《线粒体遗传病》PPT课件.ppt

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1、线粒体遗传病线粒体遗传病李洪义The only animal cellular organelle that contains its own DNAHundreds to thousands of mitochondria per cellEgg cells:200,000,sperm cells:102-10 copies of mtDNA per mitochondrionMajor Function of mitochondriaelectron transport chainOxidative Phosphorylation producing energy,ATPNADHFADH2

2、O2ADPH2OATPNADFADProton gradientRespiratory chain subunits encoded by two genomes:Nuclear and Mitochondria 7/43 0/4 1/11 3/13 2/13ComplexMito/nuclear I:NADH DH II:SDH III:cyt c red IV:COX V:ATPase第一节第一节 线粒体线粒体DNADNA的结构与遗传的结构与遗传（一）线粒体基因组的结构特点（一）线粒体基因组的结构特点（二）线粒体（二）线粒体DNADNA遗传特征遗传特征长长16,569bp16,569bp的

3、的双双链链闭闭环环分分子子，外外环环为为重重(H)(H)链，内环为轻链，内环为轻(L)(L)链；链；编码编码1313种蛋白质、种蛋白质、2222种种tRNAtRNA和和2 2种种rRNArRNA；无内含子、基因之间少有间隔；无内含子、基因之间少有间隔；无核苷酸结合蛋白，缺少组蛋白的保护；无核苷酸结合蛋白，缺少组蛋白的保护；DNADNA损伤修复能力弱。损伤修复能力弱。一、一、线粒体基因组的结构特征线粒体基因组的结构特征二、二、mt DNAmt DNA的遗传特征的遗传特征mtDNAmtDNA复制具半自主性复制具半自主性mtDNAmtDNA遗传密码和通用密码不完全相同遗传密码和通用密码不完全相同mt

4、DNAmtDNA为母系遗传为母系遗传复制分离复制分离(Replicative segregation)(Replicative segregation)mtDNAmtDNA的杂质性与阈值效应的杂质性与阈值效应mtDNAmtDNA突变率极高突变率极高1.mtDNA1.mtDNA1.mtDNA1.mtDNA复制具半自主性复制具半自主性复制具半自主性复制具半自主性mtDNAmtDNA能相对独立地复制、转录和翻译能相对独立地复制、转录和翻译能相对独立地复制、转录和翻译能相对独立地复制、转录和翻译mtDNAmtDNA的功能受核的功能受核的功能受核的功能受核DNADNA的影响的影响的影响的影响2.mtDN

5、A2.mtDNA2.mtDNA2.mtDNA遗传密码和通用密码不完全相同遗传密码和通用密码不完全相同遗传密码和通用密码不完全相同遗传密码和通用密码不完全相同MetIleAUAStopArgAGAStopArgAGGTrpStopUGAmtDNAUniversal codeCodon线粒体线粒体基因组的复制与表达基因组的复制与表达3.mtDNA3.mtDNA3.mtDNA3.mtDNA为母系遗传为母系遗传为母系遗传为母系遗传4.4.4.4.复制分离复制分离复制分离复制分离 (replicative segregation)(replicative segregation)(replicative

6、 segregation)(replicative segregation)在有丝和减数分裂期间要经过复制分离在有丝和减数分裂期间要经过复制分离在有丝和减数分裂期间要经过复制分离在有丝和减数分裂期间要经过复制分离;随机分配到子代细胞。随机分配到子代细胞。随机分配到子代细胞。随机分配到子代细胞。遗传瓶颈遗传瓶颈遗传瓶颈遗传瓶颈 (genetic bottleneck)(genetic bottleneck)(genetic bottleneck)(genetic bottleneck)卵细胞卵细胞卵细胞卵细胞mtDNAmtDNAmtDNAmtDNA数目从数目从数目从数目从100,000100,0

7、00100,000100,000骤减到骤减到骤减到骤减到10101010100100100100个个个个有丝分裂的不均等分离有丝分裂的不均等分离有丝分裂的不均等分离有丝分裂的不均等分离 vs.vs.随机分配随机分配随机分配随机分配5.mtDNA5.mtDNA5.mtDNA5.mtDNA的杂质性与阈值效应的杂质性与阈值效应的杂质性与阈值效应的杂质性与阈值效应同质同质同质同质 homoplasmyhomoplasmy异质异质异质异质 heteroplasmyheteroplasmymtDNA的阈值效应的阈值效应 引引起起特特定定组组织织器器官官功功能能障障碍碍的的突变突变mtDNA的最少数目。的最

8、少数目。阈值阈值mtDNA阈值的影响因素阈值的影响因素1.1.mtDNA突变类型；突变类型；2.2.组织器官的能量依赖程度；组织器官的能量依赖程度；3.3.组织器官的功能状态；组织器官的功能状态；4.4.发育阶段。发育阶段。6.mtDNA6.mtDNA6.mtDNA6.mtDNA突变率极高突变率极高突变率极高突变率极高1.1.mtDNA复复制制频频率率高高，复复制制时时程程的的不不对称；对称；2.2.缺乏组蛋白的保护；缺乏组蛋白的保护；3.3.mtDNA直接受到氧自由基的损伤直接受到氧自由基的损伤4.4.缺乏完整的修复酶系。缺乏完整的修复酶系。5.5.mtDNA内基因排列紧凑；内基因排列紧凑；

9、第二节第二节 线粒体基因突变与疾病线粒体基因突变与疾病一、线粒体一、线粒体DNADNA的突变类型的突变类型二、常见线粒体基因病二、常见线粒体基因病一、线粒体一、线粒体DNADNA的突变类型的突变类型1.碱基突变碱基突变2.插入、缺失插入、缺失3.拷贝数目改变拷贝数目改变一、线粒体一、线粒体DNADNA的突变类型的突变类型1.碱基突变碱基突变2.插入、缺失插入、缺失3.拷贝数目改变拷贝数目改变二、常见线粒体基因病二、常见线粒体基因病1.1.线粒体病分类线粒体病分类2.2.插入、缺失插入、缺失3.3.拷贝数目改变拷贝数目改变底物转运缺陷底物转运缺陷底物利用缺陷底物利用缺陷三羧酸循环缺陷三羧酸循环缺

10、陷电子传导缺陷电子传导缺陷氧化磷酸化偶联缺陷氧化磷酸化偶联缺陷线粒体病分类线粒体病分类病理学背景病理学背景ATP ATP 合成障碍合成障碍合成障碍合成障碍氧自由基产生增加氧自由基产生增加氧自由基产生增加氧自由基产生增加线粒体遗传病的特征线粒体遗传病的特征多多多多系系系系统统统统疾疾疾疾病病病病，最最最最常常常常受受受受影影影影响响响响的的的的是是是是骨骨骨骨骼骼骼骼肌肌肌肌、脑脑脑脑及及及及心心心心肌肌肌肌、其其其其他他他他为为为为周周周周围围围围神神神神经经经经、肾肾肾肾、肝肝肝肝、内内内内分分分分泌泌泌泌腺腺腺腺体等；体等；体等；体等；母系遗传；母系遗传；母系遗传；母系遗传；子代不一定发病

11、；子代不一定发病；子代不一定发病；子代不一定发病；阈值效应阈值效应阈值效应阈值效应。（一）（一）（一）（一）LeberLeberLeberLeber遗传性视神经病遗传性视神经病遗传性视神经病遗传性视神经病 (LHON)(LHON)(LHON)(LHON)18种错义突变：种错义突变：G11778A（ND4）、G14459A（ND6）、）、G3460A（ND1）、）、T14484C（ND6）、）、G15257A（cyt b）mtDNA11778mtDNA11778位点位点位点位点GAGA的突变的突变的突变的突变（二）肌阵挛性癫痫伴碎红纤维病（二）肌阵挛性癫痫伴碎红纤维病（二）肌阵挛性癫痫伴碎红纤维

12、病（二）肌阵挛性癫痫伴碎红纤维病 (MERRF(MERRF(MERRF(MERRF综合征综合征综合征综合征)肌阵挛性癫痫伴碎红纤维病肌阵挛性癫痫伴碎红纤维病肌阵挛性癫痫伴碎红纤维病肌阵挛性癫痫伴碎红纤维病 (MERRF(MERRF综合征综合征综合征综合征)线粒体线粒体遗传病遗传病线粒体脑肌病合并乳酸血症及卒中样发作线粒体脑肌病合并乳酸血症及卒中样发作线粒体脑肌病合并乳酸血症及卒中样发作线粒体脑肌病合并乳酸血症及卒中样发作 (MELAS(MELAS综合征综合征综合征综合征)线粒体脑肌病合并乳酸血症及卒中样发作线粒体脑肌病合并乳酸血症及卒中样发作线粒体脑肌病合并乳酸血症及卒中样发作线粒体脑肌病合并

13、乳酸血症及卒中样发作 (MELAS(MELAS综合征综合征综合征综合征)线粒体脑肌病合并乳酸血症及卒中样发作线粒体脑肌病合并乳酸血症及卒中样发作线粒体脑肌病合并乳酸血症及卒中样发作线粒体脑肌病合并乳酸血症及卒中样发作 (MELAS(MELAS综合征综合征综合征综合征)线粒体线粒体遗传病遗传病Kearns-SayreKearns-Sayre综合征综合征综合征综合征(KSS(KSS综合征综合征综合征综合征)Kearns-SayreKearns-Sayre综合征综合征综合征综合征(KSS(KSS综合征综合征综合征综合征)Kearns-SayreKearns-Sayre综合征综合征综合征综合征(KSS(KSS综合征综合征综合征综合征)其他线粒体其他线粒体遗传相关疾病遗传相关疾病帕金森病帕金森病肿瘤肿瘤糖尿病糖尿病冠心病冠心病氨基糖甙抗生素诱发的耳聋氨基糖甙抗生素诱发的耳聋衰老衰老其他线粒体其他线粒体遗传相关疾病遗传相关疾病其他线粒体其他线粒体遗传相关疾病遗传相关疾病其他线粒体其他线粒体遗传相关疾病遗传相关疾病其他线粒体其他线粒体遗传相关疾病遗传相关疾病其他线粒体其他线粒体遗传相关疾病遗传相关疾病李洪义李洪义