白血浆蛋白炎症细胞DNA肌动蛋白细菌气道结构比较黏液组成比较N Engl J Med.2010 Dec 2;363(23):2233-47.不同疾病时的不同疾病时的AMHAMH比较比较2023/1/3140特征哮喘COPDACOS发病年龄可在任何年龄通常儿童期通常40岁通常40岁，但可在儿童期或青少年期出现症状症状喘息、气急、胸闷或咳嗽黏液分泌增多等呼吸困难、慢性咳嗽和慢性咳痰黏液分泌增多等兼具哮喘和COPD症状黏液分泌增多的类型大气道杯状细胞过度增生，黏液和浆液腺泡比例大致不变小气道杯状细胞

29、增生黏液腺增多，浆液腺减少和/或消失具有哮喘和/或COPD黏液分泌增多的类型肺功能可变的气流受限治疗后FEV1可能改善但FEV1/FVC0.7持续存在持续性气流受限症状间期的肺功能在症状间期可正常持续性气流受限持续性气流受限既往史或家族史具有过敏症或儿童期的哮喘史和/或家族史有毒颗粒物和气体暴露史哮喘史、过敏症和哮喘家族史和/或有毒颗粒物和气体暴露史病程常可自行或治疗后好转，但可导致固定性气流受限一般呈慢性进行性发展治疗后症状在一定程度上可减轻。通常会进展胸部X线通常为正常严重过度充气及其他COPD改变同COPD急性加重（发作）会发生，治疗可明显降低发作风险治疗可减少加重，但有合并症会加重病情

30、加重可能比COPD更多见，但治疗可减少加重，合并症可加重病情典型的气道炎症嗜酸粒细胞和/或中性粒细胞痰中性粒细胞嗜酸粒细胞和/或痰中性粒细胞1.郭亚丽.临床内科杂志.2013;30(4):230-2.2.孙永昌.中国呼吸与危重监护杂志.2014;13(4):325-9.哮喘：存在哮喘：存在AMHAMH的类型的类型2023/1/3141A A：哮喘病人肺内支气管分泌的黏液（箭头所示）B B：在哮喘病人的支气管横断面可见管腔内的杯状细胞（箭头）持续分泌的黏液栓（M），此点与COPD不同C C：COPD患者的肺内支气管分泌的脓性黏液栓（M）D D：肺囊性纤维化的病人黏液阻塞了细支气管E：上皮不同气道

31、疾病时的不同气道疾病时的AMHAMHDuncan F Rogers.Respir Care 2007;52(9):11761193.2023/1/3142不同气道疾病时气道粘液分泌不同气道疾病时气道粘液分泌43 *P0.01，与对照组比较 E：支气管上皮；M：粘液；AM：粘液面积；AB：支气管面积；MOR：AM/AB 对照组 肺气肿 慢性支气管炎 慢性哮喘 急性重症哮喘 n=4 n=7 n=6 n=5 n=3Duncan F Rogers.Respir Care 2007;52(9):11761193.2023/1/31哮喘时气道炎症主要由嗜酸粒细胞和Th2淋巴细胞引起细胞腔粘液（lumina

32、l mucus）增多MUC5AC和MUC5B粘蛋白含量增加，MUC2粘蛋白较少上皮受损导致纤毛细胞脱落，杯状细胞明显增生，粘膜下腺体肥厚，但黏液/浆液细胞比例无明显增加，并有血浆渗出Duncan F Rogers.Respir Care 2007;52(9):11761193.哮喘时气道粘液高分泌机制哮喘时气道粘液高分泌机制2023/1/3144哮喘与哮喘与COPDCOPD相关相关AMHAMH的特点比较的特点比较Rogers DF,Expert Opin Investig Drugs,2002;11(1):15-352023/1/3145气道高分泌（气道高分泌（AMH）分泌性气道高反应性分泌性

33、气道高反应性机制（是否存在高反应性）不一定存在高反应性一定存在高反应性病因（代表病种）病毒、细菌、支原体、衣原体等感染气道，胃肠寄生虫，肺癌，烟草/烟雾暴露过敏性支气管肺曲霉病、CVA、慢性咳嗽和PBB、COPD、塑型性支气管炎、复发性肺不张、中叶综合征、肺癌临床表现粘液分泌增加气道平滑肌收缩，伴有粘液分泌增加治疗药物粘液溶解剂（N-乙酰半胱氨酸），祛痰剂祛痰剂（高渗盐水和干粉甘露醇），粘液调节剂：气雾剂、抗胆碱能药物、大环内酯类、EGFR抑制剂、气溶胶tPA、雾化肝素治疗反应促进粘液清除；增加分泌物的体积，使其更容易排出粘液调节剂不会降低粘液分泌的保护性基线水平，但会降低炎症驱动的过度分泌

34、Bruce K.et al.Chest,2014,146(2):496-507气道高分泌和分泌性气道高反应的异同气道高分泌和分泌性气道高反应的异同2023/1/3146Henke MO,Ratjen F.Paediatr Respir Rev,2007;8:24-29强粘性痰、粘液滞留与反复感染间的恶性循环强粘性痰、粘液滞留与反复感染间的恶性循环2023/1/3147CMHCMH与支扩患者气道炎症及损伤程度密切相关与支扩患者气道炎症及损伤程度密切相关一项纳入63例支扩及16例健康人群的病例对照研究显示：痰液颜色深浅与支扩患者的肺部炎症及肺损伤严重程度显著相关，已成为支扩肺部炎症和肺损伤的预测因

35、子；气道黏液高分泌已成为严重影响患者生活质量的因素之一Goeminne PC,et al.Respirology.2014;19(2):203-10.布罗迪改良评分（Modified Brody score）是一种用来来评估支气管扩张，黏液栓，支气管周围增厚，软组织异常，以及马赛克灌注的量表黏液状（M）黏稠状（MP）脓状（P）布罗迪改良评分2023/1/3148气道黏液高气道黏液高分泌分泌气流受限通气/血流比例失调气体交换受损MCC受损细菌定植、反复感染气道堵塞Duncan F Rogers.Respir Care 2007;52(9):11761193.AMHAMH：病理后果：病理后果202

36、3/1/3149CASA-QCASA-Q评分越低评分越低CMHCMH越严重越严重目前关于CMH的评估工具有限，美国Crawford等设计了一种基于咳嗽、咳痰评估问卷基于咳嗽、咳痰评估问卷（CASA-Q）1CASA-Q问卷包含咳嗽症状及影响、咳痰症状及影响等4个方面的内容，CASA-Q评分越低，气道黏液高分泌越严重2条目内容评分咳嗽症状3方面：清晨，全天，阵发性根据各个指标的严重程度给予5或04分的评分，换算后，得到最终评分评分越低，气道黏液高分泌越严重咳嗽影响8方面：咳嗽后感到劳累，咳嗽导致呼吸困难，咳嗽使我感到烦恼，不想去公共场所，影响日程活动，和他人交谈受到影响，睡眠受到影响，打扰到其他人

37、咳痰症状3方面：浓稠度，频率，难以咳出咳痰影响6方面：呼吸困难，看到痰液感到恶心，不想去公共场所，影响到日常活动，说话能力受到影响，打扰到其他人1.文富强.中华结核和呼吸杂志.2015;38(10):1-7.2.Crawford B,et al.Respir Med.2008 Nov;102(11):1545-55.CASA-QCASA-Q问卷内容：问卷内容：2023/1/31501.文富强.中华结核和呼吸杂志.2015;38(10):1-7.目前仍缺乏直接定量评估慢性气道炎症性疾病患者CMH的方法CMH评估评估直接观察气道内CMH则需要侵入性检查手段，临床上受到诸多限制咳嗽的严重程度、痰量及

38、痰液性质是判断及评估气道黏液高分泌的指标，这些指标在气道疾病的稳定期和急性加重期有所不同目前仍缺乏定量评估目前仍缺乏定量评估AMHAMH的方法的方法2023/1/3151AA气道分泌及高分泌概述BB气道高分泌病因C C气道高分泌机制及临床表现DD气道高分泌目前的治疗对策2023/1/3152一般观点，GCS可抑制气道小血管的血浆渗出、抑制杯状细胞增生及MUC基因表达但但-2023/1/3153气道粘液高分泌的治疗选择气道粘液高分泌的治疗选择Henke MO,Ratjen F.Paediatr Respir Rev,2007;8:24-292023/1/3154调节气道高分泌药物的作用点调节气道

39、高分泌药物的作用点气道高分泌性疾病启动因子炎症神经兴奋促分泌物粘液分泌MUC表达分泌细胞过度增生粘液高分泌病理生理反应糖皮质激素神经抑制剂细胞因子拮抗剂白三烯受体拮抗剂抗胆碱药速激肽受体拮抗剂红霉素抗MARCKSEGFR酪氨酸激酶抑制剂反义寡核苷酸促粘液活动药2023/1/3155黏液溶解剂N-乙酰半胱氨酸抗炎抗氧化，使痰中糖蛋白多肽链中的二硫键断裂N-乙酰胱氨酸使痰中糖蛋白多肽链中的二硫键断裂厄多半胱调节黏液生成，促进黏液排出阿法链道酶溶解黏液中的DNA，降低黏液的粘稠度凝溶胶蛋白切断蛋白纤维交联右旋糖苷打断氢键，促进分泌水化肝素打断氢键及离子键黏液动力剂氨溴索刺激表面活性剂产生，抑制神经钠

40、通道桃金娘油增强纤毛清除功能支气管扩张剂改善咳嗽清除率表面活性剂降低黏液的黏附度黏液调节剂羧甲司坦抗炎抗氧化，调节黏液生成抗胆碱能药物减少黏液分泌糖皮质激素抗炎，降低黏蛋白合成大环内酯类药物抗炎，降低黏蛋白合成祛痰类药物及其可能的作用机制除痰剂高渗盐水促进黏液分泌与水化呱芬那辛促进黏液分泌，降低黏液的黏稠度文富强.中华结核和呼吸杂志.2015;38(10):1-7.注：标红药物标红药物为不同祛痰剂的代表药物为不同祛痰剂的代表药物国内外关于祛痰药物治疗汇总国内外关于祛痰药物治疗汇总2023/1/3156不同国家药典列出的粘液溶解剂不同国家药典列出的粘液溶解剂Rogers DF,Expert Op

41、in Investig Drugs,2002;11(1):15-352023/1/3157气道上皮内胆碱能信号途径气道上皮内胆碱能信号途径橙色：胆碱能细胞蓝色：非胆碱能细胞棕色：气道粘膜表面的细菌Kummer W,Krasteva-Christ G.Curr Opin Pharmaco,2014;16:43-92023/1/3158 在ACh可能引起反向作用的情况下，取决于涉及的受体亚型，该术语以绿色和红色写出。乙酰胆碱（乙酰胆碱（AChACh）在气道中的作用谱）在气道中的作用谱W.Kummer K.S.Lips U.Pfeil.Histochem Cell Biol(2008)130:219

42、2342023/1/3159亚型分布功能激动剂阻断剂M1副交感神经节粘膜下腺体肺泡壁加速神经传递促进分泌？MCNA-343哌仑西平替仑西平双环维林(Dicyclomine)M2胆碱能神经节后纤维气道平滑肌交感神经末梢抑制乙酰胆碱释放拮抗气道松弛抑制去甲肾上腺素释放匹罗卡平加拉明AF-DX116(Otenzepad)methoctramineM3气道平滑肌粘膜下腺体杯状细胞上皮细胞血管内皮细胞收缩促进粘液分泌促进分泌促进纤毛运动血管扩张，NO释放4-DAMPHHSIFM4胆碱能神经节后纤维肺泡壁抑制乙酰胆碱释放？气道气道MM胆碱受体各亚型的特性胆碱受体各亚型的特性60实验动物及分组实验动物及分组

43、预处理措施预处理措施干预措施干预措施Click to add Title观察观察雄性健康Wistar大鼠，200-250g/只正常对照组（14只）慢性支气管炎组（14只）溴化异丙托品组（7只）阿托品组（7只）生理盐水组（7只）正常对照组：无干预余4组：均E.Coli O111:B LPS,200微克，气管内注入观察7天实验第第8-218-21天，后3组分别 予Atrovent,Atropin,NS雾化吸入，bid取样，相应检测溴化异丙托品雾化吸入可有效抑制慢支大鼠溴化异丙托品雾化吸入可有效抑制慢支大鼠AMHAMH刘维会，等。第三军医大学学报，2001;23(5):576-82023/1/316

44、1溴化异丙托品雾化吸入可有效抑制慢支大鼠溴化异丙托品雾化吸入可有效抑制慢支大鼠AMHAMH刘维会，等。第三军医大学学报，2001;23(5):576-82023/1/3162溴化异丙托品雾化吸入可有效抑制慢支大鼠溴化异丙托品雾化吸入可有效抑制慢支大鼠AMHAMH刘维会，等。第三军医大学学报，2001;23(5):576-82023/1/3163治疗治疗优点优点缺点缺点药物类粘液溶解剂只有脱氧核糖核酸已被证明是有效的（在CF中的感染痰液中）。很少药物证明有利于治疗粘液分泌过多或滞留。没有COPD的临床重要变化。祛痰药高渗盐水和干粉甘露醇显示在促进CF和非CF支气管扩张中的痰清除中起作用。研究未能

45、显示药物如愈创甘油醚的临床益处。气雾剂改善肺功能和促进慢性支气管炎中的痰清除。超说明书用途。抗胆碱能药物减少毒蕈碱引起的高分泌不会增加分泌物的粘度。大环内酯类抗生素减少炎症驱动的分泌过多。超说明书用途。不降低粘液分泌的保护基线水平。CF=囊性纤维化 Bruce K.et al.Chest,2014,146(2):496-507AMHAMH治疗方法小结治疗方法小结2023/1/3164治疗治疗优点优点缺点缺点EGFR抑制剂显示有希望抑制与分泌性腺癌相关的粘液高分泌。超说明书用途。显示减少来自香烟烟雾和刺激性诱导的高分泌的粘液高分泌的潜力。气溶胶tPA显示塑型性支气管炎急性改善的希望。超说明书用途

46、。昂贵。可能刺激呼吸道。雾化肝素有塑型性支气管炎的患者有效。超说明书用途。减少粘蛋白分泌。对预成型纤维没有影响。具有抗炎性能。对气道的刺激性小。相对低成本。EGFR=表皮生长因子受体；tPA=组织纤溶酶原激活物 Bruce K.et al.Chest,2014,146(2):496-507AMHAMH治疗方法小结治疗方法小结2023/1/3165治疗治疗优点优点缺点缺点方法高频胸壁压迫不需要治疗师。对于虚弱者有调动分泌物的风险和削弱咳嗽对积极参与的依赖性小。较少的长期研究评价使用。可用于幼儿。对有有效的咳嗽的人有用。促进排痰OPEP（如走动、抖动、吹短号和清唱）不需要治疗师。没有长期研究证明临床获益促进排痰。需要积极参与。产生声波的振荡空气流动装置（长笛）可诱导慢性支气管炎的痰液。没有公布的研究表明气道疾病的好处。需要积极参与。机械吹药器/吸药器（咳嗽辅助）当咳嗽无效时有效。可能导致婴儿，小儿和已知气道软化症者的气道塌陷。可能会因减少气道直径而导致减少分泌物清除和导致肺不张。Bruce K.et al.Chest,2014,146(2):496-507AMHAMH治疗方法小结治疗方法小结2023/1/3166谢谢 谢！谢！2023/1/3167