小脑共济失调ppt课件.ppt

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1、小脑共济失调小脑共济失调小脑小脑细致而微的脑细致而微的脑z重量和体积占整个脑的重量和体积占整个脑的10%15%z神经元数量占整个脑的神经元数量占整个脑的25%z高度组织性、有序性高度组织性、有序性 z与感觉、运动、认知、情与感觉、运动、认知、情绪有关绪有关如果小脑出了问题，如果小脑出了问题，我们如何判断呢？我们如何判断呢？只要我们遵循一定原则，只要我们遵循一定原则，可以了解更多可以了解更多 小脑的解剖和功能小脑的解剖和功能小脑的解剖小脑的解剖zBolk&Comolli(19041910)：后外：后外侧裂和原裂为界侧裂和原裂为界W绒球小结叶原小脑或前庭小脑绒球小结叶原小脑或前庭小脑W前叶旧小脑或

2、脊髓小脑前叶旧小脑或脊髓小脑W后叶新小脑或脑桥小脑后叶新小脑或脑桥小脑蚓部蚓部蚓部蚓部蚓旁蚓旁蚓旁蚓旁小脑半球外侧小脑半球外侧小脑半球外侧小脑半球外侧前叶前叶前叶前叶后叶后叶后叶后叶绒球绒球绒球绒球larsell&larsell&JansenJansen小脑的解剖小脑的解剖-功能功能小脑蚓部小脑蚓部小脑蚓部小脑蚓部功能功能功能功能/平衡、姿势、感觉运动平衡、姿势、感觉运动平衡、姿势、感觉运动平衡、姿势、感觉运动平衡、姿势、感觉运动平衡、姿势、感觉运动平衡、姿势、感觉运动平衡、姿势、感觉运动自主神经功能、情绪、平衡、姿势、感觉运动自主神经功能、情绪、平衡、姿势、感觉运动Af自主神经功能、情绪、平

3、衡、姿势、感觉运动自主神经功能、情绪、平衡、姿势、感觉运动At自主神经功能、情绪、平衡、姿势、感觉运动自主神经功能、情绪、平衡、姿势、感觉运动B自主神经功能、情绪、平衡、姿势、感觉运动自主神经功能、情绪、平衡、姿势、感觉运动A自主神经功能、情绪、平衡、姿势、感觉运动自主神经功能、情绪、平衡、姿势、感觉运动B自主神经功能、情绪、平衡、姿势、感觉运动自主神经功能、情绪、平衡、姿势、感觉运动自主神经功能、情绪、平衡、姿势、感觉运动自主神经功能、情绪、平衡、姿势、感觉运动自主神经功能、情绪、平衡、姿势、感觉运动自主神经功能、情绪、平衡、姿势、感觉运动小脑的解剖小脑的解剖-功能功能小脑半球内侧区小脑半球

4、内侧区小脑半球内侧区小脑半球内侧区功能功能功能功能初级感觉运动初级感觉运动初级感觉运动初级感觉运动初级感觉运动初级感觉运动认知认知A_Crus认知认知A_Crus认知认知B认知认知A次级感觉运动次级感觉运动B次级感觉运动次级感觉运动平衡、眼球活动平衡、眼球活动平衡、眼球活动平衡、眼球活动小脑的解剖小脑的解剖-功能功能小脑半球外侧区小脑半球外侧区小脑半球外侧区小脑半球外侧区1 1功能功能功能功能认知认知认知认知A_Crus/1认知认知A_Crus/1认知认知B认知认知A认知认知B认知认知小脑半球外侧区小脑半球外侧区小脑半球外侧区小脑半球外侧区2 2功能功能功能功能A_Crus/2认知认知A_Cr

5、us/2认知认知小脑的结构小脑的结构z皮质皮质W外层（分子层）：卫星细胞和篮细胞外层（分子层）：卫星细胞和篮细胞输入输入W中间层：浦肯野细胞中间层：浦肯野细胞输出输出抑制性抑制性W内层（颗粒层）：颗粒细胞和高尔基细胞内层（颗粒层）：颗粒细胞和高尔基细胞输入输入z白质白质z深部小脑核深部小脑核小脑的结构小脑的结构z三对深部核团三对深部核团W顶核（顶核（fastigial）W中间核（中间核（interposed）i球核（球核（globose）i栓状核（栓状核（emboliform）W齿状核（齿状核（dentate）z以三对小脑脚与脑干交通以三对小脑脚与脑干交通The Cerebellum:what

6、 does it do?平衡平衡平衡平衡协调运动协调运动协调运动协调运动不连续动作的定时不连续动作的定时不连续动作的定时不连续动作的定时运动学习运动学习运动学习运动学习认知和情绪认知和情绪认知和情绪认知和情绪控制运动仅有锥体束是不够的控制运动仅有锥体束是不够的控制运动仅有锥体束是不够的控制运动仅有锥体束是不够的Thalamus丘脑是枢纽丘脑是枢纽将感觉性传入信号将感觉性传入信号将感觉性传入信号将感觉性传入信号转化为随意动作的意图转化为随意动作的意图转化为随意动作的意图转化为随意动作的意图起动和指挥起动和指挥起动和指挥起动和指挥随意动作随意动作随意动作随意动作运动学习、运动学习、运动学习、运动学

7、习、刺激和发动刺激和发动刺激和发动刺激和发动运动学习、运动学习、运动学习、运动学习、同步和协调同步和协调同步和协调同步和协调小脑小脑&运动运动z调节时间、速度、力量调节时间、速度、力量z定时、控制增益、多关节协同联合定时、控制增益、多关节协同联合z姿势的控制姿势的控制小脑小脑&运动：动物实验运动：动物实验zConstanzo Varolio(15431575)：小：小脑主要控制运动，大脑掌管感觉脑主要控制运动，大脑掌管感觉 zLuigi Rolando(17731831)：损毁小：损毁小脑后，动物的意识仍保留，自主活动未减脑后，动物的意识仍保留，自主活动未减少。少。Rolando观察到切除小山

8、羊的小脑部观察到切除小山羊的小脑部分中央叶，小山羊行走时摇摆，东倒西歪分中央叶，小山羊行走时摇摆，东倒西歪（1814）z小脑主管肢体肌肉的活动小脑主管肢体肌肉的活动 小脑小脑&运动：动物实验运动：动物实验zMarie-Jean-Pierre Flourens(17941867)：切除猪和狗的小脑后，蹒跚步：切除猪和狗的小脑后，蹒跚步态和肌肉协调性丧失态和肌肉协调性丧失W W脊髓和延髓产生运动，小脑使这种运动变得协调脊髓和延髓产生运动，小脑使这种运动变得协调脊髓和延髓产生运动，小脑使这种运动变得协调脊髓和延髓产生运动，小脑使这种运动变得协调zJohn Call Dalton(18251889)：

9、切除鸽子：切除鸽子的部分小脑，鸽子能够站和走，但不协调。的部分小脑，鸽子能够站和走，但不协调。16天天后，鸽子的协调能力基本恢复，可以独自进食、后，鸽子的协调能力基本恢复，可以独自进食、飞翔，甚至赶走其它鸽子的掠食。处死鸽子，没飞翔，甚至赶走其它鸽子的掠食。处死鸽子，没有发现小脑重新生长（有发现小脑重新生长（1861）W W小脑功能为协调自主运动和复杂运动任务的学习小脑功能为协调自主运动和复杂运动任务的学习小脑功能为协调自主运动和复杂运动任务的学习小脑功能为协调自主运动和复杂运动任务的学习 小脑小脑&运动：临床观察运动：临床观察zWilliam Alexander Hammond(182819

10、00)：旋晕、：旋晕、行动不稳和后枕部头痛，尸解发现行动不稳和后枕部头痛，尸解发现小脑右叶有核桃大小的肿瘤小脑右叶有核桃大小的肿瘤 z鉴别了小脑性共济失调鉴别了小脑性共济失调（cerebellar ataxia）与脊髓后）与脊髓后索硬化产生的运动性共济失调索硬化产生的运动性共济失调（locomotor ataxia）z小脑中线结构损坏导致蹒跚步态小脑中线结构损坏导致蹒跚步态小脑中线结构损坏导致蹒跚步态小脑中线结构损坏导致蹒跚步态z局限：旋晕是引起共济失调的原因局限：旋晕是引起共济失调的原因 小脑小脑&运动：临床观察运动：临床观察zWilliam Richard Gowers(18451915)

11、：步态：步态不稳与旋晕不是必然相关不稳与旋晕不是必然相关zCharles Karsner Mills(18451931)：小脑前：小脑前蚓部损害导致患者前倾，后蚓蚓部损害导致患者前倾，后蚓部损害则向后倒部损害则向后倒 小脑小脑&运动：临床观察运动：临床观察zJoseph Francois Flix Babinski(18571932)：小脑损害病人无：小脑损害病人无法完成连续的交替动法完成连续的交替动作作z引入了一个专有名词引入了一个专有名词“asynergiaasynergia”，指无，指无法完成涉及多肌群的法完成涉及多肌群的复杂协同操作复杂协同操作 小脑小脑&运动：临床观察运动：临床观察z

12、Gordon Morgan Holmes(18761965)和和Stewart描述了反跳现象（描述了反跳现象（rebound）(1904)zHolmes更正了更正了Hammond的观点，小脑外的的观点，小脑外的后颅窝肿瘤也能产生眼球震颤后颅窝肿瘤也能产生眼球震颤z一侧小脑肿瘤，患者感到自己从患侧向健侧旋转；一侧小脑肿瘤，患者感到自己从患侧向健侧旋转；小脑外肿瘤，患者的感觉恰好相反小脑外肿瘤，患者的感觉恰好相反z第一次世界大战期间，他接诊了一些急性小脑损第一次世界大战期间，他接诊了一些急性小脑损害的伤员，观察到损害侧的肌力和肌张力降低害的伤员，观察到损害侧的肌力和肌张力降低 zHarry Bot

13、erell和和John Fulton（1937）：）：损害猴一侧小脑半球部分齿状核引起同侧肢体震损害猴一侧小脑半球部分齿状核引起同侧肢体震颤和共济失调颤和共济失调 逆向追踪逆向追踪Basal GangliaCerebellumThe virus is carried retrograde to the thalamus where it replicates and continues back to:TIMINGz调控发生、节奏，以达到预期目的的操作调控发生、节奏，以达到预期目的的操作 z小脑的定时作用主要针对短时程小脑的定时作用主要针对短时程(ms s）z调节与实时、即时过程相关的运动行为

14、调节与实时、即时过程相关的运动行为z操控运动系统的输出，使之最优化操控运动系统的输出，使之最优化 z小脑损害患者不能跟随节拍器完成轻扣动作小脑损害患者不能跟随节拍器完成轻扣动作WPenhune et al.199840 Hz25 msPacemaker10 pulses=250 ms20 pulses=500 ms30 pulses=750 ms时钟记数器模型时钟记数器模型起搏器向记数器输起搏器向记数器输出信号出信号长间隔代表产生更长间隔代表产生更多的输出信号多的输出信号250 ms500 ms750 ms时间间隔模型时间间隔模型不同的单元代表不同的不同的单元代表不同的时间间隔时间间隔每个单元

15、代表特定的时每个单元代表特定的时程程两类模型两类模型小脑仅负责动作的停止和起动，不支配连续动作小脑仅负责动作的停止和起动，不支配连续动作小脑仅负责动作的停止和起动，不支配连续动作小脑仅负责动作的停止和起动，不支配连续动作 Spencer et al(2003)Spencer et al(2003)连续动作连续动作连续动作连续动作不连续动作不连续动作不连续动作不连续动作有明确的时间目标有明确的时间目标有明确的时间目标有明确的时间目标受小脑控制受小脑控制受小脑控制受小脑控制运动学习运动学习z小脑损害患者对可预知的位置变化的调节小脑损害患者对可预知的位置变化的调节能力差能力差z当干扰的方向和幅度可以

16、预知，正常人能当干扰的方向和幅度可以预知，正常人能够恰当调节初次姿势反应够恰当调节初次姿势反应z小脑损害患者无法通过小脑损害患者无法通过前馈前馈控制姿势反应控制姿势反应运动学习运动学习 运动的适应性（尝试法）运动的适应性（尝试法）No PrismsPrisms OnPrisms OffExample data对棱镜的适应对棱镜的适应对棱镜的适应对棱镜的适应(Thach et al.,1992)(Thach et al.,1992)反馈环路反馈环路:小脑如何校正运动，保证其精确性小脑如何校正运动，保证其精确性小脑如何校正运动，保证其精确性小脑如何校正运动，保证其精确性皮质皮质下橄榄核下橄榄核下橄

17、榄核下橄榄核脊髓脊髓脊髓脊髓小脑小脑小脑小脑皮质脊髓束皮质脊髓束皮质脊髓束皮质脊髓束修正错误修正错误修正错误修正错误运动的反馈运动的反馈运动的反馈运动的反馈脊髓小脑束脊髓小脑束脊髓小脑束脊髓小脑束 姿势不稳姿势不稳姿势不稳姿势不稳 倒向同侧倒向同侧倒向同侧倒向同侧躯干共济失调躯干共济失调躯干共济失调躯干共济失调姿势控制和协调姿势控制和协调姿势控制和协调姿势控制和协调Romberg signRomberg sign步态共济失调步态共济失调步态共济失调步态共济失调伸肌强直伸肌强直伸肌强直伸肌强直眼球震颤眼球震颤眼球震颤眼球震颤 单侧损害为眼球分离单侧损害为眼球分离单侧损害为眼球分离单侧损害为眼球分

18、离小脑共济失调小脑共济失调小脑共济失调小脑共济失调中线结构中线结构中线结构中线结构小脑共济失调小脑共济失调小脑共济失调小脑共济失调小脑半球小脑半球小脑半球小脑半球协同不能（协同不能（a asynergiasynergia）动作分解动作分解构音障碍（构音障碍（d dysarthiaysarthia）爆发式语言爆发式语言辨距不良（辨距不良（d dysmetriaysmetria）不能精确定位于靶目标不能精确定位于靶目标轮替运动障碍（轮替运动障碍（d dysdiadochokinesiaysdiadochokinesia）快速交替运动不能快速交替运动不能肌张力降低（肌张力降低（h hypotonia

19、ypotonia）意向性震颤（意向性震颤（i intention Tremorntention Tremor）功能定位功能定位z绒球小结叶产生平衡差和眼球运动不协调绒球小结叶产生平衡差和眼球运动不协调z小脑前蚓部和蚓旁区域损害产生前小脑前蚓部和蚓旁区域损害产生前-上蚓综上蚓综合征，主要表现为姿势不稳合征，主要表现为姿势不稳z小脑外侧损害：运动启动的延迟，多关节小脑外侧损害：运动启动的延迟，多关节活动的分解活动的分解z旁正中结构损害：构音障碍旁正中结构损害：构音障碍运动症状运动症状z运动症状运动症状W站立时摇晃增加站立时摇晃增加W对于微扰的反应过度或不足对于微扰的反应过度或不足W平衡控制差平衡控

20、制差W异常的躯干振荡（蹒跚步态）异常的躯干振荡（蹒跚步态）运动症状运动症状z小脑皮质前叶萎缩引小脑皮质前叶萎缩引起前后方向摇晃增加起前后方向摇晃增加（高频低幅）（高频低幅）z前庭小脑损害，各方前庭小脑损害，各方向摇晃均增加（低频向摇晃均增加（低频高幅）高幅）步态共济失调步态共济失调z姿势、平衡和移动（姿势、平衡和移动（locomotion）密切）密切相关，受内侧区域（蚓部）控制相关，受内侧区域（蚓部）控制z复杂的受视觉指导的肢体运动与移动不密复杂的受视觉指导的肢体运动与移动不密切偶联，受小脑半球外侧区控制切偶联，受小脑半球外侧区控制z步态共济失调的特征是平衡和下肢协调缺步态共济失调的特征是平衡

21、和下肢协调缺陷。小脑损害影响平衡的患者，步态共济陷。小脑损害影响平衡的患者，步态共济失调的特征是关节移动减少，多关节间联失调的特征是关节移动减少，多关节间联动被分解，每步间变异加大，步速降低，动被分解，每步间变异加大，步速降低，步基增宽步基增宽 步态共济失调步态共济失调z多关节间联动被打破，多关节间联动被打破，成为一系列单关节活成为一系列单关节活动作为代偿动作为代偿z关节的活动被分解为关节的活动被分解为大幅度的水平和垂直大幅度的水平和垂直运动运动 z下肢的辨距过度表现下肢的辨距过度表现为跨越障碍物时抬腿为跨越障碍物时抬腿过高过高 小脑性步态共济失调小脑性步态共济失调z向健侧歪斜向健侧歪斜(右右

22、侧侧)z健肢站立稳定健肢站立稳定z患肢站立不稳患肢站立不稳z行走步态蹒跚行走步态蹒跚构音障碍构音障碍z弛缓型弛缓型z痉挛型痉挛型z共济失调型共济失调型z运动过少型运动过少型z运动过多型运动过多型z混合型混合型共济失调型构音障碍共济失调型构音障碍z辅音含糊，元音不准，不规则的破音辅音含糊，元音不准，不规则的破音辅音含糊，元音不准，不规则的破音辅音含糊，元音不准，不规则的破音z语音刺耳，语音刺耳，语音刺耳，语音刺耳，音调单一音调单一音调单一音调单一z音量缺乏变化音量缺乏变化音量缺乏变化音量缺乏变化z重音过度或均等，发音延长，停顿延长，语速减重音过度或均等，发音延长，停顿延长，语速减重音过度或均等，

23、发音延长，停顿延长，语速减重音过度或均等，发音延长，停顿延长，语速减慢，间隔停顿不当慢，间隔停顿不当慢，间隔停顿不当慢，间隔停顿不当 发音发音Articulatory 语音语音Voice 呼吸呼吸Respiratory 韵律韵律ProsodicAMR in Ataxic DysarthriaControlAtaxicSyllablePa-ta-kaPa-ta-kaAMR in Ataxic DysarthriazAMR 异常包括异常包括:W速度慢速度慢 W时间变异时间变异 W音节持续时间变异音节持续时间变异W发同一音节用力的变异度发同一音节用力的变异度W呼吸的不稳定和不协调呼吸的不稳定和不协调

24、The Cerebellum:what does it do?平衡平衡平衡平衡协调运动协调运动协调运动协调运动不连续动作的定时不连续动作的定时不连续动作的定时不连续动作的定时运动学习运动学习运动学习运动学习认知和情绪认知和情绪认知和情绪认知和情绪小脑研究的历史：非运动功能小脑研究的历史：非运动功能zGalen（130200）：动物小脑的功能相）：动物小脑的功能相当于阀门，控制从脊髓和颅神经产生的情绪当于阀门，控制从脊髓和颅神经产生的情绪zThomas Willis(16211675)：动物的：动物的情绪形成于小脑叶，小脑是储藏动物情绪的情绪形成于小脑叶，小脑是储藏动物情绪的场所场所小脑的非运动

25、功能小脑的非运动功能zFranz Josef Gall(17581828)：小脑与性功能密切相关小脑与性功能密切相关zSnider（1976）,Heath（1977）：）：参与情绪调节参与情绪调节zAndrezik（1984）：小脑通过与网状结）：小脑通过与网状结构的联络，影响觉醒程度构的联络，影响觉醒程度 小脑的非运动功能小脑的非运动功能zLeiner（1986）：新小脑和齿状核与皮）：新小脑和齿状核与皮质有联络质有联络zMiddleton（1994）：小脑齿状核与前）：小脑齿状核与前皮质区域有纤维投射，明确小脑与认知功皮质区域有纤维投射，明确小脑与认知功能有关能有关z脊髓小脑共济失调存在认

26、知缺陷、语言障脊髓小脑共济失调存在认知缺陷、语言障碍（失语法结构和语速降低）、注意力调碍（失语法结构和语速降低）、注意力调节困难、运动技巧学习障碍节困难、运动技巧学习障碍语言运动行为语言运动行为 z小脑和皮质下结构小脑和皮质下结构对言语的产生有重对言语的产生有重要作用要作用z小脑的主要作用是小脑的主要作用是差错的控制和纠正差错的控制和纠正小脑小脑&认知功能认知功能z小脑是一个小脑是一个非运动性认知非运动性认知功能的最活跃区域功能的最活跃区域z小脑的运动相关行为与非运动的注意行为是分离的小脑的运动相关行为与非运动的注意行为是分离的 z注意相关区位于新小脑后部注意相关区位于新小脑后部z小脑与皮质前

27、额叶背外侧区之间的联系支持多种非小脑与皮质前额叶背外侧区之间的联系支持多种非运动性认知功能和感觉功能的跨区域作用运动性认知功能和感觉功能的跨区域作用z一侧额叶病变时，近半数患者可出现对侧小脑代谢一侧额叶病变时，近半数患者可出现对侧小脑代谢减低减低W交叉性脑机能联系不能交叉性脑机能联系不能 z小脑的基本功能包括预测和准备小脑的基本功能包括预测和准备W建立在小脑序列学习基础之上建立在小脑序列学习基础之上(既有外源感觉传入，又既有外源感觉传入，又有内源皮质传入有内源皮质传入)W对不断变化的内外环境进行应答对不断变化的内外环境进行应答 小脑小脑&认知功能认知功能z说出一个名词，让其连结相应的动词，说出

28、一个名词，让其连结相应的动词，PET显示小脑下外侧部明显的反应显示小脑下外侧部明显的反应W这种反应与运动及讲话时小脑旁正中部的反应这种反应与运动及讲话时小脑旁正中部的反应不同不同z正常人默念数字或进行运动想象，正常人默念数字或进行运动想象，SPECT显示小脑外侧部血流量增加显示小脑外侧部血流量增加z小脑外侧部参与了认知及语言功能小脑外侧部参与了认知及语言功能 认知功能认知功能z执行功能执行功能W计划、抽象思维、工作记忆计划、抽象思维、工作记忆z空间认知空间认知W视空间组织、记忆视空间组织、记忆z语言语言W流畅性、韵律流畅性、韵律小脑认知情感综合征小脑认知情感综合征 功能功能功能功能临床特征临床

29、特征临床特征临床特征执行功能执行功能执行功能执行功能计划、固定计划、固定计划、固定计划、固定-移动、口语流利性、抽象推移动、口语流利性、抽象推移动、口语流利性、抽象推移动、口语流利性、抽象推理、工作记忆理、工作记忆理、工作记忆理、工作记忆空间认知空间认知空间认知空间认知视空间组织、记忆视空间组织、记忆视空间组织、记忆视空间组织、记忆人格改变人格改变人格改变人格改变情感反应迟钝或失抑制、不当行为情感反应迟钝或失抑制、不当行为情感反应迟钝或失抑制、不当行为情感反应迟钝或失抑制、不当行为语言障碍语言障碍语言障碍语言障碍失语法结构、失韵律失语法结构、失韵律失语法结构、失韵律失语法结构、失韵律小脑小脑&

30、情绪情绪z后颅窝损伤或小脑肿瘤：行为失抑制、情后颅窝损伤或小脑肿瘤：行为失抑制、情感迟钝感迟钝zOPCA：行为失抑制、沮丧、恐惧：行为失抑制、沮丧、恐惧z精神病患者：小脑蚓部体积减小精神病患者：小脑蚓部体积减小z经颅磁刺激或电刺激小脑：情绪提高经颅磁刺激或电刺激小脑：情绪提高z正性心境反应：小脑活动度增强正性心境反应：小脑活动度增强小脑小脑&情绪情绪z纤维投射：脑干、边缘系统、基底节和前纤维投射：脑干、边缘系统、基底节和前额叶额叶z神经递质：刺激黑质和蓝斑释放多巴胺和神经递质：刺激黑质和蓝斑释放多巴胺和去甲肾上腺素去甲肾上腺素小脑小脑&情绪情绪zUniversal cerebellar tra

31、nsformW小脑作为小脑作为节律器节律器，建立和维持机体的行为保持，建立和维持机体的行为保持在恰当的水平在恰当的水平W检测和整合机体内外的信息检测和整合机体内外的信息W小脑功能异常，信息加工流去同步化小脑功能异常，信息加工流去同步化z小脑蚓部、顶核、绒球小结叶小脑蚓部、顶核、绒球小结叶边缘小脑边缘小脑小脑性缄默小脑性缄默z以不语为主要特点的语言器质性或功能性缺陷，以不语为主要特点的语言器质性或功能性缺陷，口咽运动障碍的一组短暂性临床症状口咽运动障碍的一组短暂性临床症状 z肿瘤位于蚓部者占肿瘤位于蚓部者占77%z小脑蚓部、连接齿状核与对侧红核和丘脑的小小脑蚓部、连接齿状核与对侧红核和丘脑的小脑

32、上脚，包括齿状核在内的蚓旁区和小脑半球脑上脚，包括齿状核在内的蚓旁区和小脑半球的损伤是导致缄默的原因的损伤是导致缄默的原因 z行为改变：哭闹、尖叫等失抑制行为行为改变：哭闹、尖叫等失抑制行为 z记忆、理解和处理事务能力下降记忆、理解和处理事务能力下降 Autism&Asperger syndromez刻板重复语言，语言音调、节律的障碍，刻板重复语言，语言音调、节律的障碍，不能非语言动作传递信息，面部表情局限不能非语言动作传递信息，面部表情局限zAutism:喜欢旋转物体，刻板动作喜欢旋转物体，刻板动作zAsperger:社交距离障碍，动作笨拙不社交距离障碍，动作笨拙不协调协调 z小脑蚓部体积减

33、小，小脑浦肯野氏细胞明小脑蚓部体积减小，小脑浦肯野氏细胞明显减少显减少小脑共济失调小脑共济失调z失调：无运动麻痹失调：无运动麻痹(肌力低下肌力低下),不能正确、不能正确、顺利地进行随意运动顺利地进行随意运动W小脑小脑W基底节基底节W深感觉深感觉W前庭神经前庭神经Holmes分类临床和病理分类临床和病理z传统分类传统分类神经病理（神经病理（1907）W脊髓型为主脊髓型为主W小脑型为主小脑型为主i小脑皮质萎缩小脑皮质萎缩i小脑脑干型小脑脑干型橄榄橄榄-脑桥脑桥-小脑萎缩小脑萎缩(OPCA)齿状核齿状核-红核变性红核变性齿状核齿状核-红核红核-苍白球路易氏萎缩（苍白球路易氏萎缩（DRPLA）Mach

34、ado-Joseph病病W特发性晚发性小脑共济失调特发性晚发性小脑共济失调Harding分类临床和遗传分类临床和遗传z临床分类病因临床分类病因&发病年龄（发病年龄（1983）W代谢性疾病或其它原因代谢性疾病或其它原因i代谢性疾病代谢性疾病iDNA修复缺陷修复缺陷W不明原因不明原因i早发性小脑性共济失调早发性小脑性共济失调(发病年龄小于发病年龄小于20岁岁)i迟发性小脑性共济失调迟发性小脑性共济失调(发病年龄大于发病年龄大于20岁岁)遗传性小脑共济失调遗传性小脑共济失调早发性早发性晚发性晚发性腱反射保留的早发性小脑共济失调腱反射保留的早发性小脑共济失调 进行性小脑共济失调（橄榄桥脑小脑萎缩）进行

35、性小脑共济失调（橄榄桥脑小脑萎缩）共济失调伴腱反射降低（共济失调伴腱反射降低（Friedreich共济失调）共济失调）发作性（周期性）共济失调发作性（周期性）共济失调共济失调伴性腺机能减退（共济失调伴性腺机能减退（Holmes综合征）综合征）橄榄桥脑小脑萎缩伴眼动缓慢橄榄桥脑小脑萎缩伴眼动缓慢肌阵挛性小脑共济失调（肌阵挛性小脑共济失调（Ramsay-Hunt综合征）综合征）橄榄桥脑小脑萎缩伴盲（橄榄桥脑小脑萎缩伴盲（Sanger-Brown共济失共济失调）调）共济失调伴色素性视网膜病视神经萎缩共济失调伴色素性视网膜病视神经萎缩不平衡伴肌束震颤和基底节表现（不平衡伴肌束震颤和基底节表现（Mach

36、ado-Joseph病）病）共济失调伴白内障（共济失调伴白内障（Marinesco-Sjgren综合综合征）征）进行性脊髓小脑共济失调伴腱反射降低进行性脊髓小脑共济失调伴腱反射降低共济失调伴耳聋和精神发育迟缓共济失调伴耳聋和精神发育迟缓进行性脊髓小脑共济失调伴腱反射保留进行性脊髓小脑共济失调伴腱反射保留共济失调伴锥体外系症状特发性震颤共济失调伴锥体外系症状特发性震颤进行性脊髓小脑共济失调伴腭肌阵挛进行性脊髓小脑共济失调伴腭肌阵挛其它特指的早发性脊髓小脑变性其它特指的早发性脊髓小脑变性其它特指的晚发性小脑共济失调其它特指的晚发性小脑共济失调分子学分类数字化分类分子学分类数字化分类z常染色体显性遗

37、传常染色体显性遗传W脊髓小脑共济失调脊髓小脑共济失调(SCA)iSCA1SCA8,SCA10SCA23,SCA25SCA27,DRPLAW发作性共济失调发作性共济失调(EA)W其它常染色体显性遗传的共济失调综合征其它常染色体显性遗传的共济失调综合征z常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传zX-连锁连锁z先天性先天性脊髓小脑共济失调脊髓小脑共济失调(SCA)zADCA：除小脑症状外还伴有各种神经系统表：除小脑症状外还伴有各种神经系统表现，如锥体束征、锥体外系表现、眼外肌麻痹、现，如锥体束征、锥体外系表现、眼外肌麻痹、周围神经病或痴呆周围神经病或痴呆 zADCA：伴有视网膜色素变性的小脑共济失调，：伴有

38、视网膜色素变性的小脑共济失调，目前仅发现目前仅发现 SCA7zADCA：单纯型小脑共济失调，一般无其它伴：单纯型小脑共济失调，一般无其它伴随症状，神经病理改变主要局限于小脑皮质随症状，神经病理改变主要局限于小脑皮质 脊髓小脑型共济失调的特征脊髓小脑型共济失调的特征z地域性地域性W患病率患病率14/100,000，地域、人种差异大，地域、人种差异大z年龄特征年龄特征W发病平均发病平均30，年龄变化大，年龄变化大W外显率的年龄依赖性外显率的年龄依赖性z遗传异质性遗传异质性W临床特征变异大临床特征变异大脊髓小脑型共济失调的特征脊髓小脑型共济失调的特征z影像学特点影像学特点W纯小脑型纯小脑型:SCA4

39、6,SCA8,SCA10SCA11,SCA14SCA16,SCA18,SCA21SCA22 WOPCA型型:SCA1SCA3,SCA7,SCA13W全脑型全脑型:SCA12,SCA17,SCA19,DRPLAW钙化型钙化型:SCA20病因机制分类病因机制分类 z编码区内多聚谷胺酰胺链重复扩增：编码区内多聚谷胺酰胺链重复扩增：SCA1SCA3,SCA6,SCA7,SCA17,DRPLAWCAG与表型的关系：与表型的关系：SCA3z编码区外重复扩增病：编码区外重复扩增病：SCA8,SCA10,SCA12z错义突变：错义突变：SCA14,SCA27z离子通道病：离子通道病：SCA6,EA1,EA2z

40、未分类病：未分类病：SCA4,SCA5,SCA9,SCA11,SCA13SCA16,SCA18SCA22,SCA25小脑共济失调的治疗小脑共济失调的治疗z康复康复z药物药物z现代分子生物学介入现代分子生物学介入神经递质相关药物神经递质相关药物z胆碱能胆碱能W毒扁豆碱毒扁豆碱 i最早报道治疗共济失调（最早报道治疗共济失调（1977）iOPCA患者脑内胆碱乙酰转移酶和乙酰胆碱酯酶患者脑内胆碱乙酰转移酶和乙酰胆碱酯酶的活性降低的活性降低 i4周的双盲、交叉研究无效（周的双盲、交叉研究无效（1997）i半衰期短，有效治疗浓度窄，胆碱能不良反应半衰期短，有效治疗浓度窄，胆碱能不良反应 胆碱能药物胆碱能药

41、物-2z磷脂酰胆碱磷脂酰胆碱W对对Friedreich共济失调的协调性和肌力有改共济失调的协调性和肌力有改善作用善作用z磷酸卵磷脂磷酸卵磷脂W治疗四年，不改变治疗四年，不改变Friedreich共济失调和共济失调和OPCA的自然病程的自然病程z氯化胆碱氯化胆碱W一项部分有效，两项基本无效一项部分有效，两项基本无效5-HT能药物能药物z左旋羟色氨酸左旋羟色氨酸 W改善活动能力，对静止的稳定性影响不大改善活动能力，对静止的稳定性影响不大z丁螺环酮丁螺环酮W5-HT1A受体激动剂受体激动剂W可以部分改善共济失调症状可以部分改善共济失调症状，特别是稳定性，特别是稳定性z坦度螺酮坦度螺酮W改善共济失调患

42、者的构音障碍和上肢症状改善共济失调患者的构音障碍和上肢症状W不良反应少于丁螺环酮不良反应少于丁螺环酮zDrug-Holiday5-HT能药物能药物z昂丹司琼昂丹司琼 W5-HT3受体拮抗剂受体拮抗剂W改善小脑性震颤改善小脑性震颤z氟西汀氟西汀W对对SCA3无效无效谷氨酸能药物谷氨酸能药物zD-环丝氨酸和环丝氨酸和D-丝氨酸乙酯丝氨酸乙酯 W谷氨酸谷氨酸NMDA受体甘氨酸位点受体甘氨酸位点W部分变构激动剂部分变构激动剂W共济失调患者的小脑谷氨酸脱氢酶活性降低或共济失调患者的小脑谷氨酸脱氢酶活性降低或谷氨酸浓度改变谷氨酸浓度改变W谷氨酸谷氨酸NMDA受体拮抗剂能诱导共济失调症状受体拮抗剂能诱导共济

43、失调症状W对躯干共济失调和构音障碍疗效更佳对躯干共济失调和构音障碍疗效更佳 谷氨酸能药物谷氨酸能药物z支链氨基酸（缬、亮、异亮氨酸）支链氨基酸（缬、亮、异亮氨酸）W刺激细胞谷氨酸代谢刺激细胞谷氨酸代谢W对皮质小脑变性有效对皮质小脑变性有效W重症、快速进展无效重症、快速进展无效抗癫痫类药物抗癫痫类药物z加巴喷丁加巴喷丁W皮质小脑萎缩的主要特征是小脑前蚓部浦肯野皮质小脑萎缩的主要特征是小脑前蚓部浦肯野细胞丢失，组织中细胞丢失，组织中GABA浓度降低浓度降低W加巴喷丁与小脑皮质浦肯野细胞电压依赖的加巴喷丁与小脑皮质浦肯野细胞电压依赖的P/Q钙通道的钙通道的2-亚单位结合，刺激突触前亚单位结合，刺激突

44、触前GABA释放释放W开放性研究显示，加巴喷丁开放性研究显示，加巴喷丁900-1600mg/d治疗四周，有效减轻小脑症状治疗四周，有效减轻小脑症状 抗癫痫类药物抗癫痫类药物z拉莫三嗪拉莫三嗪W钠通道阻滞，抑制谷氨酸释放，神经保护作用钠通道阻滞，抑制谷氨酸释放，神经保护作用W改善平衡评分改善平衡评分影响代谢的药物影响代谢的药物z磺胺甲噁唑磺胺甲噁唑-三甲氧苄氨嘧啶三甲氧苄氨嘧啶 W四氢生物喋呤四氢生物喋呤(BH4)改善速度控制能力改善速度控制能力W增加脑内四氢生物喋呤的浓度增加脑内四氢生物喋呤的浓度W一氧化氮释放后，在可溶性鸟苷酸环化酶的催化下，一氧化氮释放后，在可溶性鸟苷酸环化酶的催化下，生成

45、生成cGMP，参与小脑，参与小脑LTDW小脑小脑LTD与神经元信息贮存和运动学习有关与神经元信息贮存和运动学习有关WBH4与一氧化氮合酶紧密结合，促进与一氧化氮合酶紧密结合，促进NO合成；并在合成；并在一氧化氮存在情况下，激活可溶性鸟苷酸环化酶一氧化氮存在情况下，激活可溶性鸟苷酸环化酶W减轻遗传性小脑共济失调的痉挛和强直症状，对协调减轻遗传性小脑共济失调的痉挛和强直症状，对协调障碍的改善不明显障碍的改善不明显 离子通道药物离子通道药物z乙酰唑胺乙酰唑胺W治疗发作性共济失调治疗发作性共济失调2型的特效药物型的特效药物W能够改善能够改善SCA6的波动和发作性症状的波动和发作性症状W对对SCA6慢性

46、共济失调症状同样有效慢性共济失调症状同样有效 其它其它z艾地苯醌艾地苯醌W5mg/kg/d对早期对早期Friedreich患者疗效明显，患者疗效明显，且减缓疾病进展且减缓疾病进展z甲状腺素促释放激素甲状腺素促释放激素 W能改善共济失调小鼠的症状，双盲对照临床试验能改善共济失调小鼠的症状，双盲对照临床试验显示，明显改善共济失调表现显示，明显改善共济失调表现 W他替瑞林（他替瑞林（taltirelin,Ceredist）W非选择性增加乙酰胆碱和单胺递质的释放非选择性增加乙酰胆碱和单胺递质的释放减少蛋白积聚减少蛋白积聚 z伴侣蛋白的功能之一是促使蛋白质折叠，伴侣蛋白的功能之一是促使蛋白质折叠，HSP

47、70过表达减少细胞毒性过表达减少细胞毒性z二甲基亚砜、三甲胺二甲基亚砜、三甲胺N-氧化物预防蛋白积聚氧化物预防蛋白积聚和细胞毒性和细胞毒性z刚果红、硫黄素刚果红、硫黄素S、重氮黄、重氮黄G和直接坚牢黄抑和直接坚牢黄抑制含异常扩增的多聚谷胺酰胺链的蛋白质积制含异常扩增的多聚谷胺酰胺链的蛋白质积聚聚 z转谷氨酰胺酶抑制剂乌洛托品转谷氨酰胺酶抑制剂乌洛托品(cystamine)抑制聚集体的形成，减少细胞凋亡，减轻症抑制聚集体的形成，减少细胞凋亡，减轻症状状泛素泛素-蛋白酶体通路蛋白酶体通路 z细胞降解扩增多聚谷胺酰胺链的途径之一细胞降解扩增多聚谷胺酰胺链的途径之一z增强突变蛋白降解的化合物，如增强突

48、变蛋白降解的化合物，如Zvad-fmk、Crma、FADD DN和米诺环素能和米诺环素能减缓疾病进展减缓疾病进展 转录调节转录调节 z调节基因表达，减轻扩增的谷胺酰胺链引调节基因表达，减轻扩增的谷胺酰胺链引起的副效应。起的副效应。SAHA(suberoylanilide hydroxamic acid)和曲古抑菌素能抑制和曲古抑菌素能抑制组蛋白去乙酰化，保持乙酰化和去乙酰化组蛋白去乙酰化，保持乙酰化和去乙酰化的平衡的平衡 IGF-1z神经保护剂神经保护剂z可激活可激活PI3K/Akt通路，阻止神经元凋亡过通路，阻止神经元凋亡过程，促使细胞存活程，促使细胞存活z鼻内应用鼻内应用IGF-1治疗治疗

49、SCA-1共济失调动物共济失调动物模型，可以减轻症状，延缓进展模型，可以减轻症状，延缓进展 RNA干扰干扰z促发促发RNA诱导的基因沉默，抑制特定基因诱导的基因沉默，抑制特定基因表达，减少突变体合成，减轻谷氨酰胺诱表达，减少突变体合成，减轻谷氨酰胺诱导的神经变性导的神经变性z模型动物小脑内注射质粒表达的发夹模型动物小脑内注射质粒表达的发夹RNA，显著改善动物运动协调性，恢复小脑形，显著改善动物运动协调性，恢复小脑形态，溶解包涵体态，溶解包涵体 end of Presentation第1章 数据库技术的发展及基本理论【学习目标】了解数据管理技术和数据库技术的发展历史 掌握数据库系统的概念与组成

50、了解数据库基本理论 熟悉关系数据库的设计引入信息在现代社会和国民经济发展中所起的作用越来越大，信息资源的开发和利用水平已成为信息化建设的重要方面。在信息管理中，最核心的问题就是数据处理，数据库技术就是作为数据处理中的一门技术而发展起来的。1.1 数据管理技术的发展历史数据处理是指对各种形式的数据进行收集、组织、加工、传播等工作，其基本目的是从大量的、杂乱无章的甚至是难以理解的数据中抽取并推导出有条理的、意义更明确的数据，为进一步的活动提供决策的依据。数据管理是指对数据的组织、存储、分类、检索和维护等工作，所以数据管理是数据处理的基本环节。1.1.1 数据管理技术的发展历史人工管理阶段文件系统阶