染色体畸变与染色体病.pdf

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1、1 染色体畸变与染色体病染色体畸变与染色体病 2 第五章第五章 染色体畸变染色体畸变 染色体畸变 chromosome aberration 染色体发生数目和结构上的异常改变 染色体数目异常 染色体结构畸变 包括 畸变的实质： 染色体上成群基因的增减或 位置的移动 3 一、染色体畸变的诱因 物理因素射线 化学因素药物、农药、工业毒物、食品添加剂等 生物因素真菌毒素、病毒和支原体 母亲年龄 4 5 二、染色体畸变的类型二、染色体畸变的类型 （一）染色体数目畸变numerical aberration 整倍性改变 非整倍性改变 1）整倍性改变 体细胞中染色体数目以n为基数成倍的增加或减少 2n n

2、 单倍体 haploid 3n 三倍体 triploid 4n 四倍体 tetraploid 多倍体 polyploid 6 三倍体形成机制 双雄受精 双雌受精 双雄受精 69, XYY 69, XXY 69, XXX 双雌受精 69, XXX 69, XXY 第二次减数 分裂时，未 形成极体 7 全身性三倍体是致死性的，存活的皆为嵌合体。 核型有：69, XXX 69, XXY 69, XYY 主要症状：智力低下，身体发育障碍、畸形，在男性常会合并有尿道下裂、分叉阴囊等性别模糊的外生殖器。（约占自发流产的18%） 8 四倍体形成机制 核内复制 endoreduplication DNA复制两

3、次，细胞分裂一次 2n 4n 8n 4n 复制 复制 分裂 每条染色体含4条染色单体 （分裂中期可见染色体两两并行排列） 核内复制是肿瘤细胞常见的染色体特征 9 指细胞在分裂过程中，复制后的染色体发生了分离，但胞质分裂没有完成，导致染色体加倍。 四倍体形成机制核内有丝分裂 endomitosis 10 全身性四倍体也是致死的，临床上更为罕见。（46,XY/92,XXYY）。 主要症状：智力低下，生长发育迟缓、小头、前额窄，卤门早闭，眼距宽，鼻根平，耳位低，伴有指、趾畸形及马蹄内翻足等畸形，肌张力低。 11 2)非整倍性改变 非整倍体：在二倍体基础上增加或减少一条或几条染色体。 亚二倍体 超二倍

4、体 嵌合体 假二倍体 某号染色体中缺了一条或数条 45，X 45，XX（XY)，21 45，XX(XY)，22 某号染色体增加了一条或数条 47，XX(XY)，21 两种或两种以上核型 45，X/46，XX 12 （单体型） （三体型） 不是正常的二倍体 46，XX，-18，+21 正常减数分裂正常减数分裂 减数分裂减数分裂I不分离不分离 非整倍体形成的原因 减数分裂不分离 减数分裂减数分裂II不分离不分离 死死 24,X(Y),21 死死 22,X(Y),-21 13 非整倍体形成的原因 受精卵有丝分裂不分离 46 45 47 不分离 受精卵 46 46 第一次卵裂 46 46 第二次卵裂

5、46/47/45 嵌合体 mosaic 一个个体同时具有两种或两种以上核型的细胞系，这一个个体同时具有两种或两种以上核型的细胞系，这 种个体称嵌合体。种个体称嵌合体。 形成原因形成原因: 1) 受精卵有丝分裂异常受精卵有丝分裂异常; 2) 不同核型受精发育成一个个体不同核型受精发育成一个个体, 例例 46, XX/46, XY 若不分离发生在 第一次卵裂，形 成的嵌合体为 45/47 14 非整倍体形成的原因 受精卵有丝分裂染色体丢失 46 46 45 45/46 原因：1)纺锤体或着丝粒 功能障碍 2)染色体行动迟缓 临床上所见 45,X/46,XY （XY)可用染色体丢失 来解释 15 总

6、 结 1、多倍体形成原因 双雄受精 三倍体 双雌受精 三倍体 核内复制 四倍体 核内有丝分裂 四倍体 2、非整倍体形成的原因 减数分裂不分离 三体或单体 受精卵有丝分裂不分离 嵌合体 受精卵有丝分裂染色体丢失 嵌合体 16 （二）染色体结构畸变 structureal abreration 染色体结构畸变的基础 断裂 染色体 电离辐射 化学诱变剂 断裂 breakage 染色体的重接 染色体的重排 17 1. 染色体结构畸变的描述 ISCN规定，依次写明： 染色体总数 性染色体组成 畸变的类型（一个字母或三联字母） 受累的染色体序号 受累染色体的断裂点 例 46, XX, del (1)(q2

7、1) 18 2. 染色体结构畸变的类型 缺失 重复 倒位 易位 环状染色体 双着丝粒染色体 等臂染色体 2. 染色体结构畸变的类型 缺失 deletion，del 末端缺失 中间缺失 46, XX, del (1)(q21) 46, XX, del (1)(q21q31) 20 重复（duplication，dup） 倒位 inversion，inv 臂内倒位 臂间倒位 46, XX, inv (1)(p22p34) 46, XX, inv (2)(p15q21) 9号染色体的臂间倒位较为多见，在人群中 的发生率可达3%。 22 倒位携带者inversion carrier 具有倒位染色体的个

8、体。 如，臂间倒位携带者，一般外表正常，但在生殖细胞形成过程中，形成特有的倒位环（inversion loop），经过倒位圈内的交换，理论上形成4种配子，其中两种为带有部分重复和缺失的重排染色体。 23 一般来说，倒位片断越短，重复和缺失 的部分越长，这样的个体临床上表现为婚后 不育、早期流产和死亡的比例越高，娩出子 女的可能性相对低；而倒位片断越长，则其 重复和缺失的部分越短，娩出畸形胎儿的危 险性相对较高。 因此，必须加强携带者的检出及携带者 妊时的产前诊断，以防患儿的出生。 25 易位 translocation，t I.相互易位 reciprocal translocation 例 4

9、6,XX,t(2;5)(q21;q31) 26 平衡易位（balanced translocation） 相互易位如果只有位置的改变而没有明显的染色体片断增减，那么通常不会引起明显的表型效应。 平衡易位携带者 具有易位染色体但表型正常的个体。一般人群中2。 这样的个体，婚后多流产、死胎或生产畸形儿。 27 平衡易位携带者（杂合子）的配子类型 共18种，其中： 1种正常 1种平衡易位 16种不平衡 II.罗伯逊易位（Robertsonian translocation, rob） 近端着丝粒染色体之间（D/D，D/G，G/G） 断裂发生在着丝粒处 例 45,XX,-14,-21,+rob(14;

10、21)(q10;q10) 表型正常 14q10 21q10 21q10 14q10 14/21 丢失 又称着丝粒融合 29 III.插入易位（insertional translocation） 环状染色体 （ring chromosome，r） 常见于辐射损伤和肿瘤 一条染色体长短臂同时断裂，远点丢失后含着丝粒的片段两端相连。 双着丝粒染色体 （dicentric chromosome，dic） 不稳定结构 等臂染色体 （isochromosome，i） 着丝粒分裂异常 缺失 重复 倒位 易位 环状染色体 双着丝粒染色体 等臂染色体 del dup inv t r dic i 35 第六章

11、染色体病 chromosomal disorder 先天性染色体数目异常或结构畸变而导致的疾病。 平均每条染色体含 1000个基因 染色体数目和结构的畸变累及成群基因的 增加或减少 300多种 先天性多发畸形、智力低下、生长发 育迟缓、皮肤纹理改变 多器官的病变染色体畸变综合征 36 一、常染色体病 37 三体综合征 5p-综合征 微缺失综合征 （一）先天愚型（Down综合征）（21三体综合征） 1866 英国医生 Langdon Down 1959 法国 Lejeune 临床表现： 多器官异常，典型痴呆样面容。 表型特征有智力低下（智商20 60）、伸舌、鼻梁低平、眼裂上斜、小耳、小颌、枕平

12、、内眦赘皮、颈短及肌张力减低等，常伴有四肢、五官、内脏、皮肤等方面的异常。 50%患者伴有先天性心脏病，是死亡的主要原因。急性淋巴性和粒细胞性白血病的发病率高于常人15倍。男患者无生育能力，少数女患者偶有生育能力。神经退行性疾病早发。 新生儿中 发病率1/800 1/600 39 遗传机制-三种核型： I 单纯三体型 47, XX(XY), +21， 92.5% II 嵌合体型 46, XX(XY)/47, XX(XY), +21，2.5% 父母生殖细胞形成时，减数分裂中21号染色体不分离, 受精卵的有丝分裂中，21号染色体不分离 40 90%为母方减I不分离 10%为父方减II不分离 III

13、 易位型 46, XX(XY), -14,-21, +rob (14;21)(q10;q10)，10% 15% 父母生殖细胞形成时发生易位突变； 由平衡易位携带者的双亲之一遗传 41 II.罗伯逊易位（Robertsonian translocation, rob） 近端着丝粒染色体之间（D/D，D/G，G/G） 断裂发生在着丝粒处 例 45,XX,-14,-21,+rob(14;21)(q10;q10) 表型正常 14q10 21q10 21q10 14q10 14/21 丢失 又称着丝粒融合 42 平衡易位携带者平衡易位携带者 45, XX(XY), -14, -21, +rob (14;

14、21)(q10;q10) 虽然少一条染色体，但丢失的小染色体几乎虽然少一条染色体，但丢失的小染色体几乎全是异染色质，对个体发育影响不大，所以该个全是异染色质，对个体发育影响不大，所以该个体的表现多为正常。体的表现多为正常。 43 14/21平衡易位携带者及其子女的核型平衡易位携带者及其子女的核型 44 专家告之，唐氏综合征染色体病与单基因遗传病的 一个重要区别，就是它是偶发的，每个孕妇都有生患儿 的可能。该病患者的平均寿命在30岁左右，估计我国现 有病人60万以上。专家指出，我国每出生一例唐氏综合 征患儿大约造成25万元人民币的社会经济负担。 目前世界上许多国家和地区已大规模开展唐氏综 合征的

15、产前筛查。 45 （二）5p-综合征（ 猫叫综合征 ） 1963 Lejune 46, XX(XY), del(5)(p15) 46 临床表现: 出生时面圆如满月状,由于喉肌发育 不良致哭声尖而弱,似猫叫,但随着年龄的 增长逐渐消失.出生时体重较轻,生长发育 迟缓,智力低下.头小,眼距宽,内眦赘皮,外 眼角下斜,鼻梁宽而扁平,小颅,牙错位,耳 位低.全身肌张力低,脊柱和脚畸形.50% 患儿伴有先天性心脏病.患儿一般两岁时 才能坐稳,四岁时才能独立行走.大部分患 儿可生存至儿童期,少数可活至成年,多有 语言障碍. 新生儿发病率: 1/37000 47 （三）微缺失综合征（microdeletio

16、n syndrome） -邻接基因综合征，属于基因组病 畸变区180cm。大多数性征正常，有生育能力。患者言语智商偏低，表现为语言发展迟缓、阅读障碍。 发生原因：多数患者的父亲在形成精子时，第二次 减数分裂染色体不分离。 65 （四）多X综合征（poly-X syndrome，超雌综合征） 1959 Jacobs 47，XXX或46，XX/47，XXX 发病率 1/1000 临床表现: 外表正常, 少数患者有性器官发育幼稚，卵巢功能低下，月经减少，继发闭经或早绝经，乳房发育不良，先天性心脏病，智力低下甚至精神异常等。 发生原因：母亲减数分裂X染色体不分离 66 性发育疾病（性发育疾病（diso

17、rder of sex development, DSD） 性发育疾病与染色体性别、性腺性别或解剖性别性发育疾病与染色体性别、性腺性别或解剖性别的发育异常相关的先天性疾病。的发育异常相关的先天性疾病。 新生儿总发生率新生儿总发生率1/4500 较常见的出生缺陷（较常见的出生缺陷（7%） 67 （1）46，XY型性发育疾病 核型：46，XY 性腺：睾丸 如：雄激素不敏感综合征（睾丸女性化综合征） 主要症状：第二性征趋向于女性，外形女性，子宫、卵巢缺失，腹股沟或腹腔可触及睾丸，不育。 发病原因：靶细胞缺少雄激素受体。 遗传方式：XR 美国爵士乐手Eden Atwood 68 （2）46，XX型性发育疾病 核型：46，XX 性腺：卵巢 先天性肾上腺皮质增生 (congenital adrenocortical hyperlasia) 发病原因：缺少21羟化酶氢化皮质酮不足ACTH 肾上腺皮质增生雄激素 性别呈男性化。 主要症状：女孩男性化,声音低沉,乳房不发育,原发闭经。 遗传方式：AR 69 Thanks