2022中国人群肝癌筛查指南.docx

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1、2022中国人群肝癌筛查指南（完整版）摘要中国人群的肝癌存在生存率低、死亡率高的情况，如何有效降低肝癌 相关负担仍是中国公共卫生和慢性病防控领域亟待解决的重大问题， 而肝癌人群筛查策略优化是值得持续探索的重要抓手和方向。中国 人群肝癌筛查指南（2022，北京）受国家卫生健康委员会疾病预防 控制局委托，由国家癌症中心发起，联合多学科专家，根据世界卫生 组织推荐的指南制定原那么和方法，整合肝癌人群筛查领域的国内外研 究新证据，兼顾中国国情及实践经验，针对肝癌筛查过程中的筛查人 群、筛查技术、监测方案等呈现循证推荐，以期为中国人群肝癌筛查 实践的规范提供参考。一、引言肝癌是我国常见恶性肿瘤之一 ,2

2、016年我国肝癌发病人数和死亡人数 分别为38.9万例和33.6万例,男性发病和死亡人数均约为女性的3 倍1。归因于对乙型肝炎病毒（hepatitis B virus , HBV ）感染、 黄曲霉毒素食品污染等因素的有效控制，过去数十年我国肝癌发病率 和死亡率呈现下降趋势2 ,但肝癌患者五年生存率仍然仅为12.1%（2015年）3 。止匕外，目前我国肝癌所致的伤残寿命年仍然占全 球肝癌负担的近一半2 。如何进一步有效降低我国肝癌疾病负担, 仍是我国公共卫生和慢性病防控领域亟待解决的重大问题。比HCV相关HCC早发病12年，而且预后更差34 。因此本指南 重点呈现HCC相关证据。1.慢性HBV感

3、染：HBV感染肝细胞后可整合到宿主基因组。HBV携 带者中有10%25%可发生HCC 35 o全球范围内，慢性HBV感 染是HCC的首要病因，尤其是在东亚和非洲国家36 。通过对全国 肿瘤登记中心提供的不同地区人群肝癌发病数据的审核、整理与分析， 结果显示，我国农村地区肝癌发病率明显高于城市地区，每年有83.2% 的肝癌死亡病例归因于危险因素,其中77.7%88.0%由HBV和 (或)HCV感染所致37-38 。我国国家癌症中心对病理学确定的 1 823例HCC患者病毒感染标志物的分析结果显示,HBV感染占比为 86.0% , HBV和HCV混合感染占比为6.7% 38 o在我国，随着 HBV

4、疫苗于1992年被纳入儿童计划免疫管理，2002年被纳入免疫规 划，低年龄组人群的乙型肝炎外表抗原(hepatitis B surface antigen , HBsAg )流行率明显降低，2014年全国乙型肝炎血清流行病学调查结 果显示,14岁、514岁和1529岁人群HBsAg流行率分别为 0.32%、0.94%和 4.38% 39 o目前,我国成年人群HBsAg流行率为5%6% 40 0 HBsAg阳性 者发生HCC的风险较HBsAg阴性者增加，并受到多种因素的影响， 包括病毒载量41-42 、伴随疾病43 以及是否接受抗病毒治疗 44 等。HBsAg阴性的隐匿性HBV感染者仍有HCC发

5、生风险，荟 萃分析显示，HBsAg阴性的隐匿性HBV感染者HCC发生风险为非 HBV 感染者的 2.86 倍（RR=2.86 , 95%CI 为 1.594.13 ） 45 0 在未接受抗病毒治疗的HBV感染者中,乙型肝炎e抗原（hepatitis B e antigen , HBeAg ）状态、外周血HBV DNA载量、饮酒、罹患糖 尿病等代谢相关性肝病等与HCC发生风险有关41-43 。我国台湾 一项研究纳入了 11 893例3065岁男性，随访10年，研究结果显 示，HBsAg和HBeAg均为阴性的男性HCC发病率为39.1/10万 （95%CI 为 26.2/10 万56.1/10 万

6、）,HBsAg 阳性但 HBeAg 阴性 的男性HCC发病率为324.1/10万（95%CI为240.1/10万427.5/10 万），HBsAg和HBeAg双阳性的男性HCC发病率为1169.4/10万 （95%CI为799.9/10万1 650.9/10万）42 0未进行抗病毒治疗的HBV感染者HCC发生率与HBV DNA水平并非呈线性正相关， HBV DNA载量为104106 copies/mL者,发生HCC的风险比 （hazard ratio , HR ）值最高，而当 HBV DNA106 copies/mL 时， HR值反而有所下降41，对于HBeAg阴性，HBV DNA在2 000

7、20 000 IU/mL者，HBV核心相关抗原210 kU/mL时，HCC发生风险显 著增加46 o 对于 HBeAg 阴性、HBV DNA1 000 IU/mL者,HCC发生风险较 HBsAg1 000 IU/mL者增力口 13.7 倍（95%CI为4.8-39.7 ） 47 o但在50岁后，即使HBsAg消失 的HBV感染者,HCC发生的风险仍较高。HBV感染合并代谢异常导 致HCC的风险显著升高，一项对我国台湾省成年男性随访19年的研 究显示，1 690例HBV感染者中158例发生了 HCC ,其中无或伴有 轻度代谢异常者，其10年的HCC累积发病率为4.83% ,而伴随有3 个或以上代

8、谢指标异常者，其10年的HCC累积发病率为13.6% ,调 整后的相对危险度(relative risk ,RR )为 2.32( 95%CI 为 1.184.54 ), 吸烟进一步增加HBV感染合并代谢异常男性的HCC风险，其10年的 HCC累积发病率到达25.0% ,调整后的RR为5.06 ( 95%CI为 2.2311.47 ) 43O然而，无HBV及HCV感染的1 289例同龄男 性中，随访19年期间仅有5例HCC发生43 。具有肝癌家族史的 HBV感染者有更高的HCC发生风险，一项对22 472例我国台湾省居 民随访(16.122.89 )年的研究显示，在HBsAg阴性人群中，无肝

9、癌家族史的人群HCC累积发病率为0.62%，伴肝癌家族史的人群为 0.65% 旦在HBsAg阳性人群中，伴肝癌家族史人群中HCC累积发 病率高达15.8%，显著高于无肝癌家族史人群(7.5% ,P0.001 I 48 o在抗病毒治疗时代，核苜酸)类似物nucleos( t )ide analogues , NAs恩替卡韦、富马酸替诺福韦二毗味酯及富马酸丙酚替诺福韦酯 等已被我国肝病学界推荐为一线乙型肝炎药物应用，改善了患者肝脏 功能，显著降低了 HBV DNA水平；获得SVR抗病毒治疗者的肝硬化 进展及510年的HCC风险也显著下降44,49 。另一类抗病毒 药干扰素a ( interfero

10、n-a , IFN-a )也可降低慢性HBV患者进展为 HCC的风险50 。但是，无论NAs或IFN-a治疗后,均不能完全 消除慢性HBV感染进展为HCC的风险。2 .慢性HCV感染：我国现有慢性HCV感染者约1 000万人(0.72% )51OHCV感染肝细胞后通过细胞死亡-修复引起肝硬化而增加HCC 风险，HCV本身不整合于细胞基因组35 。在我国HCC患者中， HCV感染标志阳性者占比仅为1.7%2.5% ,HCV合并HBV感染者占 比为6.7% 38 0在北美地区，59% ( 95%CI为3%79% )的HCC 归因于HCV感染;北欧地区为28% ( 95%CI为10%55% ),欧洲

11、 其他地区为40%( 95%CI为32%49% )，非洲中北部为79%( 95%CI 为69%86% ) 36 。在HCV感染者中，HCC风险增加的因素包 括男性、年龄较大、合并人类免疫缺陷病毒或HBV感染、糖尿病和长 期饮酒等52-53 0肝癌家族史也能增加HCV感染者的HCC发病 风险，一项对西方人群进行的荟萃分析显示，在HBsAg和抗HCV抗 体双阴性人群中，具有肝癌家族史的HCC风险比值比(odds ratio , OR )值为 2.94 ( 95%CI 为 0.949.21 )，但在 HBV 或(和)HCV 病毒感染阳性人群中 具有肝癌家族史人群的HCC风险OR值为72.48(95%

12、CI为21.92239.73 ) 54 o IFN-a和直接抗病毒药物治疗 均能降低HCV相关肝硬化及HCC的发生风险治疗后的SVR者HCC 风险分别下降约76%和72% 55 0.酒精性肝病与代谢相关脂肪性肝病(meta-bolic dysfunction-associated fatty liver disease , MAFLD ):一项病例 对照研究显示，单纯酒精性肝硬化、HCV或HBV肝硬化进展为HCC 风险的OR值分别为4.5 ( 95%CI为1.414.8 )、15.3 ( 95%CI为 4.354.4 )和12.6 ( 95%CI为2.5-63.1 ),而酒精肝伴有慢性HCV

13、或慢性HBV感染等2个或以上因素者OR值高达53.9 ( 95%CI为 7.0-415.7 );吸烟、肥胖和糖尿病等与酒精之间存在交互增强HCC 风险的关系，特别是在病毒性肝炎的基础上43 , 53 。MAFLD是 目前全球最常见的肝脏疾病，正在成为HCC的重要病因56 。有研 究说明，目前我国40岁以上人群中MAFLD患病率高达40.3% 57 0 一项涉及欧洲I 4个队列约13万代谢异常相关肝病患者的研究显示，其 HCC风险较普通人群提高了 3.51倍（95%CI为1.727.16 ）,在没 有肝硬化背景的HCC患者中，MAFLD患者比例高达26.3% 58 o 然而,对我国某工厂总计13

14、 032例人群11年的随访研究显示，非 HBV及非HCV感染的MAFLD患者，主要进展为糖尿病、高血压与 高血脂，尚无HCC确诊，所有HCC均发生在HBV感染背景下59 0 由于HCC只发生在有慢性炎症损伤的肝脏中，局部MAFLD同时也合 并酒精性肝病，MAFLD对中国人群HCC确实切风险度还有待进一步 明确。3 .致癌物暴露：饮食中黄曲霉毒素Bl （ afla-toxin Bl , AFB1 ）暴露是 造成撒哈拉以南的非洲I、东南亚和中国局部农村地区HCC高发的重要 原因，世界卫生组织国际癌症研究署（International Agency for Research on Cancer ,

15、IARC ）于 1987 年将 AFB1 列为 I 类致癌物。 AFB1本身的直接致癌作用存在争议，但研究显示，AFB1与HBV感 染之间存在很强的交互作用60-61 。一项病例对照研究显示，在 HBsAg阴性人群中，单纯AFB1暴露增加HCC的风险为非暴露者的 1.9倍（95%CI为0.57.5 ）,当叠加慢性HBV感染时，HCC风险可 增高至60.1倍（95%Q为6.4561.8 ） 60 o随着我国政府改水 改粮措施的实施,AFB1在我国肝癌高发区人群中的暴露水平已有显著 下降，在我国HCC病因学中的归因占比也正在逐渐减弱61 。然而， 通过AFB1暴露所致HCC的分子指纹分析癌症基因组

16、图谱数据库和国 际肿瘤基因组协作组数据库中世界不同地区共1 072例HCC患者基因 组数据，结果显示，我国HCC患者中因隐性AFB1暴露导致HCC的 患者占比高达10%，远高于其他国家地区患者(0.4%3.5% ) 62 0 隐性环境致癌物暴露所导致HCC比我们预期的更多见，需引起重视63 0马兜铃酸(aristolochic acid , AA )存在于马兜铃属及细辛 属等植物中，是很多中草药方的常见成分，2012年AA被IARC列为 I类致癌物。对HCC的基因组特征分析结果显示，亚洲HCC患者中 具有AA特征性突变的比例远高于欧美，尤其是中国台湾省高达78%64 o在乙型肝炎患者中，AA暴

17、露与HCC风险之间存在剂量反响 关系,说明AA可能与HBV协同致癌650但是在我国非癌症去世 老年人肝组织测序发现了 AA突变的比例较高，需要进一步应用队列 研究确定AA对HCC的病因作用。5.肝硬化：世界范围内85%95%的HCC具有肝硬化背景，多种原因 导致的肝硬化是HCC发生过程中的重要环节35 。我国约有700 万例肝硬化患者66 , HBV相关肝硬化占比77.22% ,肝硬化是我 国HCC的首要病因67 。HBV、HCV相关肝硬化患者HCC年发生 率为3%6% 40 和2%4% 68 o肝硬化进展为HCC的风险受 年龄、性别、病因、肝癌家族史及罹患其他疾病如糖尿病等多种因素 影响。当

18、前，我国肝病学界专家与国际相关专家立场一致，将因代谢 异常如口型糖尿病、肥胖等所导致的慢性肝病采用MAFLD替代原非 酒精性脂肪性肝病69 。一项由多病因组成的2 079例肝硬化患者 随访10年的队列研究显示，HBV所致肝硬化患者的10年HCC累积 发病率为23.2% ,发病率为26.2/1 000人年；HCV所致肝硬化患者 的10年HCC累积发病率为21.1% ,其中,对直接抗病毒药物治疗后 而获得SVR者，其HCC的10年累积发病率降低为7% ,而无应答者 那么仍高达24.6% ,获得SVR者和未获得SVR者HCC发病率分别为 7.0/1 000人年和27.0/1 000人年;而酒精性肝病

19、、MAFLD及其他 原因所致肝硬化者10年HCC累积发病率分别为17.7%、12.8%和 8.0% ,发病率依次为18.4/1 000人年（95%CI为11.9/1 000人年 -28.5/1 000 人年）、14.4/1 000 人年（95%CI 为 7.2/1 000 人年 -28.8/1 000 人年）和 10.1/1 000 人年（95%CI 为 5.6/1 000 人年 -18.3/1 000 人年）。原发性硬化性胆管炎、原发性胆汁性胆管炎和自身免疫性肝炎相关肝 硬化患者的HCC发病率那么依次为7.2/1 000人年（95%CI为1.8/1 000 人年28.9/1 000 人年）、

20、5.5/1 000 人年（95%CI 为 2.0/1 000 人 年14.6/1 000 人年）和 1.3/1 000 人年（95%CI 为 0.2/1 000 人年 9.4/1000人年）70。肝硬化患者年龄大、男性、合并血小板计 数低（100xl09/L ）和食管静脉曲张，发生HCC的风险更高70 0 已有研究说明，HCC发生率与门静脉压力或通过瞬时弹性成像测定的 肝脏硬度指数呈正相关49 。HBV和HCV相关肝硬化患者抗病毒 治疗后获得SVR者，其发生肝癌的风险均显著降低44,49,55 。6.HCC病因的变迁：随着新生儿乙型肝炎疫苗的预防接种和致癌物黄 曲霉毒素暴露的有效控制，青壮年人

21、群中HBV所致HCC发病率显著 下降61 ,71-72 0当前，我国制定的慢性乙型肝炎防治指南(2019 年版)放宽了抗病毒治疗的适应证40 0丙型肝炎防治指南(2019 年版)指出，积极筛查、对检查发现抗-HCV阳性者提供必要确实诊 及抗病毒治疗等68 。预计我国因HBV和HCV所致HCC的风险 将逐渐减弱,HBV和HCV相关HCC比例逐渐下降34,73 。慢性 肝病的病因变化引起全世界范围HCC的病因也逐渐发生变迁，根据全 球疾病负担数据结果显示，酒精导致的HCC比例下降，慢性非酒精性 肝病发病上升导致HCC比例增加27 o(二)结局事件 问题3 :肝癌病理分型、分期与分子特征(A )肝癌

22、的病理学类型主要包括HCC、胆管细胞癌以及混合性HCC和胆管细胞癌等(B )肝癌临床分期常用系统包括TNM分期、中国肝癌分期(China liver cancer staging ,CNLC )及巴塞罗那临床肝癌分期(Barcelona clinic liver cancer f BCLC )(C)不同病因所致HCC具有相对独特的分子特征，HBV所致HCC的分子特征和临床表现与HCV及其他相关因素所致HCC有所不同L肝癌病理学类型肝癌病理学类型主要分为HCC、胆管细胞癌以及混合性HCC和胆管 细胞癌74 02 .常用临床分期系统（1 ） TNM分期：美国癌症联合委员会（American Joi

23、nt Committee on Cancer , AJCC ） TNM分期系统（第8版）将肝癌分为I IV期, 其分期细化定义如下：原发肿瘤（T ） : pTx :原发肿瘤不能评估； pTO :无原发肿瘤的证据；pTl :单个肿瘤长径W2 cm或单个肿瘤长 径2 cm无血管侵犯（Tia :单个肿瘤长径42c m ; Tib :单个肿瘤长 径2 cm无血管侵犯）；pT2 :单个肿瘤长径2 cm伴有血管侵犯; 或多个肿瘤长径均W5 cm ;pT3多个肿瘤至少1个肿瘤长径5 cm ; pT4 :任何大小单个或多个肿瘤侵犯门静脉或肝静脉的主支（左、右门 静脉，左、中、右肝静脉），或肿瘤直接侵犯除胆囊外

24、的其他邻近器 官，或穿透脏层腹膜。区域淋巴结（N ） : Nx :区域淋巴结无法评 估；NO :无区域淋巴结转移；N1 :区域淋巴结转移（肝门、肝十二指 肠韧带、膈下、腔静脉淋巴结转移，出现即IV期）。远处转移（M ）:M0 :无远处转移；详见表2。Mx :远处转移无法评估；Ml：远处转移75 。表2 TNM肝癌临床分期临床分期T分期N分期M分期IATiaNOMOIBTibNOMOnT2NOMOfflAT3NOMOmeT4NOMOIVA啊N1MOIVBffloJTMNMl（2 ） CNLC :国家卫生健康委员会2022年发布的原发性肝癌诊疗 指南（ 2022年版）结合中国的具体国情及实践积累，

25、依据患者体力 活动状态、肝肿瘤及肝功能情况等情况，制定了 CNLC ,将肝癌分为 IIV期76,详见表3。表3中国肝癌分期分期患者体力活动 状态（分）肝功能 Child-Pugh分级（级）肿瘤情况有无影像学可见血管癌栓和肝外转移la0-2A/B单个，5 cm无1b。2A/B单个，5 cm;或23个.最大肿瘤长径S3 5无na02A/B23个，最大肿瘤长径3 cm无nb0-2A/B24个.长径不管无ma02A/B肿瘤情况不管有影像学可见血管癌栓、无敝冲专移mb02A/B肿痛情况不管有无影像学可见血管癌栓不管、有形S专移IV3-4C肿痛情况不管有无影像学可见血管癌栓不管、有无肝外转移不管（3 ）

26、BCLC : BCLC分期系统最早于1999年提出，后经美国肝脏疾病研究协会不断进行修改，2022版BCLC将肝癌分为极早期、早期、中 期、晚期和终末期77-78 ,详见表4。表4巴塞罗那临床肝癌分期分期体力状态 评分（分）肿瘤状态相关肝筋特征治疗方式肿瘤数闻肿的长径血管侵犯和淋巴结及远处转移情况极早期（0期）0单个病灶2 cm;无大血管侵犯3 cmChild-Pugh 是5肝切除，肝睁嬲肖融术和肝移植3个病灶每个肿瘤长径中期（B期）0多发-无血管侵犯和肝散Chikl-Pugh 顺肝移植，TACE,系统治疗晚期（C期）12-血管侵犯或肝外扩散Child-Pugh AB级系统治疗终末期9期）34

27、任何肿瘴数量-Child-Pugh Q及最正确支持治疗注：TACE:经导管动脉化学治疗栓塞术；”/为此项无3 .分子特征HCC起源于肝细胞，在基因组水平上累积了多种遗传学与表观遗传学 的改变。具有特定DNA突变特征的分子指纹可反映出HCC的相关危 险因素，提供了 HCC致癌机制、病因学、流行病学的生物学证据 79-82 ,如确认烟草致HCC的作用79 ,黄曲霉毒素暴露所致 我国肝癌筛查从2006年农村癌症早诊早治工程个别工程点开始4 , 后陆续被淮河流域癌症早诊早治工程（2007年）和城市癌症早诊早治 工程（2012年）两个国家重大公共卫生服务工程纳入5-10 然而， 相比结直肠癌等筛查较为成

28、熟的癌种，肝癌筛查对肝癌死亡率的下降 效果相对较低或存在争议，肝癌的筛查人群覆盖率仍相对较低11 , 因此，肝癌筛查工作仍处于持续探索中。考虑到肝癌筛查服务的可获 得性、肝癌发生开展特点以及肝癌预后等因素，目前肝癌预防实践仍 然需要普通人群筛查与高风险人群监测并重。近年来国内团体推出多部肝癌防控相关指南共识，包括中华预防医学 会肝胆胰疾病预防与控制专业委员会等的原发性肝癌的分层筛查与 监测指南（ 2020版）12 、中华医学会肝病学分会的原发性肝 癌二级预防共识（2021年版）13 以及全国多中心前瞻性肝癌极 早期预警筛查工程（PreCar ）专家组的中国肝癌早筛策略专家共识14 等，为我国肝

29、癌防控提供了重要数据，也分别提出了具体尚待 研究和解决的问题，为后续工作提供了重要方向。同时，工作组比拟 各指南与共识也注意到从整体而言有以下现象：针对肝癌一般风险人 群的界定信息有限，高风险人群界定存在差异，多未明确区分筛查和 监测的概念，筛查方案及筛查时间间隔推荐有差异，缺少系统的卫生 经济学评价证据推荐，筛查质控推荐有限等。为了响应健康中国2030规划纲要中强化慢性病筛查和早期发 现、针对高发地区重点癌症开展早诊早治工作的要求，受国家卫生健 的HCC分布特征62 , 80 ,草药中AA在HCC病因学中潜在的作 用81 ,止匕外，DNA的突变特征还可作为指导HCC精准治疗的生 物标志物82

30、 。HCC基因组中的大多数DNA基因突变为非驱动突 变，不参与致癌过程，仅26个突变目前被认为是功能性的驱动 突变，由此改变了细胞关键信号通路而获得生长优势83 。这些突 变基因归类于6条主要的生物学途径：（1）端粒维持；（2） Wnt/0 -连环蛋白（B-catenin ）通路；（3 ） TP53失活引起的相关细胞周期 改变；（4 ） AKT/mTOR通路；（5 ） MAP激酶通路；（6 ）表观遗传 修饰和氧化应激83 HCC常见的突变基因包括TERT启动子、TP53、 CTNNB1. AXIN1. ARID1A和ARID2 83 。表观遗传失调也参与 HCC的发生过程，包括DNA甲基化、组

31、蛋白与染色质重塑及 microRNA和长非编码RNA水平改变等83 0 HCC细胞中通常存 在着遗传学和表观遗传学改变之间的相互作用，如基因启动子CpG岛 的广泛高甲基化与CTNNB1突变有关，CDKN2A启动子的甲基化那么 与TERT启动子突变有关，而全基因组的低甲基化与基因组不稳定性 有关83 。与其他肿瘤一样，HCC也存在异质性。HCC的主要驱 动基因CTNNB1、TP53和TERT是主干突变；HCC中还存在着空间 异质性，与肝硬化背景下的新发肿瘤或发生肿瘤的肝内转移有关，有 的两者兼具83 。近年来，世界范围内开展的HCC多组学分析结合 临床、病原学和组织病理学特征的相关研究,改进了

32、HCC的分类与分 子分型。目前HCC分为两大类，一类为增殖型,另一类为非增殖型83 。每 一类HCC均整合了数个研究中的相关分类亚型84-87 。HCC的分 类与分型如下：（1 ）增殖型HCC :病因学上与HBV相关，患者血清 中甲胎蛋白（a-fetoprotein ,AFP ）含量高；肿瘤侵袭性高、分化差、 常伴有血管侵犯；存在高频TP53失活突变,FGF19和CCND1基因 扩增；表现为染色质的不稳定性、DNA的低甲基化水平；细胞周期、RAS-MAPK、MET等促生存信号通路激活及mTOR通路的RPS6的过磷酸化。增殖型HCC可进一步分为2个亚型：祖细胞亚型和TGFp/Wnt亚型。祖细胞亚

33、型HCC的特征是肿瘤细胞高表达肝脏干细胞标志物 存在RPS6KA3和AXIN1的失活突变 存在ERK过磷酸化;IGF1R 通路和AKT通路激活；TGFP/Wnt亚型HCC的特征是存在着TGF-0 通路和Wnt通路的激活，肿瘤表现为免疫耗竭状态。TGFP/Wnt亚型 还包括一类肿瘤侵袭更强、具有粗梁型的特定组织学表型的HCC, 其存在TSC1和TSC2基因突变、FGF19/CCND1基因扩增更显著、 细胞周期和核孔相关基因的过度表达。（2 ）非增殖型HCC :肿瘤的异质性更强，病因学上与HCV、酒精相关，患者血清中AFP含量低;肿瘤的侵袭性相对较低，分化程度高，保存有肝细胞样特征，染色质 稳定，

34、进一步可分为至少2个亚型，分别为CTNNB1突变亚型和G4 亚型。CTNNB1突变亚型存在0-catenin通路激活，常见TERT启动 子突变及CDKN2A和CDH1启动子的高甲基化 肿瘤中有胆汁淤积、 很少有免疫细胞浸润，细胞核质存在B-catenin累积，谷氨酰胺合成酶 免疫组化染色呈阳性。目前对G4亚型的定义尚不完全，肿瘤细胞通常 具有脂肪变，并呈现出IL6/JAK-STAT通路的激活，C-反响蛋白免疫 组化染色呈阳性。G4亚型还包含了染色体多倍体组和干扰素组，染色 体多倍体组的HCC在7号染色体上呈多倍体，干扰素组的HCC高表 达干扰素刺激基因，呈免疫激活状态。问题4 : HCC癌前病

35、变的定义(A ) HCC癌前病变包括低级别不典型增生结节(low-grade dysplastic nodules ,LGDN )、高级别不典型增生结节(high-grade dysplastic nodules , HGDN )和R-catenin 高表达的肝细胞腺瘤(B )肝硬化基础上出现的不典型增生结节，尤其是HGDN具有非常局的恶变风险 癌前病变是指某些可能发生癌变的良性病变，包括细胞形态分化异常 的病变、组织结构异型性的病变等，癌前病变比正常组织或良性病变 更容易发生癌变，形成侵袭性癌88 。目前HCC癌前病变的诊断主 要依靠病理学及分子诊断技术，大局部在术后切除标本中明确诊断， 实

36、际检出率较低。我国HCC发生过程大多遵循乙型肝炎-肝硬化-肝癌 三部曲模式，发生在肝硬化背景下的HCC癌前病变具有较强的恶变潜 能88-89 o肝细胞癌癌前病变的诊断和治疗多学科专家共识(2020 版)阐述了目前病理学上对HCC癌前病变的认识，在慢性乙型肝炎 等肝病背景下，肝组织出现一定的组织结构和细胞形态上的异型性， 形成具有潜在恶变风险的异型增生结节88 。HCC癌前病变的常见 病理类型包括长径1.0 mm的异型肝细胞微小病灶(异型增生灶)和 长径1.0 cm的非HCC的异型增生结节，大多在1.02.0 cm 88 0 根据细胞的异型程度,异型增生结节进一步分为LGDN和HGDN ,两 者

37、的恶变风险依次增加88 。1 .LGDN : LGDN是以大细胞异型增生成分为主，细胞密度轻微增加， 轻度异型性，存在汇管区结构，罕见孤立性动脉和假腺管90 。2 . HGDN : HGDN是以小细胞异型增生成分为主，细胞密度较周围组 织增加1.52.0倍，核质比高，胞质嗜碱性强，核轮廓不规那么90 , 存在不同数量的门管区，假腺管，弥漫性脂肪变及不同数量的孤立动 脉，可观察到局部癌变（结节中结节）91。日本学者对肝硬化患 者中1 500个结节长达28年的随访研究说明，HGDN在1年、23 年和5年内开展为HCC的转化率分别为46.2%、61.5%和80.8% ; LGDN在1年、23年和5年

38、内开展为HCC的转化率分别为2.6%、 30.2%和36.6% 92O对具有肝脏小结节的非HCC患者的多项长期 观察研究发现均说明，HGDN具有更高开展为HCC的风险，在平均 随访33个月期间，HGDN发生HCC的风险是LGDN的2.4倍90 , 93 0在基因组水平上，端粒酶逆转录酶（TERT）启动子突变频率在 LGDN中为6% , HGDN中为19% ,早期HCC中为61% 94 0进 行磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3、热休克蛋白70、谷氨酰胺合成酶，及毛细 血管化程度（CD34染色强度）等免疫组化染色有助于鉴别HGDN与 早期 HCC 91 , 95 e.肝细胞腺瘤：肝细胞腺瘤是肝细胞的良性单克

39、隆增生，多见于成年 女性，与口服避孕药有密切关系83 。有学者在一项系统评价中指 出，肝细胞腺瘤开展为HCC的总风险为4.2% 96 0长期使用类固 醇治疗、男性、肥胖以及携带B-catenin突变的肝细胞腺瘤是恶性转化 的高危因素83 , 96 。癌前病变及疾病的恶变风险较高，对癌前病 变认识与诊断有助于识别早期HCC ,当前在基因组水平上的研究为癌 前病变的分子诊断进行了有益探索,详见肝细胞癌癌前病变的诊断 和治疗多学科专家共识（ 2020版）88 。问题5:肝癌筛查技术的准确性 筛查技术准确性评价常用指标有灵敏度和特异度 与其他筛查技术评价一样，肝癌筛查技术的准确性（真实性）评价常 用的

40、指标同样是灵敏度和特异度，灵敏度是筛检技术将实际有病的人 正确判断为阳性的百分比，特异度是筛查技术将实际无病的人正确判 断为阴性的百分比；将两者结合表达的常用指标还有受试者工作特征 （receiver operating characteristic , ROC ）曲线,ROC 曲线是以筛查技术的灵敏度为纵坐标，1-特异度为横坐标，各点连接而成的曲 线下的面积，面积最大者真实性最正确97 。此外，相关应用较多的 指标还包括可靠性评价，常用指标有符合率（筛检试验正确判断患者 与非患者之和占总受检人数的比例）和Kappa值（观察符合率-机 遇符合率）/ （ 100%-机遇符合率）等，以及多用于评价

41、筛查诊断技术的诊断价值的预测值，具体包括阳性预测值（筛查技术检出阳性者中真正患目标疾病者所占的百分比)和阴性预测值(筛查技术检出阴性者中真正非患者所占的百分比)性者中真正非患者所占的百分比)97 0问题6:肝癌筛查相关干预的不良结局事件现有文献报道的肝癌筛查相关干预的不良结局事件包括辐射暴露、不 必要的活检等生理伤害，心理焦虑等心理伤害以及过度诊断1 .生理伤害：筛查过程中因为假阳性或筛查结果不确定性而进一步通 过CT、肝脏活检等确诊的过程中遭受的一定生理伤害(如不必要的辐 射暴露、活检)98 。(1)辐射暴露：使用CT作为筛查工具进行 筛查或因超声检查(ultrasonography , U

42、S )和AFP检测过程中的假 阳性、筛查结果不确定性而进一步通过CT等影像学诊断过程中遭受的 辐射暴露98 。(2)不必要的活检：筛查过程中因为假阳性或筛查 结果不确定性而进一步通过病理学诊断过程中，筛查人群经历肝脏活 检，而活检过程中可能会导致出血、感染等情况的发生98 。2 .心理焦虑：由于筛查阳性而使患者因为自己患恶性肿瘤而产生心理 焦虑等负面情绪。系统检索未检出肝癌筛查导致焦虑相关文献，但美 国预防服务工作组的系统综述显示,乳腺癌筛查假阳性的女性比筛查 结果正常的女性更容易产生心理焦虑99 ,肝癌筛查可能也有类似 影响。3 .过度诊断：过度诊断是指发现临床上无关紧要的疾病，而这些疾病

43、不会影响患者的寿命。过度诊断是任何筛查测试都有可能存在的一种 现象。当一种疾病的发病率上升而死亡率没有随之上升时，就应该考 虑过度诊断存在的可能性。国外学者于2017年发表的综述中指出， 以下3种情况可能会导致肝癌的过度诊断：（1 ） US为亚厘米病变， 肝脏活检仅为异常增生结节而不是肝癌；（2）筛查检测出的小肝癌, 肿瘤倍增时间缓慢，患者最终未死于肝癌；（3 ）在Child-Pugh C级 的肝硬化患者中进行肝癌筛查，患者有可能死于肝硬化并发症而不是 肝癌100 o问题7:肝癌筛查相关干预的可获得性 可获得性主要涉及当地有无相关筛杳和（或）监测政策、现行方案、 人群覆盖率、参与率和依从率及其

44、影响因素等IARC在其发布的系列癌症筛查手册中，对筛查干预技术、方案和效果 等进行了综合评估，并将可获得性列为其中重要评价指标之一，其内 容主要涉及当地有无相关筛查和（或）监测政策、现有筛查和（或） 监测方案、人群覆盖率、筛查参与率和依从率及其影响因素等，同时 也涉及到治疗率、接受度等细化指标101-102 0这一系列评价指 标可理解为广义的（卫生服务）可及性及其相关概念范畴，其理论体 系仍待进一步系统化。本指南当下参照IARC癌症筛查手册，对其中较 多见的可获得性相关指标信息进行汇总整合。（三）人群风险分类 问题8:肝癌高风险人群的定义（A）肝癌高风险人群：符合以下条件之一者：（1）各种原因

45、（包括酒精性肝病、MAFLD ）所致的肝硬化患者；（2 ） HBV或（和）HCV慢性感染且年龄240岁者（证据质量：中；推荐强度：强）（B）一般风险人群：以上定义为肝癌高风险人群以外的人群（证据质量：低；推荐强度：弱） 国内外指南均将肝硬化作为肝癌风险增加的重要指标，无论年龄、任 何病因背景下的肝硬化患者几乎均被定义为高危人群13 ,103-108 。 我国指南还明确指出，具有肝癌家族史的人群尤其是年龄240岁的男 性肝癌发生风险更大103 。全球范围内肝癌患者中，33%归因于 HBV 慢性感烈 人群归因危险度 population attributable fraction , PAF ）

46、, PAF = 33% , 30%归因于饮酒（PAF = 30% ） , 21%归因于 HCV慢性感染（PAF=21% ） ,16%归因于其他原因（PAF=16% I 36 o 中国人群75%的肝癌归因于HBV感染、HCV感染、饮酒、代谢性疾 病和黄曲霉毒素污染等可改变的危险因素109 。根据既往数据，建 议对具备上述风险因素的肝病患者定义为高风险人群，对其进行肝癌 筛查。国内外肝癌筛查相关指南和共识定义的肝癌高风险人群等信息 详见表5。一般风险人群是指患癌水平处于平均或较低水平的人群。目前各国制 定的肝癌相关指南尚无对于一般风险人群的准确定义，且只推荐对肝 癌高危人群进行肝癌筛查，未推荐对全

47、人群进行筛查的策略（表5 ）。 本指南将上述定义为肝癌高风险人群以外的人群认为是肝癌一般风险 人群。中国CKB合作组（China Kadoorie Biobank , CKB ）利用前瞻性队列 中50万例研究对象为期10年的随访数据，首次针对一般社区居民构 建了基于社会人口学特征、行为生活方式、个人疾病史、家族疾病史、 身体测量指标和血液检测结果共计6个维度、15项指标的肝癌风险预 测模型（CKB-PLR模型）。CKB-PLR模型的C统计量为0.80 ,判别 能力良好，以10年肝癌发生的绝对风险22%作为风险阈值划分高风 险人群，推荐进行肝癌筛查。CKB-PLR模型的灵敏度（28.17% ）稍高 于目前仅对HBV携带者进行筛查策略的灵敏度（25.96% ），特异度 相当（分别为97.12%和96.96% ）,并且能提高筛查净收益110 o 这项研究从个