药物设计与成药性课件.ppt

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1、20111022药物设计与成药性药物设计与成药性郭宗儒，1938年生，河北省正定县人。1958年毕业于北京医学院药学系，同年分配到中国医学科学院药物研究所工作至今。19791981年作为教育部派遣的访问学者,赴美国加州Pomona College 化学系Hansch教授实验室，从事计算机辅助药物研究和合成工作。19831996年先后在德国Borstel 研究所、法国Sanofi研究所、法国巴黎第五大学化学系、日本德岛大学药学部、日本大正综合研究所、英国Kings College药学院等单位合作研究。与恒瑞合作的艾瑞昔布（恒瑞第一个一类新药，研发了10年时间）于2011.6月国内上市，真正的ME

2、 TOO,ME BETTER创新药物。稳定性稳定性选选择择性性物化性质物化性质稳稳定定性性药药代代性性质质药药效效强强度度先导化合物先导化合物先导物优化先导物优化理想的候选物理想的候选物安安全全性性多多参参数数(维维度度)调调整整难难求求最最佳佳但但希希平平衡衡结结构构变变换换影影响响整整体体药药效效强强度度 选选择择性性 物物化化性性质质 药药代代性性质质 安安全全性性 稳稳定定性性参差不齐参差不齐，需要调整，需要调整分分清清主主次次忌忌顾顾此此失失彼彼动动物物效效果果与与人人体体差差异异多参数优化目标：获得候选药物多参数优化目标：获得候选药物分子量分子量氢键给体氢键给体氢键接受体氢键接受体

3、极性表面积极性表面积可旋转性键可旋转性键环环-链兼顾链兼顾溶解性溶解性溶出速率溶出速率脂溶性脂溶性pKa离解性离解性化学稳定性化学稳定性过膜性过膜性口服利用度口服利用度血浆稳定性血浆稳定性代谢稳定性代谢稳定性血浆结合率血浆结合率清除速率清除速率外排作用外排作用肝脏毒性肝脏毒性肾脏毒性肾脏毒性中枢毒性中枢毒性心脏毒性心脏毒性致敏性致敏性致突变型致突变型药理强度药理强度选择性选择性多靶标作用多靶标作用先导物的优化内容先导物的优化内容 化学结构化学结构 物化性质物化性质 药代性质药代性质 安全性安全性 药效性质药效性质物化物化生化生化药代药代安全性安全性新颖新颖 性性活性强度活性强度选择性选择性成功

4、药物的两个必需条件成功药物的两个必需条件内在活性是核心，成药性是载体，两者互为内在活性是核心，成药性是载体，两者互为依存，和谐共处于分子结构之中。依存，和谐共处于分子结构之中。药效药效药代药代 物化物化性质性质 安安全全性性生生化化性性质质新药创制的木桶效应新药创制的木桶效应忌讳和杜绝短板忌讳和杜绝短板先导化合物发现类药性先导化合物发现类药性候选药物的选择成药性候选药物的选择成药性优化优化类药性和成药性类药性和成药性类药类药5原则：化合物的类药性原则：化合物的类药性 类药性类药性(lead-like)是是Lipinski从众多口服吸从众多口服吸收药物结构中归纳出的经验性规律，当收药物结构中归纳

5、出的经验性规律，当 分子量分子量 500 Clog P 5 氢键给体氢键给体 5 氢键接受体氢键接受体 10 难以成口服药物。难以成口服药物。Lipinski CA et al.Adv Drug Deliv Rev,1997,23:3-25类药类药5原则的扩展：原则的扩展：极性表面积极性表面积1402，或，或氢键给体体与接受体与接受体总数数12 可旋可旋转性性键10 Veber DF et al.J Med Chem.2002,45:2615-2623.Clardy J,Walsh C:Lessons from natural molecules.Nature,2004,432:829-837

6、.来自天然产物的药物例外来自天然产物的药物例外成药性：候选药物的必须品质成药性：候选药物的必须品质 定义：具有足以使活性化合物能够进入临床定义：具有足以使活性化合物能够进入临床I期期试验的试验的ADME性质和安全性质。性质和安全性质。类药性是对苗头或先导物的要求；成药性是对类药性是对苗头或先导物的要求；成药性是对先导物优化和候选药物的目标。类药性先导物优化和候选药物的目标。类药性成药成药性。性。剂型崩解剂型崩解 有效成分溶出有效成分溶出 溶解速率溶解速率 溶解度溶解度 化学稳定性化学稳定性 生物利用度生物利用度 首过效应首过效应 主动转运主动转运 外排泵作用外排泵作用 I相相II相代谢相代谢

7、血浆蛋白结合血浆蛋白结合 血脑屏障血脑屏障靶标作用强度靶标作用强度 选择性选择性 与非靶标作用与非靶标作用 细胞毒性细胞毒性 致突变作用致突变作用 胚胎毒性胚胎毒性 遗传毒性遗传毒性 心脏毒性心脏毒性药剂相药剂相药代动力相药代动力相药效相药效相药物在体内过程：药物在体内过程：内在活性与成药性的地位内在活性与成药性的地位血脑屏障血脑屏障胃酸分解胃酸分解小肠黏膜代谢小肠黏膜代谢转运蛋白外排转运蛋白外排门静脉血中代谢门静脉血中代谢肝脏肝脏I,II相代谢相代谢血循环中代谢血循环中代谢血浆结合蛋白血浆结合蛋白机体对药物的屏障机体对药物的屏障:成药性的阻力成药性的阻力怎样实现怎样实现 活性与成药性的共存与

8、和谐活性与成药性的共存与和谐？宏观性质与微观结构的统一宏观性质与微观结构的统一怎样理解宏观性质，微观结构？怎样理解宏观性质，微观结构？药物对机体的作用药物对机体的作用机体对药物的作用机体对药物的作用药代动力学药代动力学药效和毒理学药效和毒理学药物药物-机体的相互作用机体的相互作用药物对机体的作用药物对机体的作用是与体内的生物大分子是与体内的生物大分子(靶标靶标)相互作用的结相互作用的结果，药效与毒理之所在。果，药效与毒理之所在。发生物理的或化学的变化，发生物理的或化学的变化，直接直接导致生理功导致生理功能的改变；或通过级联反应、信号转导或能的改变；或通过级联反应、信号转导或网络调控而网络调控而

9、间接间接产生生理效应。产生生理效应。产生所希望的生理效应，就是药效学；不希产生所希望的生理效应，就是药效学；不希望的作用为不良反应或毒副作用。望的作用为不良反应或毒副作用。这些都是药物的特异性表现，是药物分子的这些都是药物的特异性表现，是药物分子的个性行为，是由微观结构所决定。个性行为，是由微观结构所决定。药理作用是药物的个性表现，药理作用是药物的个性表现，由微观结构所决定由微观结构所决定 体现在药物体现在药物(小小)分子与生物分子与生物(大大)分子的物理和分子的物理和化学作用；化学作用；从原子和基团水平上考察，是靶标活性部位从原子和基团水平上考察，是靶标活性部位的某些原子、基团或片段与药物分

10、子中的某的某些原子、基团或片段与药物分子中的某些原子或基团在三维空间中的结合。些原子或基团在三维空间中的结合。微观结构：药效团概念微观结构：药效团概念药物呈现特定生物活性所必需的物理化学特药物呈现特定生物活性所必需的物理化学特征及其在空间的分布；征及其在空间的分布；是药物与受体结合部位的互补性结合中，对是药物与受体结合部位的互补性结合中，对药物分子的最重要的结构要求；药物分子的最重要的结构要求；反映的是药物分子与受体结合的微观特征；反映的是药物分子与受体结合的微观特征；是对受体结合重要位点的映射，药物个性行是对受体结合重要位点的映射，药物个性行为的载体；为的载体；是模拟创新是模拟创新(foll

11、ow-on)药物设计的依据。药物设计的依据。机体对药物的作用机体对药物的作用药物作为外源性物质，机体对其进行物理的和化药物作为外源性物质，机体对其进行物理的和化学的处置。学的处置。机体在长时期的进化中，面对结构多样性的外来机体在长时期的进化中，面对结构多样性的外来物质，形成了具有共性的处置方式，遵循一般的物质，形成了具有共性的处置方式，遵循一般的原则。省力最小原则。原则。省力最小原则。共性行为表现在吸收、分布、一定程度上的生物共性行为表现在吸收、分布、一定程度上的生物转化、排泄途径、与血浆蛋白的结合、组织贮集转化、排泄途径、与血浆蛋白的结合、组织贮集等。等。机体对药物的处置，是从整体的分子及其

12、性质出机体对药物的处置，是从整体的分子及其性质出发，在宏观性质上作时间与空间、物理与化学的发，在宏观性质上作时间与空间、物理与化学的处置，一般而言，不拘泥分子的细微结构。处置，一般而言，不拘泥分子的细微结构。药物的宏观性质药物的宏观性质 分子量：是影响先导物的质量和化合物成药分子量：是影响先导物的质量和化合物成药性的重要因素；性的重要因素；水溶解性：对体外筛选和体内吸收和呈现活水溶解性：对体外筛选和体内吸收和呈现活性都非常重要；性都非常重要；脂溶性：适宜的脂溶性对药物的生物药剂学、脂溶性：适宜的脂溶性对药物的生物药剂学、药代动力学和药效学都有贡献；药代动力学和药效学都有贡献；亲脂性和亲水性的均

13、衡与和谐亲脂性和亲水性的均衡与和谐；极性表面积：适度的极性表面积。极性表面积：适度的极性表面积。物理化学参数的分布物理化学参数的分布辉瑞、辉瑞、GSK和阿斯利康近期在和阿斯利康近期在JMC、BMCL和和BMC发表的发表的139篇文章中，统计了篇文章中，统计了3566个有活性的目标化合物的物化性质。个有活性的目标化合物的物化性质。分子量：分子量：350-500个个亲脂性：亲脂性：log P:3.0-5.0Roughley SD and AM.The Medicinal Chemists Toolbox:An Analysis of Reactions Used in the Pursuit of

14、 Drug Candidates.J Med Chem,2011,54:3451-3479氢键接受体：氢键接受体：3-6个个氢键给体：氢键给体：0-3个个极性表面积：极性表面积：40-100 2 2可旋转键：可旋转键：5-8个个安全安全强度强度选择性选择性物化物化生化生化药代药代新颖新颖药物：成药性与活性的匹配药物：成药性与活性的匹配内在活性是核心，成药性是载体，两者互为内在活性是核心，成药性是载体，两者互为依存，和谐统一于分子结构之中依存，和谐统一于分子结构之中。化学结构是本质，是基源化学结构是本质，是基源 分子量：分子大小分子量：分子大小 分子形状：范德华作用分子形状：范德华作用 pKa：

15、静电性，溶解性，上市药物：静电性，溶解性，上市药物62.5%含有电荷含有电荷 氢键给体：静电性氢键给体：静电性 氢键接受体：静电性氢键接受体：静电性 极性表面积：静电性极性表面积：静电性 可旋转键：柔性与刚性可旋转键：柔性与刚性 化学反应性化学反应性药理作用强度的重要性药理作用强度的重要性强活性强度可弥补和遮盖药物的一些缺陷。强活性强度可弥补和遮盖药物的一些缺陷。药量：无须在作用部位更多、更浓。药量：无须在作用部位更多、更浓。溶解性：可容许低到一定程度。溶解性：可容许低到一定程度。血浆蛋白的结合率：对活性影响不大。血浆蛋白的结合率：对活性影响不大。代谢产物：引起的毒性反应小或不存在。代谢产物：

16、引起的毒性反应小或不存在。与非靶标作用：几率低。与非靶标作用：几率低。不良反应：少不良反应：少。对不同动物来源靶标的作用有时强度差别很大。对不同动物来源靶标的作用有时强度差别很大。细胞和体内活性强度是个综合性质。细胞和体内活性强度是个综合性质。Overington JP,Al-Lazikani B and Hopkins AL.How many drug targets are there?Nature Rev Drug Discov,2006,5:993-996亲和力的亲和力的-log药药物物出出现现的的频频度度药物对靶标结合力与实现的频度药物对靶标结合力与实现的频度抗精神病药物氯氮平，口服

17、抗精神病药物氯氮平，口服400 mg/日，因以日，因以下代谢反应，产生髓细胞缺乏症的毒性。下代谢反应，产生髓细胞缺乏症的毒性。而同类药物奥氮平，而同类药物奥氮平，10 mg/日，虽有类似日，虽有类似的代谢反应，因剂量低，无毒性反应。的代谢反应，因剂量低，无毒性反应。Smith DA and Schmid EF.Drug withdrawals and the lessons within.Curr Opin Drug Disc Dev,2006,9:38-46 高活性药物的优势高活性药物的优势药物对不同动物来源的肾素的活性差异药物对不同动物来源的肾素的活性差异Aliskiren(nM)诺华诺华

18、 Zankiren(nM)雅培雅培豚鼠豚鼠 63 9.4 大鼠大鼠 80 1400犬犬 7 110人人 0.6 1.1 Wood JM et al.Biochem Biophys Res Comm,2003,308:698-705药物选择性作用的重要性药物选择性作用的重要性减少对非靶标减少对非靶标(off-target)的作用的作用-不良反应。不良反应。避免对避免对antitarget的活性的活性-毒性作用。毒性作用。例如对例如对hERG蛋白，蛋白，5-HT2b受体拮抗剂对心脏受体拮抗剂对心脏毒性。毒性。选择性的多靶标作用是可取的，多重药理学。选择性的多靶标作用是可取的，多重药理学。Sunit

19、inibstaurosporinegefitinibTK,nonreceptor tyrosine kinases;RTK,receptor tyrosine kinases;TKL,tyrosine kinase-like kinases;CK,casein kinase family;PKA,protein kinase A family;CAMK,calcium/calmodulin dependent kinases;CDK,cyclin dependent kinases;MAPK,mitogen-activated protein kinases;CLK,CDK-like kina

20、ses.Fabian MA,Biggs III WH,Treiber DK et al.A small moleculekinase interaction map for clinical kinase inhibitors.Nature Biotech,2005,23:329-336 剖析成药性的内涵剖析成药性的内涵物化性质是药物与介质作用的表现物化性质是药物与介质作用的表现物理形态：无定形，结晶态，多晶性。物理形态：无定形，结晶态，多晶性。水溶性：于水介质的行为。低水溶性：于水介质的行为。低:60g/mL。脂溶性：于脂相介质的行为。脂溶性：于脂相介质的行为。分配性：于两相介质中呈平衡作用

21、的行为。分配性：于两相介质中呈平衡作用的行为。离解性：于介质中的荷电状态。离解性：于介质中的荷电状态。化学稳定性：于化学稳定性：于O2或其它介质中的可变性。或其它介质中的可变性。溶解性的重要意义溶解性的重要意义是吸收的前提。是吸收的前提。最低的溶解性保障活性的呈现。最低的溶解性保障活性的呈现。体外筛选的准确性、重现性和构效关系。体外筛选的准确性、重现性和构效关系。体内活性的量效关系。体内活性的量效关系。影响剂型的设计和制备。影响剂型的设计和制备。影响溶解性的因素影响溶解性的因素高分子量的化合物溶解性低。高分子量的化合物溶解性低。物理形态：结晶状态或无定形。晶格能影响物理形态：结晶状态或无定形。

22、晶格能影响动力学溶解性。熔点与溶解度关系。动力学溶解性。熔点与溶解度关系。分子的平面性。分子的平面性。分子间氢键。分子间氢键。亲脂性和疏水性不利于溶解亲脂性和疏水性不利于溶解。亲水性亲脂性两亲性分子两亲性分子 高水溶性，高过膜性高水溶性，高过膜性 体内吸收取决于溶出速率体内吸收取决于溶出速率I 类类 II类类 IV类类 III类类 亲脂性分子亲脂性分子 低水溶性，高过膜性低水溶性，高过膜性 体内吸收取决于溶解速率体内吸收取决于溶解速率水溶性分子水溶性分子 高水溶性，低过膜性高水溶性，低过膜性 前药设计可克服该缺点前药设计可克服该缺点疏液性分子疏液性分子 低水溶性，低过膜性低水溶性，低过膜性 成

23、功率很低成功率很低ketoprofenterfenedinefurosemideranitidinenadololatenololdiclofenacpiroxicamcarbamazelinepropranololdiltiazem物化性质与体内吸收的相关性：物化性质与体内吸收的相关性：生物药剂学分类系统生物药剂学分类系统(BCS)新新药药研研发发大大都都集集中中于于该该类类 低低剂剂量量(0.1 mg/kg)中中剂剂量量(1.0 mg/kg)高高剂剂量量(10 mg/kg)低低过过膜性膜性中中过过膜性膜性高高过过膜性膜性低低过过膜性膜性中中过过膜性膜性高高过过膜性膜性低低过过膜性膜性中中过

24、过膜性膜性高高过过膜性膜性21 g/mL5 g/mL1 g/mL207 g/mL52 g/mL10 g/mL2100g/mL520 g/mL100 g/mL辉瑞：临床用药剂量、过膜型和最低溶解性关系辉瑞：临床用药剂量、过膜型和最低溶解性关系Lipinski C.“Aqueous solubility in discovery,chemistry,and assay changes”,Chapter 9 in van de Waterbeemd H,Lennernaes H,Artursson P Eds.Drug Bioavailability,(Wieley-VCH Verlag GmbH&

25、Co.KGaA)p 222,2003改善溶解性的措施改善溶解性的措施 降低疏水性或亲脂性。降低疏水性或亲脂性。引入和增加极性基团。引入和增加极性基团。降低晶格能，削弱分子的平面性。降低晶格能，削弱分子的平面性。碱性或酸性药物制成盐。碱性或酸性药物制成盐。前药设计。前药设计。脂溶性在药物设计的作用脂溶性在药物设计的作用 脂溶性用脂溶性用Clog P表征，数值越大，亲脂性越强。表征，数值越大，亲脂性越强。与水溶性相关。与水溶性相关。Waring,M.J.Lipophilicity in drug discovery.Expert OpinDrug Discovery 2010,5,235248.与

26、过膜性相关：细胞膜的双磷脂层结构。与过膜性相关：细胞膜的双磷脂层结构。与过血脑屏障相关。与过血脑屏障相关。与与CYP抑制相关抑制相关Lewis DFV Jacobs MN，Dickins M.Compound lipophilicity for substrate binding to human P450s in drug metabolism.Drug Discovery Today 2004,9,530537 与抑制与抑制hERG相关相关WaringMJ,;Johnstone CA quantitative assessment of hERG liability as a functi

27、on of lipophilicity.Bioorg.Med.Chem.Lett,2007,17,17591764.。与毒性相关与毒性相关Hughes,J.D.;Blagg,J.;Price,D.A.;.Physicochemical drug properties associated with in vivo toxicological outcomes.Bioorg.Med.Chem.Lett.2008,18,48724875 与非靶标结合产生不良反应相关与非靶标结合产生不良反应相关Gleeson MP.Generation of a set of simple,interpretabl

28、eADMET rules of thumb.J.Med.Chem.2008,51,817834.生化性质是药物在生物介质中的表现生化性质是药物在生物介质中的表现I相代谢作用相代谢作用II相代谢作用相代谢作用与血浆蛋白结合与血浆蛋白结合与组织结合与组织结合与转运蛋白结合与转运蛋白结合(细胞摄入细胞摄入)与糖蛋白与糖蛋白P170结合结合(细胞外排细胞外排)代谢失活和代谢活化代谢失活和代谢活化多数药物经代谢而失去活性，过快的代谢失多数药物经代谢而失去活性，过快的代谢失活使药物半衰期短，暴露量少而短。活使药物半衰期短，暴露量少而短。一些药物代谢物仍有活性，阿托伐他汀，吗一些药物代谢物仍有活性，阿托伐他

29、汀，吗啡。啡。一些药物代谢活化：前药一些药物代谢活化：前药。代谢引起的毒性反应代谢引起的毒性反应机体机体“好心办坏事好心办坏事”：一些药物的代谢中间体：一些药物的代谢中间体或产物有反应活性，与组织器官的蛋白或核或产物有反应活性，与组织器官的蛋白或核酸发生反应，产生细胞毒性作用。酸发生反应，产生细胞毒性作用。警戒结构警戒结构(structural alert)：分子结构中经代：分子结构中经代谢作用能够发生生物活化，产生有反应活性谢作用能够发生生物活化，产生有反应活性而引起毒性风险的功能基或片段而引起毒性风险的功能基或片段。警戒警戒结结构构有反有反应应活性的基活性的基团团催化催化酶酶活活泼泼的苯的

30、苯环环亲电亲电基基团团，自由基，自由基CYP450，过过氧化物氧化物酶酶噻噻吩吩环环亲电亲电基基团团CYP450呋呋喃喃环环亲电亲电基基团团CYP450硫硫脲脲亲电亲电基基团团CYP450硫代硫代酰酰胺胺亲电亲电基基团团CYP450噻唑烷酮噻唑烷酮亲电亲电基基团团CYP450磺磺酰脲酰脲亲电亲电基基团团CYP450肼肼亲电亲电基基团团CYP450环环丙胺丙胺亲电亲电基基团团CYP450乙炔基乙炔基亲电亲电基基团团CYP450乙酸基乙酸基亲电亲电基基团团葡萄糖葡萄糖醛醛酸酸转转移移酶酶丙酸基丙酸基亲电亲电基基团团葡萄糖葡萄糖醛醛酸酸转转移移酶酶甲甲酰酰胺基胺基亲电亲电基基团团CYP450苯胺苯胺

31、亚亚胺胺醌醌，亚亚硝基硝基CYP450，过过氧化物氧化物酶酶硝基苯硝基苯自由基自由基CYP450，还还原原酶酶警戒结构警戒结构1994年上市的非三环类抗抑郁药奈法唑酮年上市的非三环类抗抑郁药奈法唑酮(nefazodone)，因肝脏毒性于，因肝脏毒性于2003年撤市停止年撤市停止使用。使用。双氯芬酸产生肝脏毒性双氯芬酸产生肝脏毒性I相代谢产生毒性相代谢产生毒性一些非甾体抗炎药的代谢产物是芳乙酸酰化了苷键，在生理条一些非甾体抗炎药的代谢产物是芳乙酸酰化了苷键，在生理条件下具有亲电性质，共价结合与肝脏的蛋白分子上，例如佐美酸件下具有亲电性质，共价结合与肝脏的蛋白分子上，例如佐美酸的肝毒性作用，被终止

32、使用。的肝毒性作用，被终止使用。苯噁洛芬苯噁洛芬(benoxaprofen)，Fenclofenac和和ibufenac也也由于葡醛酸苷化发生急性肝中毒和过敏反应而停止应用由于葡醛酸苷化发生急性肝中毒和过敏反应而停止应用。II相代谢产生毒性相代谢产生毒性 代谢作用：人、大鼠和小鼠肝微粒体试验代谢作用：人、大鼠和小鼠肝微粒体试验 应为应为零或很小的零或很小的 nmol/min/mg。CYP450抑制作用：抑制作用：1A2，2C9，2C19，2D6，3A4等等 mol应应很大而且无抑制作用。很大而且无抑制作用。hERG：药药物在很大物在很大浓浓度下度下,膜片膜片钳钳方法的方法的%抑制抑制率率应应无

33、或很小。无或很小。对对相关相关亚亚型的受体或型的受体或酶酶的作用：的作用：应应比靶比靶标标弱数个弱数个数量数量级级。血血浆浆蛋白蛋白结结合率：合率：应应低于低于99%。Caco-2透透过过性：达到一定数性：达到一定数值值mmol/s体外生化指标体外生化指标药代性质是药物被机体作用的表现药代性质是药物被机体作用的表现生物利用度：血药浓度达到恒定时所占给药计量生物利用度：血药浓度达到恒定时所占给药计量的的%。F低于低于100%系因小肠吸收不完全，首过效系因小肠吸收不完全，首过效应，或肠、血中酶促或化学降解所致。应，或肠、血中酶促或化学降解所致。半衰期：由于代谢和胆汁清除所致。半衰期：由于代谢和胆汁

34、清除所致。清除率：由于肝脏代谢、胆汁排泄、肾脏排泄、清除率：由于肝脏代谢、胆汁排泄、肾脏排泄、血浆中酶促分解。血浆中酶促分解。血浆蛋白结合：结合率和结合常数决定穿越毛细血浆蛋白结合：结合率和结合常数决定穿越毛细血管进入靶组织的能力。在全身分布、肝肾消除血管进入靶组织的能力。在全身分布、肝肾消除等。等。药物药物-药物相互作用。药物相互作用。影响口服生物利用度的因素影响口服生物利用度的因素溶解性溶解性(热力学热力学)。溶出速率溶出速率(动力学动力学)。过膜被动扩散速率。过膜被动扩散速率。胃肠道的稳定性。胃肠道的稳定性。代谢稳定性。代谢稳定性。胆汁清除。胆汁清除。外排泵。外排泵。先导物的一般药代标准

35、先导物的一般药代标准生物利用度生物利用度F30%清除率清除率Cl30 mg/min/kg（大鼠）（大鼠）Log D7.43,0与与CYP450结合：低合：低血血浆蛋白蛋白结合合99%在有效在有效难度或治度或治疗剂量下，无或低毒性量下，无或低毒性5-10倍的治倍的治疗剂量下，无三致作用量下，无三致作用Hann MM and Opera TI.Pursuing the leadlikeness concept in pharmaceutical research.Curr Opinion in Chem Biol.2004,8:255毒副作用是药物对非靶标的作用表现毒副作用是药物对非靶标的作用表现

36、作用于非靶标作用于非靶标(off-target)：不良反应。：不良反应。作用于遗传基因：致癌、致畸、致突变。作用于遗传基因：致癌、致畸、致突变。作用于作用于CYP450：底物、抑制剂、诱导剂，：底物、抑制剂、诱导剂，毒性，药物毒性，药物-药物相互作用。药物相互作用。代谢产物引起的毒性。代谢产物引起的毒性。作用于作用于hERG：心脏毒性。：心脏毒性。结构基础：结构基础：整体分子结构：分子的杂泛性整体分子结构：分子的杂泛性(promiscuity)局部分子结构：亲电基团，自由基等局部分子结构：亲电基团，自由基等以实例说明成药性的优化以实例说明成药性的优化增加溶解性，提高增加溶解性，提高PK-PD效

37、应效应肾上腺能受体拮抗上腺能受体拮抗剂哌唑嗪（prazosin）与）与1974年上市，治年上市，治疗高血高血压和前列腺肥大。和前列腺肥大。11年后上市的特拉年后上市的特拉唑嗪（terazosin），只将），只将呋喃喃环换成四成四氢呋喃喃环，提高水溶解度，改善了，提高水溶解度，改善了药代，代，药效效优于于哌唑嗪（Dr.Martin Winn)。溶解度溶解度 1.1 mg/mL 28.1 mg/mL口服利用度口服利用度(F)57%90%半衰期半衰期 3 h 12 h用药用药 3次次/日日 1次次/日日 Kuncl JJ.Pharmacology of terazosin.Am J Med,1986

38、,80:12-19L-685434 IC50=0.3 nM 细胞细胞IC50=400 nM 水不溶解水不溶解 无口服生物利用度无口服生物利用度 Indinavir IC50=0.41 nM 细胞细胞IC50=100 nM 可离解性基团，增溶可离解性基团，增溶 人口服生物利用度人口服生物利用度F=60%HIV蛋白酶抑制剂：蛋白酶抑制剂：离解性基团离解性基团-水溶性水溶性-口服吸收口服吸收-有效性有效性IC50=0.004 nM 低溶解性低溶解性体内活性很弱体内活性很弱IC50=0.021 nM 水溶解性水溶解性体内活性很强体内活性很强微管蛋白聚合抑制剂：微管蛋白聚合抑制剂：Cryptophyci

39、n 52 类似物增加助溶基团类似物增加助溶基团左：虽体外活性很高，因溶解性低，体内无活性。左：虽体外活性很高，因溶解性低，体内无活性。右：加入增溶基团，活性虽略低，但体内活性增大右：加入增溶基团，活性虽略低，但体内活性增大。Al-awar RS et al.J Med Chem,2003,46:2985 SB 209670 恩拉生坦恩拉生坦(Enrasentan)ETA,Ki(nM)0.43 1.1Caco2(cm/h)0.0075 0.2045 F(%,大鼠大鼠)4 66 内皮素受体内皮素受体A拮抗剂拮抗剂:降低离解性优化过膜性和生物利用度降低离解性优化过膜性和生物利用度Ellens H e

40、t al.Adv Drug Deliv Rev,1997,23:99Factor Xa Ki 0.12 nM 0.19 nMt1/2(h)3.7 3.4Vd ss(L/Kg)4.6 5.3Cl(L/h/Kg)1.1 1.1Caco-2(x10-6 cm/s)0.2 5.6F(%)24 84Factor Xa抑制剂抑制剂:增加亲脂性利于过膜和吸收增加亲脂性利于过膜和吸收Quan ML et al J Med Chem,2005,48:1729)平面性强的分子，熔点和晶格能高，水溶性低。引平面性强的分子，熔点和晶格能高，水溶性低。引入基团打破平面性，可增加溶解性入基团打破平面性，可增加溶解性。分子

41、的平面性与溶解性：分子的平面性与溶解性：NMDA(甘氨酸位点甘氨酸位点)受体拮抗剂受体拮抗剂IC5025 nM 溶解度溶解度10g/mLIC504 nM 溶溶解度解度=1mg/mL打破平面性溶解度溶解度=8.6g/mL 溶解度溶解度=150g/mLPNQX打破平面性 PNQX体内外活性很强，但溶解性差，在体内外活性很强，但溶解性差，在肾脏结晶。去平面性，降低不良反应。肾脏结晶。去平面性，降低不良反应。Fray MJ et al.JMC,2001,44:1951Nikam SS et al.JMC,1999,42:2266提高化学稳定性提高化学稳定性DPPIV抑制剂抑制剂 酰胺键稳定化酰胺键稳定

42、化维达利汀维达利汀(vildagliptin)萨沙利汀萨沙利汀(saxagliptin)J Med Chem 2005,48:5025 Combretostatin A4 稳定顺式构型稳定顺式构型.J.Med.Chem.,2002,45:16971711 提高血浆中稳定性提高血浆中稳定性Epothilone B 内酯变成内酰胺内酯变成内酰胺,半衰期延长半衰期延长Ixabepilone Epothilone B 真菌代谢产物真菌代谢产物Balanol,易在血浆中水解易在血浆中水解IC50=5 nM IC50=4 nM t1/2=1 min t1/2=69 h提高血浆中稳定性提高血浆中稳定性 CD

43、K2激酶抑制剂：乙酯基用激酶抑制剂：乙酯基用5-乙基噁唑置换。乙基噁唑置换。IC50=20 nMKim DJ et al.J Med Chem,2002,45:3905-3927 Cathepsin K抑制剂：治疗骨质疏松，酰胺键的抑制剂：治疗骨质疏松，酰胺键的氧用氧用CF3置换。置换。Odanacatib于于III期临床，默克。期临床，默克。IC50=5 pM!N无碱性无碱性形成形成H键键不形成不形成H键键Gauthier JY et al.Bioorg Med Chem Lett,2008,18:923=928Diflomotecan phase II,罗氏罗氏Elomotecan pha

44、se II,罗氏罗氏喜树碱：喜树碱：E环开环失效；人血浆环开环失效；人血浆37C t1/2=5 min扩环喜树碱：降低了羟基的拉电子效应，人血浆扩环喜树碱：降低了羟基的拉电子效应，人血浆37C t1/2=3 h提高喜树碱的血浆稳定性提高喜树碱的血浆稳定性Lesueur-Ginot L et al.ring nmodified camptothecin with enhanced lactone stability,ratains topoisomerase I-targeted activity and antitulor properties.Cancer Res,1999,59:2939-

45、2943降低脂溶性降低脂溶性:改善药代改善药代 普萘洛尔（普萘洛尔（propranolol）的萘环用噻二唑环作等排置换得）的萘环用噻二唑环作等排置换得到噻吗洛尔（到噻吗洛尔（timolol），降低了脂溶性。），降低了脂溶性。提高了口服生物利用度，降低了清除率。提高了口服生物利用度，降低了清除率。减少了过减少了过BBB、降低中枢的副作用。、降低中枢的副作用。改善了抗心律过速的效应。改善了抗心律过速的效应。Propranolol timololWilson TW et al.Propranolol and timolol:bioavailability,plasma concentrations,

46、and beta blokade.Clin Pharmacol Ther,1982,32:676-685-受体阻滞剂普拉洛尔受体阻滞剂普拉洛尔(practolol)，O-去烷基化，氧化生成亚去烷基化，氧化生成亚胺胺-醌，该代谢活化产物可与正常生理蛋白发生不可逆结合，导醌，该代谢活化产物可与正常生理蛋白发生不可逆结合，导致特质性硬化性腹膜炎，因毒性而撤出市场。致特质性硬化性腹膜炎，因毒性而撤出市场。为了去除这种毒性作用，将胺基变为电子等排体亚甲基，难以为了去除这种毒性作用，将胺基变为电子等排体亚甲基，难以产生次甲基产生次甲基-醌，因而比索洛尔醌，因而比索洛尔(bisprolol)、美托洛尔、美托

47、洛尔(metoprolol)和阿替洛尔和阿替洛尔(atenolol)等等-阻滞剂就没有毒性作用阻滞剂就没有毒性作用。-受体阻滞剂的代谢性质的优化受体阻滞剂的代谢性质的优化IC50=2M MW=369 log P=5.7 HBD=0 HBA=3 IC50=1 nM MW=591 log P=7.3 HBD=1 HBA=6 口服吸收很差口服吸收很差 神经肽神经肽YY1受体拮抗剂：受体拮抗剂：高活性不能补偿药代的损失高活性不能补偿药代的损失I相代谢稳定性：延长丁螺环酮的半衰期相代谢稳定性：延长丁螺环酮的半衰期丁螺环酮丁螺环酮(busprone)为为5-HT1A受体激动剂，抗焦受体激动剂，抗焦虑药。因

48、被虑药。因被CYP3A4羟化，半衰期短。羟化，半衰期短。引入引入F原子，半衰期延长原子，半衰期延长。被羟化EC500.025M t1/2=4.6 minEC500.063M t1/2=52.3 minTandon M et al.BMCL,2004,14:1709;Science,2007,317:1881-1886提高提高I相代谢稳定性：相代谢稳定性：增增加代谢位点的位阻加代谢位点的位阻受体阻滞受体阻滞剂美托洛美托洛尔的甲氧基已被的甲氧基已被CYP2D6去去甲基甲基(首首过效效应)，环丙甲基取代丙甲基取代为倍他洛倍他洛尔，延，延长了半衰期，提高了生物利用度。了半衰期，提高了生物利用度。Met

49、oprolol 体内首过效应消除率体内首过效应消除率 50%人体半衰期人体半衰期t1/2=3.5-6 hBetaxolol 体内首过效应消除率体内首过效应消除率 15%人体半衰期人体半衰期t1/2=16-22 hManoury PM et al.JMC,1987,30:1003 II相代谢稳定性：相代谢稳定性：阻止酚性羟基的葡醛酸化阻止酚性羟基的葡醛酸化酚羟基易发生酚羟基易发生II相代谢的葡醛酸化，生物利用度低，相代谢的葡醛酸化，生物利用度低，可在邻位引入拉电子基团如氰基，降低电性，增加可在邻位引入拉电子基团如氰基，降低电性，增加位阻，减少位阻，减少II相代谢。相代谢。酚基可用环脲或环硫脲等排

50、替换，提高生物利用度酚基可用环脲或环硫脲等排替换，提高生物利用度和稳定性。和稳定性。Ki(D1)=1.2 nM Ki(D5)-2.0 nM%F=0.6%AUC0-6h=0.16h g/mLKi(D1)=7.0 nM Ki(D5)=4.2 nM%F=87%AUC0-6h=5.9h g/mLWu WL et al.JMC,2005,48:680易葡醛酸化易葡醛酸化酚羟基用环脲替换的另一个实例酚羟基用环脲替换的另一个实例Mewshaw RE et al.Bioorg Med Chem Lett,2002,12:271-274 多巴胺多巴胺D2受体部分激动剂，羟基用环脲代替，羰受体部分激动剂，羟基用环