抗病毒过程中免疫蛋白酶体的功能分析,免疫学论文.docx

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1、抗病毒过程中免疫蛋白酶体的功能分析,免疫学论文摘 要： 蛋白酶体是细胞内存在的一种多亚基复合物,对真核细胞内环境的稳态有着至关重要的作用.华而不实,免疫蛋白酶体是能够调控炎症因子、介入MHCGI抗原提呈途径的一类特殊蛋白酶体.本文对近年来免疫蛋白酶体在病毒复制、免疫逃逸、致病性以及抗病毒治疗等方面的研究进展进行综述,为设计新型抗病毒药物提供新思路. 本文关键词语： 蛋白酶体; 免疫蛋白酶体; 病毒复制; 免疫逃逸; 抗病毒治疗; Abstract： Proteasome is a multi-subunit complex existing in cells and plays a vital

2、 role in the homeostasis of eukaryotic cells.While immunoproteasomes are a class of proteasomes that can regulate the production of inflammatory cytokines, participate in the MHC-I antigen presentation pathway.This article mainly reviewed the recent research progress of immunoproteasomes in viral re

3、plication,immunity escape,pathogenicity and antiviral therapy.Which will be helpful for praiding new insight for the design of new antiviral drug. Keyword： proteasome; immunoproteasome; viral replication; immunity escape; antiviral therapy; 在真核细胞中,蛋白酶体的功能包括降解细胞质和细胞核内受损的、错误折叠或展开的蛋白质,介入调控蛋白质的运输、转录和信号转

4、导相关蛋白质的表示出水平,进而控制细胞内蛋白质的质量,维持细胞内环境的稳态1.免疫蛋白酶体(immunoproG teasome,IP)是华而不实一种特殊的蛋白酶体,除了上述基本功能外,还能够调控细胞凋亡、调节细胞因子以及介入免疫应答如主要组织相容性复合体I类(MHCGI)抗原提呈、T细胞增殖等2.研究显示蛋白酶体在宿主细胞抗病毒中很重要,但有些病毒能够利用或者毁坏蛋白酶体增加本身的复制如A型流感病毒、乙型肝炎病毒、人类星状病毒等3,4,5.然而,最近也有很多报道表示清楚免疫蛋白酶体可以以帮助宿主细胞抵抗病毒感染,但同时有些病毒会利用免疫蛋白酶体来营造合适自个生存和增殖的环境,如柯萨奇病毒B组

5、3型(CVB3)、丙型肝炎病毒(HCV)等6,7. 1 、免疫蛋白酶体的构造 1994年,免疫蛋白酶体由于其在MHCGI抗原提呈途径具有重要的作用而得名8.免疫蛋白酶体主要是由细胞的标准蛋白酶体转变而来的.标准蛋白酶体是由构造性20S蛋白酶体催化核心及调节亚基组成的桶状复合体,如真核细胞内26S蛋白酶体是由20S蛋白酶体催化核心和19S调节亚基组成.构造性20S蛋白酶体共有2个内环和2个外环.每个外环由7个 亚基组成,每个内环由7个 亚基组成9,10.蛋白酶体中的 1、 2和 5三个亚基分别具有半胱天冬酶样、胰蛋白酶样、胰凝乳蛋白酶样活性.这3个亚基在促炎细胞因子例如干扰素(IFNG )或肿瘤

6、坏死因子 (TNFG )的作用下被LMP2/ 1i/PSMB9、MECL-1/ 2i/PSMB10、LMP7/ 5i/PSMB8亚基替换后11,即由构造性20S蛋白酶体构成了20S免疫蛋白酶体,20S免疫蛋白酶体的构成如此图1. 图1 20S免疫蛋白酶体的构成 Fig.1 Constitutive20Sproteasomessubunits 1、 2、 5canbereplacedby LMP2/ 1i、MECL-1/ 2i、LMP7/ 5i underthestimulationof IFNG toform20Simmunoproteasome. 2 、免疫蛋白酶体与病毒复制 宿主细胞内的免

7、疫蛋白酶体能够利用其水解活性直接或者间接阻止病毒的复制,减少病毒载量进而使宿主能够抵御病毒的感染.Guardeo等12研究表示清楚人类免疫缺陷病毒1型(HIVG1)感染后诱导机体产生的IFN- 能够通过上调免疫蛋白酶体的表示出,加速TRIM5 (三方基序5 )的翻转促进TRIM5 识别HIV-1病毒颗粒,阻止病毒DNA的合成,进而抑制病毒的复制.同时,也有研究发现,鼻病毒感染宿主后诱导产生的IFN- 可通过激活STAT1信号通路促使免疫蛋白酶体的亚基LMP2和LMP7的表示出量上升,进一步上调抗病毒基因MX1和OAS1,抑制病毒复制,进而降低病毒载量13.然而更有趣的是,有研究报道免疫蛋白酶体

8、能够直接水解病毒关键蛋白阻止病毒复制,Deng等14在用酵母双杂交挑选猪瘟病毒感染的猪外周血单核细胞(PBMC)c DNA文库中发现免疫蛋白酶体的亚基PSMB10能与猪瘟病毒NS3蛋白互相作用,并且促进NS3蛋白的降解进而阻止猪瘟病毒的复制.以上研究表示清楚免疫蛋白酶体能够通过控制宿主细胞内的某些蛋白,介入到宿主细胞中的调节通路间接抑制病毒复制.除此之外,由于病毒的关键构造蛋白是很多病毒感染攻击细胞的基础,因而免疫蛋白酶体能够毁坏病毒的关键蛋白,促进其降解. 3 、免疫蛋白酶体与病毒免疫逃逸 宿主细胞能够利用本身的天然免疫抵抗病毒的入侵,MHC-I抗原提呈途径作为宿主细胞辨别抗原的一种方式能够

9、介入到宿主的抗病毒反响中.在水疱性口炎病毒感染宿主经过中,病毒的M基质蛋白的球状构造域可与免疫蛋白酶体的催化亚基LMP2的非活性前体互相作用,使LMP2不能够整合到免疫蛋白酶体上毁坏免疫蛋白酶体的组装,并且影响CD8+T细胞的活性15.而免疫蛋白酶体和CD8+T细胞都是宿主细胞进行MHCGI类抗原提呈抵御病毒感染的重要组成部分.这提示水疱性口炎病毒或许能够通过干扰免疫蛋白酶体的组装,阻止MHC-I类多肽的产生毁坏MHC-I抗原提呈途径使得CD8+T细胞不能够有效的辨别抗原进而使病毒能够逃避宿主的监控和免疫.相类似的是,HCV能够通过蛋白激酶K抑制IFN- 诱导产生的免疫蛋白酶体,毁坏免疫蛋白酶

10、体的组装使细胞毒性T淋巴细胞表位受损,使病毒在细胞内更容易发生免疫逃逸7.除此之外,Gan等16在研究抗病毒化合物YK73处理的登革热病毒2型(DV2)感染的人肝癌细胞Hep G2时,发现DV2病毒会抑制免疫蛋白酶体亚基LMP2和LMP7的表示出阻止构造性蛋白酶体转变为免疫蛋白酶体,进而毁坏MHC-I抗原提呈有助于DV2病毒的免疫逃逸.以上结果可知,很多病毒越来越倾向于以免疫蛋白酶体为靶标,毁坏免疫蛋白酶体的组装进而调控MHC-I抗原提呈途径,逃避宿主免疫监控. 4 、免疫蛋白酶体与病毒致病性 病毒的致病性与细胞内的组成成分和细胞的免疫应答密切相关.研究报道免疫蛋白酶体介入病毒导致的病理损伤.

11、Kovacsics等17将人类原代胎儿星形胶质细胞单独或组合暴露于TNF- 、LPS和IFN- 中,发现HIV病毒能够通过IFN- 上调免疫蛋白酶体的表示出,促进血红素加氧酶(HOG1)的降解.而HOG1的减少能够增加谷氨酸盐的释放和神经毒性,这将有助于HIV导致的神经认知功能损伤.另外CVB3感染所导致的心肌损伤中也发现了相类似的现象.CVB3感染后,免疫蛋白酶体亚基LMP7能够利用其糜蛋白酶样的催化活性促进LPS介导的p38和ERK1/2的磷酸化,进而上调心脏保卫形式辨别分子PTX3的表示出水平,进而减少炎症因子的释放及降低心肌组织损伤18.值得关注的是,免疫蛋白酶体在神经类病毒所导致的疾

12、病中也发挥着重要的作用.研究显示LMP7敲除会使被淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒感染的小鼠浸润活化的淋巴细胞和髓细胞的数目明显减少,同时由于LMP7的敲除阻止了细胞毒性T细胞进入中枢神经系统中进而减少神经退化以及增加小鼠的存活率19.当然很多病毒对宿主产生致病效果与宿主本身的年龄有关,如CVB3主要导致乳鼠产生心肌炎.最近有研究报道免疫蛋白酶体对于病毒致病性的影响与年龄密切相关.在小鼠腺病毒1型(MAV-1)感染的不同年龄的TKO小鼠(完全缺乏免疫蛋白酶体的小鼠)和正常小鼠中,免疫蛋白酶体对于小鼠腺病毒1型(MAV-1)感染不同年龄小鼠的发病机理的影响不同:缺乏免疫蛋白酶体能够降低新生小鼠肺部由于

13、病毒感染所诱导的IFN- 的表示出水平,增加新生小鼠的死亡率;而免疫蛋白酶体并不影响成年老鼠的炎症反响和MAVG1的发病机理20.以上研究均表示清楚,免疫蛋白酶体在病毒致病经过中发挥着至关重要的作用. 5、 免疫蛋白酶体与抗病毒治疗 研究显示,免疫蛋白酶体抑制剂可能成为抗病毒药物的一种选择.Althof等6使用对于CVB3介导的心肌炎具有高度敏感性的A/J系小鼠作为模型,发现免疫蛋白酶体抑制剂ONXG0914(又称PR-957)能够减少CVB3感染造成的促炎因子的产生,降低心肌组织的损伤.同时,ONX-0914也有助于HIV病毒的抗病毒治疗.研究报道ONX-09能够通过激活HSF1信号通路,减

14、少CDK9(周期蛋白依靠性激酶)的泛素化导致CDK9的积累及磷酸化进而促进RNA聚合酶II磷酸化进而激活潜伏的人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)蛋白质的表示出,有助于联合抗逆转录病毒治疗药物对潜伏的HIV病毒进行有效的去除21.固然一些蛋白酶体的抑制剂如MG132被证实确实有助于抗病毒治疗22,但是由于蛋白酶体主要帮助控制细胞内蛋白质的质量,不具有特异性很容易产生副作用.因而对于免疫蛋白酶体的研究将有助于开发更好的抗病毒药物帮助抗病毒治疗. 6 、总结 免疫蛋白酶体作为细胞内的一种特殊的蛋白酶体,对入侵的病毒产生多种效应.一方面,它有助于宿主细胞抑制病毒的复制,另一方面,病毒又能够通过毁坏免疫

15、蛋白酶体的组装影响其丰度或者活性,进而干扰MHC-I抗原提呈途径帮助病毒逃避宿主免疫或者影响病毒的致病性.除此之外,免疫蛋白酶体抑制剂在抗病毒治疗中有越来越多的应用,这表示清楚免疫蛋白酶体或许能够成为对抗病毒的一个很好的靶标.但是对于免疫蛋白酶体抗病毒作用的研究,当前主要集中在免疫蛋白酶体蛋白的表示出和MHC- I抗原提呈作用,而免疫蛋白酶体活性的改变及其抗病毒功能的详细调控机制尚不清楚.因而,深切进入地探究免疫蛋白酶体在抗病毒经过中的分子调控机制,将有助于了解病毒的致病性的同时,也为抗病毒治疗提供新策略. 引用本文格式:徐忆莲,刘琼,黄孝天免疫蛋白酶体在病毒感染中的作用J中国人兽共患病学报,

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