无菌制剂与灭菌制剂(精品).ppt

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1、 灭菌制剂与灭菌制剂与 无菌制剂无菌制剂China Pharmaceutical University China Pharmaceutical University China Pharmaceutical University China Pharmaceutical University Pharmaceutical DepartmentPharmaceutical DepartmentPharmaceutical DepartmentPharmaceutical DepartmentSun_minjieSun_minjieSun_minjieSun_Minjie-Sun主要内容主要内容

2、一、概述 二、注射剂三、输液四、注射用无菌粉末五、眼用液体制剂六、其他 一、概述一、概述基本概念基本概念l灭菌（灭菌（sterilization）：系指用物理或化学等方法杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和芽孢的过程。l无菌（无菌（sterility）：系指在任一指定物体、介质或环境中，不得存在任何活的微生物。l防腐（防腐（antisepsis）；消毒（）；消毒（disinfection）l灭菌法（灭菌法（the technique of sterilization）灭菌制剂）灭菌制剂l无菌操作法（无菌操作法（aseptic technique）无菌制剂）无菌制剂无菌制剂无菌制剂l注射用注

3、射用制剂注射剂、输液、注射粉针等；l眼用眼用制剂滴眼剂、眼用膜剂、软膏剂和凝胶剂等；l植入型植入型制剂植入片等；l创面用创面用制剂溃疡、烧伤及外伤用溶液、软膏剂和气雾剂等；l手术用手术用制剂止血海绵剂和骨蜡等二、注射剂二、注射剂注射剂定义、特点、分注射剂定义、特点、分类、给药途径质量要求类、给药途径质量要求定定义义注射注射剂剂(injection)系指系指药药物制成的供注入体内的物制成的供注入体内的灭灭菌溶液、乳状液、混菌溶液、乳状液、混悬悬液，液，以及供以及供临临用前配成溶液或混用前配成溶液或混悬悬液的无菌粉末或液的无菌粉末或浓浓溶液。溶液。特点特点药药效迅速效迅速；剂剂量准确、作用可靠量准

4、确、作用可靠；适于不能口服；适于不能口服给药给药的病人及不能口服的病人及不能口服的的药药物；使用不便；注射疼痛；物；使用不便；注射疼痛；易交叉污染、安全性差易交叉污染、安全性差；生；生产过产过程复程复杂杂、对对生生产产的的环环境及境及设备设备要求高。要求高。给药给药途径途径静脉注射（静脉注射（intravascular,iv）；肌肉注射）；肌肉注射(intramuscular,im)；皮下注射；皮下注射(subcutaneous,sc)；皮内注射；皮内注射(intracutaneous,ic)。质质量量要求要求无菌无菌 注射注射剂剂成品中不成品中不应应含有任何活的微生物；含有任何活的微生物；无

5、无热热原原 特特别别是用大体是用大体积积的，供静脉及脊椎腔注射的注射的，供静脉及脊椎腔注射的注射剂剂；澄明度澄明度 不得有肉眼可不得有肉眼可见见的混的混浊浊或异物，大体或异物，大体积积注射注射剂对剂对澄明度的要求澄明度的要求 更更严严格；格；安全性安全性 注射注射剂剂不能引起不能引起对组织对组织刺激或刺激或发发生毒性反生毒性反应应；渗透渗透压压 注射注射剂剂渗透渗透压压要求与血要求与血浆浆的渗透的渗透压压相等或接近；相等或接近；pH 一般控制在一般控制在pH 4-9稳稳定性定性 物理物理稳稳定性和化学定性和化学稳稳定性，确保定性，确保产产品在品在贮贮存期存期间间安全有效；安全有效；降降压压物物

6、质质 有些注射液，如复方氨基酸注射液，其降有些注射液，如复方氨基酸注射液，其降压压物物质质必必须须符合符合规规 定，以保定，以保证证用用药药安全。安全。类类型型按体按体积积分：小体分：小体积积注射注射剂剂、大体、大体积积注射注射剂剂（大（大输输液）液）按分散系按分散系统统分：溶液型、混分：溶液型、混悬悬型、乳型、乳剂剂型、固体型型、固体型给药途径给药途径4.粉针粉针水溶液不稳定水溶液不稳定水不溶性固体水不溶性固体或为了长效或为了长效2.混悬型注射剂混悬型注射剂药药 物物水溶液稳定水溶液稳定1.溶液型注射剂溶液型注射剂4.1冷冻干燥制品冷冻干燥制品4.2无无菌菌分分装装产产品品 3.乳剂型注射剂

7、乳剂型注射剂 水水不不溶溶性性液液体体1.1小体积注射剂小体积注射剂1.2大体积注射剂大体积注射剂分分 类类注注射射剂剂的的制制备备流流程程 1.1 配液配液 1.1.1 注射用溶剂注射用溶剂 1.1.2 注射剂的附加剂注射剂的附加剂 1.1.3 物料的质量要求物料的质量要求 1.1.4 配制容器及处理方法配制容器及处理方法 1.2 滤过滤过 1.2.1 滤过机理滤过机理 1.2.2 常用滤器常用滤器 1.2.3 滤器的选择、滤过装置滤器的选择、滤过装置 1.3 灌封灌封 1.3.1 注射剂用容器注射剂用容器 1.3.2 灌封灌封 1.3.3 灭菌灭菌/检漏检漏 1.4 质检质检 1.5.1热

8、原热原 1.5.2澄明度、无菌、稳定性及其他澄明度、无菌、稳定性及其他 1.6包装包装注射用溶剂注射用溶剂/注射用水注射用水l原水原水l纯化水纯化水 l注射用水注射用水 l灭菌注射用水灭菌注射用水蒸馏法、离子交换法、反渗透法等蒸馏经灭菌后配制普通药剂的溶剂或试验配制普通药剂的溶剂或试验用水，不用于注射剂的配制用水，不用于注射剂的配制 配制注射剂用的溶剂配制注射剂用的溶剂 注射用灭菌粉末的溶剂注射用灭菌粉末的溶剂或注射液的溶剂或稀释或注射液的溶剂或稀释剂剂 注注注注射射射射剂剂剂剂的的的的制制制制备备备备流流流流程程程程/配配配配液液液液/注注注注射射射射用用用用溶溶溶溶剂剂剂剂注射用水的制备注

9、射用水的制备自自来来水水细细过过滤滤器器电电渗渗析析装装置置或或反反渗渗透透装装置置阳阳离离子子树树脂脂床床脱脱气气塔塔阴阴离子树脂床离子树脂床混合树脂床混合树脂床纯化水处理纯化水处理多效蒸馏水机或气压式多效蒸馏水机或气压式蒸馏水机蒸馏水机热贮水器热贮水器（80）注射用水注射用水蒸馏法制备蒸馏法制备一级纯化水一级纯化水二级纯化水二级纯化水注注注注射射射射剂剂剂剂的的的的制制制制备备备备流流流流程程程程/配配配配液液液液/注注注注射射射射用用用用溶溶溶溶剂剂剂剂注射用水的收集、保存注射用水的收集、保存l初馏液初馏液不要不要l质检质检合格合格后收集后收集l防止微生物、微粒的再次防止微生物、微粒的再

10、次污染污染l80C以上以上密封密封保存保存l12内小时用完内小时用完注注注注射射射射剂剂剂剂的的的的制制制制备备备备流流流流程程程程/配配配配液液液液/注注注注射射射射用用用用溶溶溶溶剂剂剂剂注射用溶剂注射用溶剂/注射用油注射用油l1、植物油：最常用的一类注射用油，精制后的麻油、茶油、花生油、玉米油、橄榄油、棉子油、豆油、蓖麻油及桃仁油等。l植物油应储存于避光、密闭容器中，日光、空气会加快油脂氧化酸败，可考虑加入没食子酸丙酯、VE等抗氧剂。油性注射油性注射剂只能供剂只能供肌肉注射肌肉注射注注注注射射射射剂剂剂剂的的的的制制制制备备备备流流流流程程程程/配配配配液液液液/注注注注射射射射用用用用

11、溶溶溶溶剂剂剂剂注射用溶剂注射用溶剂/注射用油注射用油l2、油酸乙酯(aethylis oleas)：浅黄色油状液体，能与脂肪油混溶，性质与脂肪油相似而粘度较小。常加抗氧剂(如用量为0.03%(W/V)的混合抗氧剂：37.5%没食子酸丙酯、37.5%BHT(二叔丁对甲酚)及25%BHA（叔丁对甲氧酚）)l3、苯甲酸苄酯(ascabin)：无色油状或结晶，能与乙醇、脂肪油混溶。l矿物油和碳水化合物因不能被机体代谢吸收，因此不能供注射用。注注注注射射射射剂剂剂剂的的的的制制制制备备备备流流流流程程程程/配配配配液液液液/注注注注射射射射用用用用溶溶溶溶剂剂剂剂注射用溶剂注射用溶剂/其他（非水溶剂）

12、其他（非水溶剂）l1、乙醇：静脉或肌肉注射，超过10%时可能会有溶血或疼痛感。l2、丙二醇：10%60%，广泛使用，供静注或肌注。l3、聚乙二醇(PEG)：PEG300/400。l4、甘油(Glycerin)：不单独做注射溶剂用,常与乙醇、丙二醇、水等组成复合溶剂，常用浓度1%50%，但大剂量注射会导致惊厥、麻痹、溶血。l5、二甲基乙酰胺（Dimethylacetamide DMA）：对药物的溶解范围大，为澄明中性溶液，常用浓度0.01%。但连续使用时，应注意其慢性毒性。注注注注射射射射剂剂剂剂的的的的制制制制备备备备流流流流程程程程/配配配配液液液液/注注注注射射射射用用用用溶溶溶溶剂剂剂剂

13、注射用溶剂注射用溶剂/主要附加剂主要附加剂 l包括包括pH和等渗调节剂、增溶剂、局麻剂、抑菌剂、抗氧和等渗调节剂、增溶剂、局麻剂、抑菌剂、抗氧剂剂 P69 表表3-4l渗透压调节：渗透压调节：等渗溶液等渗溶液 isoosmotic solution 等张溶液等张溶液 isotonic solution物理化学物理化学概念概念=血浆的渗血浆的渗透压透压可能会溶可能会溶血血生物学概念生物学概念=红细胞膜红细胞膜张力张力不会溶血不会溶血重点注注注注射射射射剂剂剂剂的的的的制制制制备备备备流流流流程程程程/配配配配液液液液/注注注注射射射射用用用用附附附附加加加加剂剂剂剂1、冰点降低数据法冰点降低数据

14、法:血浆冰点血浆冰点=0.52 C溶液冰点溶液冰点=0.58 C，与血浆等渗与血浆等渗例题例题1：配配100ml等渗等渗NaCl溶液，需溶液，需NaCl多少克多少克?已知已知:1%NaCl冰点冰点=-0.58 C 血浆冰点血浆冰点=-0.52 C 需需NaCl：X=0.52/0.58 X=0.9注射用溶剂注射用溶剂/主要附加剂主要附加剂/渗透压调节渗透压调节W=（0.52 a）/b注注注注射射射射剂剂剂剂的的的的制制制制备备备备流流流流程程程程/配配配配液液液液/注注注注射射射射用用用用附附附附加加加加剂剂剂剂例题例题2：配配100ml的的2%盐酸普鲁卡因溶液盐酸普鲁卡因溶液,需加需加NaCl

15、多少使成等渗多少使成等渗溶液溶液?1%盐酸普鲁卡因冰点下降度盐酸普鲁卡因冰点下降度=0.12 C W=（0.52 a）/b =（0.52 0.12*2）/0.58 =0.48%所以：所以：100ml溶液需要溶液需要NaCl 0.48g注射用溶剂注射用溶剂/主要附加剂主要附加剂/渗透压调节渗透压调节注注注注射射射射剂剂剂剂的的的的制制制制备备备备流流流流程程程程/配配配配液液液液/注注注注射射射射用用用用附附附附加加加加剂剂剂剂2、氯化钠等渗当量氯化钠等渗当量法法:与与1g药物呈等渗效应的药物呈等渗效应的NaCl量量 1g药物药物=X g NaCl，0.9%NaCl（等渗溶液）（等渗溶液）=血浆

16、渗透压血浆渗透压注射用溶剂注射用溶剂/主要附加剂主要附加剂/渗透压调节渗透压调节注注注注射射射射剂剂剂剂的的的的制制制制备备备备流流流流程程程程/配配配配液液液液/注注注注射射射射用用用用附附附附加加加加剂剂剂剂例题例题3：配：配200ml的的2%盐酸普鲁卡因溶液，需加盐酸普鲁卡因溶液，需加NaCl多少多少使成等渗溶液？（使成等渗溶液？（1g盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因=0.18 g NaCl，0.9%NaCl=血浆渗透压）血浆渗透压）w=(0.9 2*0.18)*200/100 =(0.9 0.36)*2 =1.08 g注射用溶剂注射用溶剂/主要附加剂主要附加剂/渗透压调节渗透压调节注注注注射射

17、射射剂剂剂剂的的的的制制制制备备备备流流流流程程程程/配配配配液液液液/注注注注射射射射用用用用附附附附加加加加剂剂剂剂原辅料的质量要求l原料药：原料药：“注射用规格注射用规格”。不同批号的原辅料，生产。不同批号的原辅料，生产前必需作小样试制。前必需作小样试制。l辅料：使用药用规格，不易获得注射用规格的辅料，辅料：使用药用规格，不易获得注射用规格的辅料，应应精制精制使之符合注射用辅料标准，活性炭要使用针用使之符合注射用辅料标准，活性炭要使用针用规格。规格。l投料：含量有下降、结晶水，投药量需增加投料：含量有下降、结晶水，投药量需增加注注注注射射射射剂剂剂剂的的的的制制制制备备备备流流流流程程程

18、程/配配配配液液液液/物物物物料料料料的的的的质质质质量量量量要要要要求求求求配制容器及处理方法配制容器及处理方法l夹层配液锅，可通蒸气加热通冷水冷却。夹层配液锅，可通蒸气加热通冷水冷却。l用前：用洗涤剂或硫酸清洁液处理洗净，然后用新鲜注用前：用洗涤剂或硫酸清洁液处理洗净，然后用新鲜注射用水荡洗或灭菌后备用。射用水荡洗或灭菌后备用。l用后：要立即刷洗干净，玻璃容器可加入少量硫酸清洁用后：要立即刷洗干净，玻璃容器可加入少量硫酸清洁液或液或75%乙醇放置，以免长菌。乙醇放置，以免长菌。注注注注射射射射剂剂剂剂的的的的制制制制备备备备流流流流程程程程/配配配配液液液液/配配制制配制容器及处理方法配制

19、容器及处理方法l配制方法：稀配法，浓配法配制方法：稀配法，浓配法l稀配法：即将原料药加入所需的溶剂中一次配成所需的稀配法：即将原料药加入所需的溶剂中一次配成所需的浓度的方法，原料药质量好的可用此法。浓度的方法，原料药质量好的可用此法。l浓配法：即全部原料药物加入部分溶剂中配成浓溶液，浓配法：即全部原料药物加入部分溶剂中配成浓溶液，加热滤过或冷藏后滤过，然后稀释至所需浓度的方法。加热滤过或冷藏后滤过，然后稀释至所需浓度的方法。l助滤助滤：0.1%0.3%的活性炭，活性炭还有除热原、除的活性炭，活性炭还有除热原、除杂质及脱色的作用杂质及脱色的作用 注注注注射射射射剂剂剂剂的的的的制制制制备备备备流

20、流流流程程程程/配配配配液液液液/配配制制过滤机理过滤机理1 1、滤过机理、滤过机理1 1）表面过滤）表面过滤2 2）深层过滤）深层过滤2 2、影响因素、影响因素 PoiseuilePoiseuile公式：公式：V=PrV=Pr4 4t/8Lt/8L 1 1）加压或减压以提高压力差；）加压或减压以提高压力差；P P2 2）升高滤液温度以降低粘度；）升高滤液温度以降低粘度；3 3）先进行预滤，以减少滤饼厚度；）先进行预滤，以减少滤饼厚度；L L4 4）设法使颗粒变粗以减少滤饼阻力等。）设法使颗粒变粗以减少滤饼阻力等。r r注注注注射射射射剂剂剂剂的的的的制制制制备备备备流流流流程程程程/滤滤滤滤

21、过过过过/滤滤过过机机理理滤器选择3、滤器的种类、选择、滤器的种类、选择 垂熔玻璃滤器、沙滤棒、微孔滤膜、板框压滤器、钛滤器垂熔玻璃滤器、沙滤棒、微孔滤膜、板框压滤器、钛滤器4、滤过装置、滤过装置l高位静压滤过：质量好、慢高位静压滤过：质量好、慢l减压滤过：设备简单、压力不稳，滤层松动，影响质量减压滤过：设备简单、压力不稳，滤层松动，影响质量l加压滤过：设备复杂、压力稳，质量好，产量高加压滤过：设备复杂、压力稳，质量好，产量高注注注注射射射射剂剂剂剂的的的的制制制制备备备备流流流流程程程程/滤滤过过注注注注射射射射剂剂剂剂的的的的制制制制备备备备流流流流程程程程/虑虑虑虑过过过过/滤滤器器种种

22、类类注射剂容器及处理注射剂容器及处理（1）安瓿的的种类与式样）安瓿的的种类与式样式样式样:曲颈安瓿、粉末安瓿曲颈安瓿、粉末安瓿(西林瓶西林瓶)，白色与棕色，白色与棕色体积体积:1、2、5、10、20ml注注注注射射射射剂剂剂剂的的的的制制制制备备备备流流流流程程程程/灌灌灌灌封封封封/注注射射容容器器注射剂容器及处理注射剂容器及处理2、安瓿质量与注射剂稳定性、安瓿质量与注射剂稳定性l玻璃种类：玻璃种类：中性玻璃中性玻璃（低硼硅酸盐）（低硼硅酸盐）:适宜中性或弱酸性注射剂；适宜中性或弱酸性注射剂；含钡玻璃含钡玻璃:耐碱，碱性注射剂容器；耐碱，碱性注射剂容器；含锆玻璃含锆玻璃:化学稳定性好化学稳定

23、性好,耐酸耐酸/耐碱。耐碱。pH改变、沉淀、变色、脱片改变、沉淀、变色、脱片物理检查物理检查（安瓿外观、尺寸、（安瓿外观、尺寸、应力、清洁度、热稳定性等）应力、清洁度、热稳定性等）化学检查化学检查（耐酸性、耐碱性（耐酸性、耐碱性检查和中性检查）检查和中性检查）装药试验装药试验（证明容器对注射（证明容器对注射剂的质量无影响）剂的质量无影响）注注注注射射射射剂剂剂剂的的的的制制制制备备备备流流流流程程程程/灌灌灌灌封封封封/注注射射容容器器注射剂容器及处理注射剂容器及处理安瓿的洗涤安瓿的洗涤 蒸瓶蒸瓶可灌装离子交换水可灌装离子交换水或或0.5%的醋酸水溶液的醋酸水溶液 洗瓶：洗瓶：喷淋式甩水洗涤法

24、（效果较差，喷淋式甩水洗涤法（效果较差，15ml安瓿）安瓿）气水喷射洗涤法（效果较好，用于气水喷射洗涤法（效果较好，用于550ml安瓿）安瓿）超声波洗涤法（效果好，速度快，各种安瓿）超声波洗涤法（效果好，速度快，各种安瓿）干燥与灭菌干燥与灭菌干燥：干燥：120140，2小时小时灭菌：灭菌：170180干热灭菌干热灭菌1小时以上；或小时以上；或200左右，左右，20分钟；分钟；350，5分钟分钟100 30分钟蒸煮分钟蒸煮注注注注射射射射剂剂剂剂的的的的制制制制备备备备流流流流程程程程/灌灌灌灌封封封封/注注射射容容器器注射剂的灌封注射剂的灌封1、灌注药液、灌注药液l剂量准确、药液不粘瓶剂量准确

25、、药液不粘瓶l增加装量：药典增加装量：药典2ml-2.15mll试灌试灌2、封口、封口l100级，灌立即封级，灌立即封-减少污染减少污染l拉封拉封、顶封、顶封、拉封封口严密，目前已规定必须用拉封拉封封口严密，目前已规定必须用拉封l不漏气不漏气-毛细孔或微小裂缝毛细孔或微小裂缝l颈端圆整光滑颈端圆整光滑l无焦头、尖头、鼓泡无焦头、尖头、鼓泡注注注注射射射射剂剂剂剂的的的的制制制制备备备备流流流流程程程程/灌灌液液/灌灌封封手工：单向活塞手工：单向活塞机械：灌封机机械：灌封机单火焰法单火焰法双火焰法双火焰法注射剂的灌封注射剂的灌封3、通惰性气体、通惰性气体：N2和和CO2,用于易氧化药物注射液，惰

26、性气体的选择，要用于易氧化药物注射液，惰性气体的选择，要根据品种决定。碱性药液或钙制剂，不能用根据品种决定。碱性药液或钙制剂，不能用CO2。注注注注射射射射剂剂剂剂的的的的制制制制备备备备流流流流程程程程/灌灌液液/灌灌封封检检漏漏注射剂的灭菌l灭菌效果灭菌效果-药物稳定性药物稳定性l批号、色泽、品种不同，不能一起灭菌批号、色泽、品种不同，不能一起灭菌l配制、灌封后尽快灭菌，间隔配制、灌封后尽快灭菌，间隔 12h注注注注射射射射剂剂剂剂的的的的制制制制备备备备流流流流程程程程/灌灌液液/灌灌封封检检漏漏注射剂的检漏不漏气不漏气l污染、泄漏污染、泄漏-毛细孔或微小裂缝毛细孔或微小裂缝l抽真空抽真

27、空-颜料溶液颜料溶液注注注注射射射射剂剂剂剂的的的的制制制制备备备备流流流流程程程程/灌灌液液/灌灌封封检检漏漏注注注注射射射射剂剂剂剂的的的的制制制制备备备备流流流流程程程程/质质检检/热热原原定义：定义：热原（热原（pyrogen）是微生物的代谢产物。大多数）是微生物的代谢产物。大多数细菌都能产生热原，但细菌都能产生热原，但革兰氏阴性杆菌革兰氏阴性杆菌产生的热原致热产生的热原致热能力最强。能力最强。组成：组成：热原是由磷脂、脂多糖及蛋白质组成的有机高分热原是由磷脂、脂多糖及蛋白质组成的有机高分子复合物，也称内毒素子复合物，也称内毒素(endotoxin),其中脂多糖其中脂多糖(lipoly

28、saccharide,LPS)是内毒素的主要成分，具有极是内毒素的主要成分，具有极强的热原活性。强的热原活性。热原热原=内毒素内毒素=脂多糖。脂多糖。热原将热原浓度为将热原浓度为5ng/ml的试样注入家兔体内，总量达到的试样注入家兔体内，总量达到50ng/kg（体重）时，家兔体温上升值达（体重）时，家兔体温上升值达0.6。人体感。人体感染发热的灵敏度是家兔的染发热的灵敏度是家兔的3倍。如有微量热原混入药剂中倍。如有微量热原混入药剂中注入人体血液系统，会导致严重发热，甚至引起死亡。注入人体血液系统，会导致严重发热，甚至引起死亡。注注注注射射射射剂剂剂剂的的的的制制制制备备备备流流流流程程程程/质

29、质检检/热热原原热原的性质耐热性：耐热性：180 C 34 h、250 C 3045 min、650 C 1 min可彻底破坏可彻底破坏 水溶性：水溶性：能溶于水能溶于水 不挥发性不挥发性滤过性：滤过性：大小约大小约15 nm，可通过滤器可通过滤器吸附性：吸附性：可被活性炭吸附可被活性炭吸附被化学试剂破坏：被化学试剂破坏：浓硫酸浓硫酸-重铬酸钾溶液、氢氧重铬酸钾溶液、氢氧化钠、高锰酸钾及过氧化氢均能破坏热原化钠、高锰酸钾及过氧化氢均能破坏热原 注注注注射射射射剂剂剂剂的的的的制制制制备备备备流流流流程程程程/质质检检/热热原原热原污染途径（p67-68）经溶剂带入：经溶剂带入：经原料带入：经原

30、料带入：经使用的容器、用具、管道及装置等带入：经使用的容器、用具、管道及装置等带入：经制备过程带入：经制备过程带入：经灭菌后带入：经灭菌后带入：经输液器带入：经输液器带入：注注注注射射射射剂剂剂剂的的的的制制制制备备备备流流流流程程程程/质质检检/热热原原去除热原的方法l 容器上热原：可用高温法高温法高温法高温法及酸碱法酸碱法酸碱法酸碱法。l水中热原：凝胶过滤法凝胶过滤法凝胶过滤法凝胶过滤法及反渗透法反渗透法反渗透法反渗透法。l溶液中热原：离子交换法、吸附法离子交换法、吸附法离子交换法、吸附法离子交换法、吸附法及超滤法超滤法超滤法超滤法。活性炭对热原有较强的吸附作用，此外还有助滤脱色作用，注射

31、剂中广泛采用。超滤膜近年已逐步用于注射剂用于截留大分子杂质以提高澄明度及除去热原。l其它：微波、二次热压灭菌微波、二次热压灭菌微波、二次热压灭菌微波、二次热压灭菌等注注注注射射射射剂剂剂剂的的的的制制制制备备备备流流流流程程程程/质质检检/热热原原热原检查家兔法：体内检查法。家兔法：体内检查法。原理：原理：家兔对热原的反应与人是相同。结果准确性与家兔家兔对热原的反应与人是相同。结果准确性与家兔的选择、动物饲养条件及操作有关。的选择、动物饲养条件及操作有关。操作：操作：取健康、无伤、无孕的家兔取健康、无伤、无孕的家兔3只（试验当日家兔停只（试验当日家兔停食食2小时），各注入规定量的试样，在一天内

32、单兔体温小时），各注入规定量的试样，在一天内单兔体温上升不超过上升不超过0.6，3兔总升温不超过兔总升温不超过1.4，即被认为，即被认为试验中热原含量合格。试验中热原含量合格。鲎试验法：体外检查法。鲎试验法：体外检查法。原理原理：利用鲎试剂与细菌内毒素产生胶凝反应来判断，通过：利用鲎试剂与细菌内毒素产生胶凝反应来判断，通过试验证明供试品某一浓度对凝胶法不存在干扰作用后，试验证明供试品某一浓度对凝胶法不存在干扰作用后，在供试品的有效浓度范围内，根据供试品的内毒素限值在供试品的有效浓度范围内，根据供试品的内毒素限值进行检测进行检测 凝固酶原凝固酶原 凝固酶凝固酶 内毒素内毒素特点：灵敏，简单，费用

33、少特点：灵敏，简单，费用少注注注注射射射射剂剂剂剂的的的的制制制制备备备备流流流流程程程程/质质检检/其其它它项项目目其它项目检查其它项目检查澄明度：澄明度：保证用药安全，微粒会形成血栓及肉芽肿保证用药安全，微粒会形成血栓及肉芽肿无菌：无菌：其他：其他：鉴别、含量测定、鉴别、含量测定、pH值的测定、毒性试验、刺值的测定、毒性试验、刺激性试验等按具体品种要求进行检查。生物制品还有激性试验等按具体品种要求进行检查。生物制品还有测定降压物质。测定降压物质。安瓿生产联动化安瓿生产联动化定义：定义：大体积注射液通常称为输液大体积注射液通常称为输液(intravenous infusion)，是指由静脉滴

34、注输入体内的大体积注射液，注射量从，是指由静脉滴注输入体内的大体积注射液，注射量从100 ml至数千至数千ml。种类：种类：电解质输液电解质输液营养输液营养输液胶体输液胶体输液含药输液含药输液用以补充体内水分、电解质，用以补充体内水分、电解质，纠正体内酸碱平衡等。如氯化纠正体内酸碱平衡等。如氯化钠注射液、复方氯化钠注射液、钠注射液、复方氯化钠注射液、乳酸钠注射液等；乳酸钠注射液等；营养输液有糖类输液、氨基酸输营养输液有糖类输液、氨基酸输液、脂肪乳输液等；液、脂肪乳输液等；胶体输液有多糖类、明胶类、高胶体输液有多糖类、明胶类、高分子聚合物等，如右旋糖酐、淀分子聚合物等，如右旋糖酐、淀粉衍生物、明

35、胶、聚维酮等。粉衍生物、明胶、聚维酮等。三、大输液三、大输液l质量要求与小体积注射液基本上一致，但由于其应用特质量要求与小体积注射液基本上一致，但由于其应用特点，对点，对无菌、无热原及澄明度无菌、无热原及澄明度等质量要求更高。等质量要求更高。l渗透压应为渗透压应为等渗或偏高渗等渗或偏高渗，不能引起血象的任何异常变，不能引起血象的任何异常变化。化。l输液中输液中不得添加任何抑菌剂不得添加任何抑菌剂，不能有产生过敏反应异性，不能有产生过敏反应异性蛋白及降压物质。蛋白及降压物质。l乳状型或混悬型大体积注射液，乳状型或混悬型大体积注射液，微粒微粒直径小于直径小于1 m。l胶体输液胶体输液,代血浆应不妨

36、碍代血浆应不妨碍血型血型试验试验,不妨碍红细胞不妨碍红细胞携氧携氧功能。功能。质量要求（1）包装容器及处理）包装容器及处理l输液瓶输液瓶由瓶、隔离膜及橡胶塞组成，有由瓶、隔离膜及橡胶塞组成，有100、250、500 ml几种规格。几种规格。l输液瓶处理：输液瓶处理：水洗、酸洗、碱洗水洗、酸洗、碱洗 水洗法：水洗法：滤过注射用水冲洗。滤过注射用水冲洗。酸洗法：酸洗法：重铬酸钾清洁液荡洗。强力消灭微生物及热原重铬酸钾清洁液荡洗。强力消灭微生物及热原的作用的作用,还能对瓶壁游离碱起中和作用。还能对瓶壁游离碱起中和作用。碱洗法：碱洗法：2%氢氧化钠氢氧化钠(5060)或或 1%3%的碳酸钠的碳酸钠溶液

37、溶液,与玻璃接触时间不超过数秒钟。与玻璃接触时间不超过数秒钟。l酸碱处理后依次常水、纯化水、注射用水洗净后备用。酸碱处理后依次常水、纯化水、注射用水洗净后备用。大输液制备流程大输液制备流程l橡胶塞：橡胶塞：先后用的氢氧化钠、盐酸溶液、纯化水先后用的氢氧化钠、盐酸溶液、纯化水煮沸煮沸30 min，最后用注射用水洗净。，最后用注射用水洗净。l隔离膜（涤纶膜）隔离膜（涤纶膜）：用：用95%乙醇浸泡乙醇浸泡812 h，使，使薄膜逐张散开，溶解醇溶性成分及使吸附的尘粒薄膜逐张散开，溶解醇溶性成分及使吸附的尘粒脱落，或放入纯化水中于脱落，或放入纯化水中于112115加热处理加热处理1530 min，再用注

38、射用水动态漂洗至漂洗水澄明，再用注射用水动态漂洗至漂洗水澄明度合格为止。度合格为止。大输液制备流程大输液制备流程(2)制备要点制备要点(p87流程图流程图)l车间洁净度车间洁净度 滤过及灌封等关键操作要求洁净度达到滤过及灌封等关键操作要求洁净度达到100级。级。l配液配液 新鲜注射用水（新鲜注射用水（12 h以内）；浓配法，以内）；浓配法，0.10.5%的活的活性炭吸附热原。性炭吸附热原。l滤过滤过 加压三级滤过，即砂滤棒加压三级滤过，即砂滤棒-垂熔玻璃滤球垂熔玻璃滤球-微孔滤膜；微孔滤膜；l灌封灌封 灌封是输液关键操作，除加膜外已实现了机械化联动灌封是输液关键操作，除加膜外已实现了机械化联动

39、化，大大提高了工作效率及产品质量。化，大大提高了工作效率及产品质量。l灭菌灭菌 一般从配液到灭菌不超过一般从配液到灭菌不超过4 h，灭菌，灭菌115，维持，维持30 min。大输液制备流程大输液制备流程四、注射用无菌粉末特点特点:l避免药品因高热而分解避免药品因高热而分解l产品质地疏松产品质地疏松,加水迅速加水迅速溶解溶解l含水量低含水量低(1%3%)；l产品剂量准确产品剂量准确,外观优良外观优良l溶剂不能随意选择溶剂不能随意选择l需特殊设备，成本较高需特殊设备，成本较高冷冻干燥原理：冷冻干燥原理：在水的三相平衡点以下在水的三相平衡点以下 (温度温度0.01，压力，压力610.38 Pa（4.

40、58 mmHg）)，不，不管温度如何变化，只有水的固态或管温度如何变化，只有水的固态或/和气态存在和气态存在,对于对于冰，升高温度或降低压力都可打破气固平衡，使整个冰，升高温度或降低压力都可打破气固平衡，使整个系统朝着冰转变为气的方向进行。系统朝着冰转变为气的方向进行。冷冻干燥工艺预冻预冻:使溶液冻结成固体使溶液冻结成固体,预冻温度应低于产品的低共预冻温度应低于产品的低共 熔点熔点1020，预冻时间，预冻时间23 h。升华干燥升华干燥:一次升华法或反复预冻升华法。一次升华法或反复预冻升华法。一次升华法：一次升华法：适宜溶液浓度、粘度不大适宜溶液浓度、粘度不大,装量厚度在装量厚度在1015 mm

41、的情况。的情况。反复预冻升华法反复预冻升华法：适用于低共熔点较低：适用于低共熔点较低,或粘稠等难于冻干产品。或粘稠等难于冻干产品。再干燥：再干燥：为尽可能除去残余的水为尽可能除去残余的水,需要进一步再干燥。再干燥的需要进一步再干燥。再干燥的 温度根据产品性质确定如温度根据产品性质确定如0 C、25 C冷冻干燥步骤（1）含水量偏高）含水量偏高（2）喷瓶）喷瓶（3）产品外形不饱满或萎缩成团粒）产品外形不饱满或萎缩成团粒 液层过厚超过液层过厚超过1015mm干燥过程中热量供给不足使蒸发干燥过程中热量供给不足使蒸发量减少，量减少，真空度不够真空度不够,冷凝器温度偏高等冷凝器温度偏高等.预冻温度过高产品

42、冻结不实预冻温度过高产品冻结不实,升华时供热过快使局部过热升华时供热过快使局部过热,部分产品熔化为液体。部分产品熔化为液体。水蒸气，升华水蒸气穿过已干层水蒸气，升华水蒸气穿过已干层阻力很大停滞时间较长阻力很大停滞时间较长,使部分药使部分药品逐渐潮解，以致体积收缩品逐渐潮解，以致体积收缩,外形外形不饱满或成团粒。不饱满或成团粒。加入适量甘露醇、氯化钠等支架加入适量甘露醇、氯化钠等支架剂剂,或采用反复预冷升华法可避免或采用反复预冷升华法可避免.影响质量的因素l无菌原料药无菌原料药:用无菌溶剂结晶法、喷雾干燥法用无菌溶剂结晶法、喷雾干燥法,在无菌条件在无菌条件下制得符合注射用灭菌粉末。下制得符合注射

43、用灭菌粉末。l西林小瓶：自来水及毛刷刷洗瓶子的外壁和内壁，用纯化西林小瓶：自来水及毛刷刷洗瓶子的外壁和内壁，用纯化水及注射用水冲洗干净，水及注射用水冲洗干净，180 1.5 h干热灭菌。干热灭菌。l胶塞：胶塞：用酸碱处理，水冲洗干净，加硅油进行进行硅化，用酸碱处理，水冲洗干净，加硅油进行进行硅化，125 2.5 h灭菌。灭菌。l铝盖：清洁液洗涤，用纯化水洗，最后铝盖：清洁液洗涤，用纯化水洗，最后180 1 h灭菌。灭菌。制备工艺流程前处理制备工艺流程前处理l溶液配制及滤过溶液配制及滤过 同注射液的要求相同。同注射液的要求相同。l分装分装 与安瓿灌装相同。与安瓿灌装相同。制备工艺流程制备工艺流程

44、l环境：环境：在高度洁净的无菌室中按照无菌操作法进在高度洁净的无菌室中按照无菌操作法进行。行。l分装机械：分装机械：插管分装机、螺旋自动分装机、真空插管分装机、螺旋自动分装机、真空吸粉分装机等。吸粉分装机等。l封口：封口：分装好后小瓶立即加塞并用铝盖密封分装好后小瓶立即加塞并用铝盖密封,安安瓿采用熔封。瓿采用熔封。制备工艺流程制备工艺流程滴眼剂：系指药物制成的专供滴眼用的澄明溶液或混悬液。滴眼剂：系指药物制成的专供滴眼用的澄明溶液或混悬液。滴眼剂可供治疗和诊断使用，用于消炎、杀菌、降低眼压、滴眼剂可供治疗和诊断使用，用于消炎、杀菌、降低眼压、治疗白内障、散瞳、缩瞳、局麻等。治疗白内障、散瞳、缩

45、瞳、局麻等。质量要求质量要求l无菌无菌 l澄明度：澄明度：要求比注射液稍低要求比注射液稍低 lpH值：值：59 l渗透压渗透压：0.6-1.5%NaCl溶液溶液l稳定性稳定性外伤外伤-绝对无菌绝对无菌 单剂量包装单剂量包装 不加抑菌剂不加抑菌剂无外伤：无致病菌无外伤：无致病菌 加抑菌剂加抑菌剂五、眼用制剂五、眼用制剂pH调节剂调节剂:磷酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液磷酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液渗透压调节剂渗透压调节剂:氯化钠、硼酸、硼砂、葡萄糖等。氯化钠、硼酸、硼砂、葡萄糖等。抑菌剂：抑菌剂：所用抑菌剂作用应迅速、对眼睛无刺激、性所用抑菌剂作用应迅速、对眼睛无刺激、性 质稳定。常用的有硝基苯汞、苯扎氯

46、铵、洗必泰等。质稳定。常用的有硝基苯汞、苯扎氯铵、洗必泰等。粘度调节剂：粘度调节剂：甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚维酮甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚维酮 等，合适的粘度为等，合适的粘度为4.05.0cPas。附加剂用于外伤和手术的滴眼剂用于外伤和手术的滴眼剂 按安瓿剂生产工艺制备，分装于单剂量容器中密封按安瓿剂生产工艺制备，分装于单剂量容器中密封或熔封，最后灭菌，不应添加抑菌剂或缓冲剂。或熔封，最后灭菌，不应添加抑菌剂或缓冲剂。一般滴眼剂一般滴眼剂 包装多为塑料瓶，因此制备工艺为配液、滤过、灭包装多为塑料瓶，因此制备工艺为配液、滤过、灭菌、无菌分装，菌、无菌分装，滴眼剂的制备六、其他灭菌与无菌制剂六、其他灭菌与无菌制剂l体内植入制剂l创面用制剂l手术用制剂