肝胆道胰腺肿瘤治疗进展课件.ppt

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1、肝胆道胰腺肿瘤治疗进展肝癌BCLC分期系统及治疗策略肝细胞癌分子靶向治疗术后辅助：STORM研究（2014 ASCO Abstract 4006 西班牙）STORM研究结果术后辅助：台湾双臂开放对照期研究台湾双臂开放对照期研究结果晚期肝癌靶向治疗：索拉非尼GIDEON研究结果：索拉非尼可改善不可手术肝癌患者的OS和TTP晚期肝癌靶向治疗：依维莫斯（EVOLVE-1研究 美国）JAMA 2014 Jul 2;312(1):57-67.12晚期肝癌靶向治疗：阿帕替尼（2014 ASCO Abstract 4019 中国）Apatinib is a novel oral multi-kinase i

2、nhibitor of the vascular endothelial gowth factor receptor-2晚期肝癌靶向治疗：Axitinib（2014 ASCO Abstract 4092 加拿大）肝癌小结n晚期肝癌索拉非尼仍是治疗金标准，肝功能childA的患者获益明显；n索拉非尼用于肝癌辅助治疗的storm试验未达到研究终点，选择高危患者入组很重要；n依维莫司治疗晚期肝癌未达到研究终点。阿帕替尼及阿西替尼仍需进一步临床研究确定其疗效。胆道肿瘤治疗进展胆道肿瘤治疗进展胆囊癌、胆管癌（肝内胆管癌，肝外胆管癌胆囊癌、胆管癌（肝内胆管癌，肝外胆管癌 肝门部胆管癌、远端胆管癌）肝门部胆

3、管癌、远端胆管癌）胆道肿瘤辅助治疗：荟萃分析n20 试验包括 6,712 患者纳入分析(单独手术:4,915;行辅助治疗:1,797).n总人群中分析,辅助治疗有改善生存趋势OR 0.74(p=0.06).n肿瘤部位无区别(胆囊癌 OR 0.81,胆管癌OR 0.71).n辅助化疗或化放疗效果优于单纯放疗（OR 0.39,p 0.001,OR 0.61,p=0.049 and OR 0.63,p=0.14）n淋巴结阳性或切缘阳性患者辅助治疗有意义（OR 0.49 及OR 0.36）.辅助化放疗 吉西他滨+卡培他滨+放疗（2014 ASCO Abstract 4030 美国）nII期临床试验n入

4、组接受根治手术的胆囊癌或肝外胆管癌,pT2-4,N+or R1,M0,and PS 0-1.n79 患者入组(54 R0,25 R1);中位年龄62 岁,52%女性,62%肝外胆管癌，38%胆囊癌n术后接受4个疗程吉西他滨联合卡培他滨化疗然后序贯到卡培他滨及同步放疗n2年生存率62%，中位生存期33月辅助化放疗 吉西他滨+卡培他滨+放疗 （2014 ASCO Abstract 4030 美国）n主要不良反应为中性粒细胞减少(44%),手足综合征(13%)及腹泻(8%),有1例患者因为消化道出血死亡.n结论：该试验确定了肝外胆管癌及胆囊癌患者辅助治疗的可行性，需要III期临床试验确证。晚期胆道肿

5、瘤化疗：ABC02试验ABC-02：OS 及 PFSOS：11.7 月月 VS 8.1 月月PFS：8.0月月 VS 5.0 月月ABC-02 亚组分析结论：结论：ABC-02试验确定了晚期胆道肿瘤的治疗标准方案：试验确定了晚期胆道肿瘤的治疗标准方案：吉西他滨联合顺铂吉西他滨联合顺铂靶向药物化疗：厄洛替尼GEMOXn一项韩国随机、开放的一项韩国随机、开放的期临床试验期临床试验Arm A :-OXA 100mg/m2 iv Day 1-GEM 1000mg/m2 iv Day2-erlotinib 100mg qd every 2 weeks-Arm B：-OXA 100mg/m2 iv Day

6、 1；-GEM 1000mg/m2 iv Day2-every 2 weeks随机分组(N=268)N=135主要研究终点：-无进展生存期无进展生存期N=133Lancet Oncol 2012;13:18188靶向药物化疗：厄洛替尼GEMOXLancet Oncol 2012;13:18188根据原发灶进行亚组分析表明，厄洛替尼可以显著延长胆管癌患者的中位无进展根据原发灶进行亚组分析表明，厄洛替尼可以显著延长胆管癌患者的中位无进展生存期（化疗联合厄洛替尼生存期（化疗联合厄洛替尼5.9个月个月95CI为为4.7-7.1，单纯化疗组，单纯化疗组3.0个月个月1.1-4.9;风险比风险比HR：0.

7、73，95CI：0.53-1.00;P=0.049）。）。Everolimus(2014 ASCO Abstract 4101 澳大利亚)n入组27患者n中位PFS 6.0 月,中位 OS 9.5月 DCR 76%.n最常见不良反应：口腔黏膜炎(63%)皮疹(52%)n最常见的3/4 不良反应感染(26%),疼痛(15%),高血糖及高血脂(11%)n体外试验显示k-ras突变与依维莫司耐药有关，基线 pAKT:tAKT水平与依维莫司耐药负相关。n结论：依维莫司在晚期胆道肿瘤有一定疗效，毒性在可接受范围。靶向药物化疗：ABC-3Cediranib(AZD2171西地尼布)+CisGem（2014

8、 ASCO Abstract 4002 英国）n一项英国随机一项英国随机期临床试验期临床试验Arm A :-Cis(25mg/m2)Day 1,Day 8-GEM 1000mg/m2 iv Day1,Day 8-Cediranid 20mg qd every 3 weeks-Arm B：-Cis 25mg/m2 iv Day 1,Day 8-GEM 1000mg/m2 iv Day1,Day 8-Placebo 20mg qd-every 3 weeks随机分组(N=124)N=62主要研究终点：-无进展生存期无进展生存期N=62Cediranib(which inhibits VEGFR1,

9、2 and 3 tyrosine kinase and VEGF-induced signaling in endothelial cells)靶向药物化疗：ABC-3 Cediranib(AZD2171)+CisGem（2014 ASCO Abstract 4002 英国）GCCediranidGCPlaceboPORR(%)43190.01PFS(mo)7.77.40.95OS(mo)14.111.90.19结论：西地尼布改善了反应率，但对结论：西地尼布改善了反应率，但对PFS及及OS无改善无改善胆道肿瘤小结n吉西他滨+顺铂是不可切除胆道肿瘤的一线化疗方案。n可切除胆道肿瘤术后可选择化疗，

10、尤其对淋巴结阳性及切缘阳性的肿瘤。但目前尚无标准术后辅助治疗方案。n靶向治疗可能会提高治疗的有效率并且更安全，需要更多的临床试验验证。1.80%的患者发现时为晚期；的患者发现时为晚期；2.接受根治性手术的患者接受根治性手术的患者80%以上会复发；以上会复发；3.手术是治愈的基础；手术是治愈的基础；4.总体人群总体人群5年生存率为年生存率为4-5%；5.发病率近似于死亡率；发病率近似于死亡率；6.美国美国2014年胰腺癌死因排第四位，年胰腺癌死因排第四位，中国中国2012年胰腺癌死因排第六位。年胰腺癌死因排第六位。2010NEJM胰腺癌概述2014年中国胰腺癌专家共识年中国胰腺癌专家共识-辅助化

11、疗辅助化疗 No.ptsCCRTChemoOS,med5-Y OSGITSG1p=.012221-40/5FU-5FU1120*8%18%EORTC2P=0.099胰头癌亚组胰头癌亚组5460-40/5FU CI-12.617.110%20%RTOG 97044#P=0.1523022150.4/5FU CI放疗前后各放疗前后各8周周5FU放疗前后各放疗前后各8周周Gem16.718.821%(3y)31%(3y)P=0.033胰头癌亚组胰头癌亚组CONKO-15p=.005175179-Gem x 620.222.8 9%21%ESPAC-13p=.000569737572-40/5FU-4

12、0/5FU-5FU/LV5FU/LV16.913.921.619.911%7%29%13%ESPAC-36P=0.39551537-5-Fu/FA x 6Gem x 62323.620%(5y)22%(5y)JASPAC01187191S1GEM未达到未达到25.570%(2y)53%(2y)关于辅助治疗要注意的几点n患者术后恢复良好，4-8周开始辅助治疗；n25-30%的患者术后化疗后仍在1年内死亡；n辅助化疗有效，吉西他滨及5-Fu疗效相近；n辅助放疗地位仍有争议；n临床试验的患者是经过选择的患者，生存数据往往好于现实中患者。现实中有四分之一的患者由于各种手术并发症无法接受辅助治疗。晚期胰

13、腺癌姑息化疗1.胰腺癌体能状况评估有别于其它肿瘤，全面体胰腺癌体能状况评估有别于其它肿瘤，全面体能状态评估应包括能状态评估应包括 PS评分、疼痛、胆道梗阻、评分、疼痛、胆道梗阻、营养状况；营养状况；2.体能状态良好具体标准如下：（）体能状态良好具体标准如下：（）评分评分分；（）疼痛控制良好，疼痛数字分级法分；（）疼痛控制良好，疼痛数字分级法（NRS）评估值）评估值；（）胆道通畅；（）体；（）胆道通畅；（）体重稳定。重稳定。不可切除局部晚期或转移性胰腺癌的治疗健择单药成为一线标准健择联合厄洛替尼统计学阳性FOLFIRINOX,毒性控制S-1可作为标准治疗GS成为另一一线选择健择联合白蛋白紫杉19

14、972005201020135-FU vs.GemBurris/1997Gem vs.Gem+ErlotinibMoore/2005Gem vs.Gem+nab-PTXMPACT，Von Hoff/2013Gem vs.FOLFIRINOXConroy/2010Gem vs.S-1 vs.GS GEST，Ioka/201120112014中国专家共识中国专家共识健择为基础的其他联合化疗方案研究者患者人数方案OSBerlin et al.322GEM vs.Gem+5-FU5.4 vs.6.7 months(p=0.09)Colucci et al.107GEM vs.Gem+cisplatin

15、20 vs.30 weeks(p=0.48)Rocha Lima et al.342GEM vs.Gem+irinotecan6.3 vs.6.6 months(p=0.79)Louvet et al.313GEM vs.Gem+oxaliplatin7.1 vs.9.0 months(p=0.13)Oettle et al.565GEM vs.Gem+pemetrexed6.3 vs.6.2 months(p=0.847)Heinemann et al.195GEM vs.Gem+cisplatin6.0 vs.7.5 months(p=0.15)Stathopoulos et al.145

16、GEM vs.Gem+irinotecan6.4 vs.6.5 months(p=0.97)Abou-Alfa et al.349GEM vs.Gem+exatecan6.2 vs.6.7 months(p=0.52)Hermann et al.319GEM vs.Gem+capecitabine7.2 vs.8.4 months(p=0.234)Cunningham et al.533GEM vs.Gem+capecitabine7.1 vs.6.2 months(p=0.08)Poplin et al.832GEM vs.Gem FDR vs.Gem+oxaliplatin4.9 vs.6

17、.2(p=0.04)vs5.7months(p=0.22)Colucci et al.400GEM vs.Gem+cisplatin7.2 vs.8.2 months(p=0.38)HUYNH CAO,et al.ANTICANCER RESEARCH 33(2013):1785-1792.联合方案未显著超越标准健择单药MPACTMPACT：吉西他滨联合白蛋白紫杉醇有生存优势：吉西他滨联合白蛋白紫杉醇有生存优势：吉西他滨联合白蛋白紫杉醇有生存优势：吉西他滨联合白蛋白紫杉醇有生存优势ACCORDACCORD及及及及MPACTMPACT临床试验数据比较临床试验数据比较临床试验数据比较临床试验数据比

18、较n与健择单药相比，GE仅仅延长OS 0.33个月，延长PFS 0.2个月OSPFSMoore MJ,et al.J Clin Oncol 2007;25:1960-1966.Abbruzzese J.L.et al.ASCO 2005 Plenary Session 1 PA.3：研究结果 晚期胰腺癌：健择/厄洛替尼 vs.健择方案研究者研究类型患者人数疾病分期MST(m)PFS(m)1年生存率(%)RR(%)SD(%)GEM+Cet v.Gem+PPhilip2010766M/LA6.3 v.5.9 p=0.193.4 v.3.0 p=0.188 v.737 v.30GEM+Bev v.G

19、EMPKindler2010602M/LA5.8 v.5.9 p=0.953.8 v.2.9 p=0.07513 v.1043 v.34GEM+E+Bev v.GEM+E+PVan Custem607M7.1 v.64.6 v.3.6 p=0.000213.5 v.8.649.2 v.45.2Marimastat v.GEMBramhall414U4.1 v.5.51.9 v.3.820 v.1928 v.25.8Marimastat+GEM v.GEMBramhall239U5.4 v.5.43 v.3.118 v.1711 v.1650 v.56Tipifamib+GEM v.GEMVan

20、 Custem688M/LA6.3 v.6.0 p=0.753.7 v.3.6 p=0.7227 v.246 v.853 v.52健择联合其他靶向药物Di Marco M,Oncol Rep.2010;23(5):1183-92;Kindler HL,J Clin Oncol 2010;28:3617-3622;Philip PA,J Clin Oncol 2010;28:3605-3610.Gem 健择；健择；Cet 西妥昔单抗；西妥昔单抗；Bev 贝伐单抗；贝伐单抗；Marimastat 基质金属蛋白酶抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；Tipifamib 法呢基转移酶抑制剂法呢基转移酶抑制剂；

21、P 安慰剂安慰剂联合方案未显著超越标准健择单药二线化疗方案疗效一般，支持数据有限二线化疗方案疗效一般，支持数据有限1Pelzer JCO 2008；2 Berk Hepatogastroent 2012；3 Xiong Cacner 2008；4,Neuzillet World J Gastroent 2012；5 Takahara Cancer Chemother Pharmacol 2013；6 Boeck Oncology 2007；7 Todaka,Jpn 就从就从2010;8 Ko BrJ Cancer 2013靶向药物作为二线方案疗效差靶向药物作为二线方案疗效差1 Tang，JCO

22、 2009;2 Kulke JCO 2007;3 O Reilly Oncoligist 2010；4,Ko cancer chemother pharmacol 2010;5Wolpin JCO 2009;6 Bodoky invest NEW Drugs 2012;7 Ko JCO 2013胰腺癌药物研发的挑战胰腺癌药物研发的挑战 胰腺癌中存在胰腺癌中存在63类基因变异类基因变异 基因变异主要存在基因变异主要存在12条细胞条细胞通路通路 胰腺癌中间质非常丰富胰腺癌中间质非常丰富 有利于肿瘤增长有利于肿瘤增长 对化疗形成牢固的屏障对化疗形成牢固的屏障未来未来,路在何方路在何方?1.从遗传学角

23、度对胰腺癌患者进行分层应该与更新的直接抑制从遗传学角度对胰腺癌患者进行分层应该与更新的直接抑制KRAS的策略相协调的策略相协调。临床前期试验提示胰腺癌较多的基质也是。临床前期试验提示胰腺癌较多的基质也是细胞毒性化疗药物进入胰腺原发肿瘤的障碍。转移性胰腺癌中基细胞毒性化疗药物进入胰腺原发肿瘤的障碍。转移性胰腺癌中基质的屏障功能靶向作用的程度是目前应用扰乱基质的药物联合化质的屏障功能靶向作用的程度是目前应用扰乱基质的药物联合化疗的临床试验中正在评估的问题疗的临床试验中正在评估的问题2.免疫学治疗，例如免疫学治疗，例如CD40激动剂和激动剂和癌症疫苗癌症疫苗3.KRAS突变对细胞代谢的影响以及胰腺癌

24、细胞对局部营养缺乏突变对细胞代谢的影响以及胰腺癌细胞对局部营养缺乏的环境的适应的性研究提示，在胰腺癌变的过程中，特殊的代谢的环境的适应的性研究提示，在胰腺癌变的过程中，特殊的代谢途径出现了变异。可以应用靶向药物抑制有氧酵解、谷氨酰胺代途径出现了变异。可以应用靶向药物抑制有氧酵解、谷氨酰胺代谢或细胞转化和癌症进展中发生改变的其他代谢途径。谢或细胞转化和癌症进展中发生改变的其他代谢途径。胰腺癌中胰腺癌中KRAS突变突变75-90%突变突变KRAS激活激活RAS-Raf-Mek-Erk通路通路 临床前研究证实临床前研究证实refametinib单药及联合单药及联合吉西他滨治疗的疗效吉西他滨治疗的疗效

25、 Eser S et al.B J Cancer 研究方法研究方法 研究主要终点为：研究主要终点为：ORR 研究次要终点为：应答持续时间，研究次要终点为：应答持续时间，DCR，至进展时间，至进展时间，PFS，OS，安全性，安全性2014 ASCO Abs 4025研究结果：研究结果：PFS 和和OS2014 ASCO Abs 4025KRAS突突变变 PRn（%）SDn（%）DCRn（%）WT（n=21）10（48）7（33）17（81%）突突变变（n=39）11（28）16（41）27（69%）p 0.136 /0.319 KRAS野生型亚组疗效好野生型亚组疗效好结论结论:Refametin

26、ib联合吉西他滨治疗晚期胰腺癌是联合吉西他滨治疗晚期胰腺癌是安全有效的安全有效的治疗方法，治疗方法，在在KRAS野生型患者中可以观察到改善野生型患者中可以观察到改善ORR,PFS和和OS的趋势的趋势。免疫治疗：CD40激动剂nCD40是肿瘤坏死因子（TNF）超家族的成员之一，CD40激活被认为是启动T细胞依赖的抗肿瘤免疫活性的关键步骤nScience：吉西他滨联合CD40激动剂治疗21例患者，4PR，11SD，PFS为5.6m，OS7.4mn动物实验显示并非T细胞或吉西他滨起作用nCD40激活的巨噬细胞快速迁移至肿瘤组织，促使肿瘤基质损耗，引起肿瘤细胞死亡。再次证实微环境的重要性2014 AS

27、CO GI：癌症疫苗n2014 ASCO GI会议上，公布了一项转移性胰腺导管腺癌（PDAC）患者随机II期研究新结果，数据表明与单用GVAX治疗相比，两种不同的抗肿瘤疫苗治疗（先GVAX序贯CRS-207）可提高生存期。接受至少两剂GVAX以及至少一剂CRS-207的患者以及既往接受两种及以上治疗方案患者的差异最大。nGVAX疫苗由已进行遗传修饰可分泌一种称为GM-CSF蛋白（这种蛋白可刺激免疫系统）的胰腺癌细胞构成。该疫苗与低剂量常见癌症药物环磷酰胺联用可增强疫苗疗效。n第二种疫苗，CRS-207，是一种李斯特菌，已经遗传修饰可供人安全使用，同时保留其刺激免疫系统的能力。具体而言，CRS-

28、207已被改造以刺激产生间皮素蛋白免疫应答，而胰腺癌细胞中存在高水平皮素蛋白。n90例转移性PDAC（最常见的胰腺癌类型）患者中被纳入研究，并随机分配GVAX治疗序贯CRS-207治疗（A组）或单独GVAX治疗（B组）。几乎所有的患者既往都曾接受过至少一种化疗。n计划中的一项中期分析显示，两联疫苗疗法的中位总生存期明显较单独GVAX 长（6.1个月 VS 3.9个月）。一年后，A组约24的患者仍存活，B组为12。n接受至少三剂疫苗的患者中（占所有患者的70），A组接受2剂GVAX以及至少一剂CRS-207的患者的中位总生存期为9.7个月，与之相比，单独GVAX治疗患者的中位总生存期为4.6个月

29、。n胰腺癌辅助化疗推荐：吉西他滨单药、替吉奥单药、5-FU/LV、部分体力状态较好的患者，可采用含吉西他滨和/或替吉奥的联合化疗方案（Grade C）、参加临床研究。n胰腺癌姑息化疗推荐:吉西他滨+白蛋白结合型紫杉醇、FOLFIRINOX方案、吉西他滨单药、吉西他滨+S-1、S-1、吉西他滨+厄洛替尼、尼妥珠单抗+GEM、吉西他滨联合顺铂、卡培他滨、GTX、OFF、CAPOXnCD40激动剂、癌症疫苗有一定的应用前景，仍需要III期临床试验确证胰腺癌小结：总结：n肝癌BCLC分期及综合治疗策略十分重要，索拉非尼仍是晚期肝癌治疗标准，辅助治疗临床试验未达到主要终点。n胆道肿瘤术后行辅助治疗有意义，尤其是淋巴结阳性或切缘阳性患者。晚期胆道肿瘤一线化疗标准为吉西他滨联合顺铂。n胰腺癌术后需行辅助化疗，晚期胰腺癌可使用folfirinox、吉西他滨联合白蛋白紫杉醇等方案治疗。