巢式病例对照研究的设计及分析.pdf

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1、方法学巢式病例对照研究的设计及分析Nested case-control study叶冬青YE Dong-qing编者按近年来,流行病学的方法学研究进展很快,出现了许多新的研究设计类型,例如巢式病例对照研究(nested case-control study)、病例队列研究(case-cohort study)、病例-病例研究(case-onlystudy)、病例交叉研究(case crossover study)、随访患病率研究(follow-up prevalence study)、两阶段病例对照研究(two phases case-control study)等等,这些方法的设计效率高、

2、花费少、适用范围较广,在某些特殊的研究中更是传统的流行病学方法所无法代替的,因此,这些方法在国外的医学研究中越来越多地被应用。但在我国,有关应用这些高效率的新设计方法的研究却鲜见报道,其原因可能与我国医学界对这些方法的原理、设计步骤、分析及结果解释等缺乏广泛、系统、深入的介绍有关。为此我刊特组织了有关研究人员撰写了一系列文章,全面系统地介绍其中比较实用的一些方法的设计、实施和分析的全过程,以便使我国的广大医务工作者能较好地掌握这些方法并能在实际工作中充分地应用这些方法,推动医学科研工作的发展。【文献标识码】A【中图分类号】R181.2+3【文章编号】1008-6013(2001)01-0065

3、-04【关键词】巢式病例对照研究巢式病例对照研究(nested case-control study)又称套叠式病例对照研究或队列内病例对照研究(case-control study nested in a cohort),是近年来新出现的一种流行病学设计方法,它是将传统的病例对照研究和队列研究的一些要素进行组合后形成的一种新的研究方法,也就是在对一个事先确定好的队列进行随访观察的基础上,再应用病例对照研究(主要是匹配病例对照研究)的设计思路进行研究分析,目前该方法正被广泛地应用于医学科研中。1巢式病例对照研究的设计原理巢式病例对照研究是将病例对照研究与队列研究的设计思路重新组合杂交后形成的一

4、种新的设计思路,其设计原理:首先根据一定的条件确定某一个人群作为研究的队列,收集队列中每个成员的有关资料信息和/或生物标本(最常用的是血清,也可以是白细胞或其他组织),对该队列随访一段事先规定好的时间,将发生在该队列内的某病(即所要研究的疾病)的新发病例全部挑选出来,组成病例组,并为每个病例选取一定数量的研究对象作为对照组,对照应为该队列内部,在其对应的病例发病时尚未发生相同疾病的人,并且按年龄、性别、社会阶层等因确定某一人群作为研究队列收集队列内每个成员的相关信息和生物标本随访一段预定的时间hg确定随访期内发生的所研究疾病的全部病例组成病例组用危险集抽样为每个病例抽取一定数量的对照以组成对照

5、组/抽取已收集好的两组成员的相关信息和生物标本作必要的化验作统计分析计算率,OR得出结论并作讨论图 1巢式病例对照研究的设计原理示意图素进行匹配(此即危险集抽样),然后分别抽出病例组和对照组的相关资料及生物标本进行检查、整理,【作者单位】安徽医科大学公共卫生学院流行病学教研室,安徽 合肥230032【作者简介】叶冬青(1958-),男,安徽巢湖人,教授,博士。主要研究方向:皮肤病流行病学与分子流行病学。最后按病例对照研究(主要是匹配病例对照研究)的分析方法进行资料的统计分析和推论。巢式病例对照研究的设计原理可以用图 1 来表述:2巢式病例对照研究的类型按队列确定的时间或对照选择方法的不同可将巢

6、式病例对照研究分为不同的类型。按队列确定的65疾病控制杂志 2001 年 3 月第 5卷第 1期时间进行分类可将巢式病例对照研究分为:2.1前瞻性巢式病例对照研究(prospective nestedcase-control study)这种设计类型是在研究开始时根据一定的条件选择某一人群作为队列,然后前瞻性地随访一定的时间确定病例组和对照组,其在时间上的特点为从现在到将来。2.2 回顾性巢式 病例对照 研究(retrospectivenested case-control study)这种设计类型是根据研究开始之前的一段特定时间的情况选择某一人群作为研究队列,根据现在的情况确定病例组和对照组

7、,其在时间上的特点为从过去到现在。这种类型的设计效率更高,能很快出结果,但要求有信息完整的队列且该队列的生物学标本事先已收集并保存,故一般很难找到完全符合条件的队列。上述两种类型的巢式病例对照研究在资料的统计分析和结果的推论等方面的处理是相同的。另外,根据对照的选择方法不同可将巢式病例对照研究分为:匹配巢式病例对照研究(matchednested case-control study):这种类型的对照是用匹配的方法进行选择的,也就是每当队列内发生一个新病例的同时,在该队列内部按年龄、性别等因素选择条件相同或相近的、当时尚未发生相同疾病的一个或几个对象作为该病例的对照,每个病例可选择110 个匹

8、配对照(但最常用的是 45 个匹配对照)。不 匹配巢 式病例 对照研 究(unmatchednested case-control study):这种类型的对照选择时不要求任何条件的匹配,只要求在病例发病时该对象尚未患所研究的疾病即可。上述两种方法在设计、资料的统计分析方法等方面不完全相同,从目前能收集到的资料来看,绝大多数巢式病例对照研究选择的是前一种类型,因为匹配巢式病例对照研究的效率明显高于后者,且结果也易解释。3巢式病例对照研究的特点巢式病例对照研究是将两种不同的流行病学分析方法相组合后的一种新方法,因此它与传统方法相比有一些独特之处。3.1与传统的病例对照研究相比巢式病例对照研究比病

9、例对照研究有以下优点:巢式病例对照研究中的病例与对照来自于同一队列,因此降低了效应估计时的选择偏倚且可比性好;巢式病例对照研究中的暴露资料是在疾病诊断前收集的,如果研究结果显示暴露与疾病存在关联,那么该关联与因果推断的时间顺序相符合,而且回忆偏倚小或可以避免,因果联系的推断更有力;巢式病例对照研究的统计效率和检验效率高于病例对照研究,而且可以计算疾病频率。3.2与传统队列研究相比巢式病例对照研究比队列研究有以下优点:比队列研究节约了大量的人力、物力和财力;巢式病例对照研究可用于罕见病的研究。3.3最佳应用场合在以下情况时特别适宜用巢式病例对照研究:在前瞻性队列研究的随访开始后又出现了一种新的病

10、因假设,而这种因素未被测量或者测量队列中每个成员的暴露水平太昂贵时,用巢式病例对照研究很有利;在研究某些生物学前体(biologic precursors)与某些疾病的联系时,如血清胆固醇与癌症危险性的关系,巢式病例对照研究特别有用,不仅是因为生物学前体的检测费时费钱,而且是因为在疾病发生前就确知这些物质在体内的状态是非常必要的。当然巢式病例对照研究也存在一些缺点,例如,巢式病例对照研究在统计效率上比队列研究略有损失,另外,巢式病例对照研究探索病因的能力依赖于回顾性地评价研究因素水平的能力,这可能会导致测量偏倚或遗漏而扭曲所估计的效应。很显然,如果已存在一个有合适的基线信息的队列或者在只分析整

11、个队列的一部分对象即可获得较好的成本效益的话,那么此时应用巢式病例对照研究无疑是极好的选择,它足以抵消其相对于队列研究在统计效力上的损失。4巢式病例对照研究的设计步骤4.1确定研究目的研究目的是进行研究的基础,是确定以后各步骤的出发点,故在实施巢式病例对照研究之前必须明确本次研究的目的,确定本次研究所要分析的疾病、暴露、协变量等。4.2确定研究队列巢式病例对照研究必须在研究实施之初确定一个合适的人群作为研究队列,它是实施一次巢式病例对照研究的起点。队列的确定应符合研究目的的要求,根据不同的研究目的,可以选择一般人群(例如某个或几个农村乡镇或城市社区),也可以选择职业人群(例如某个工厂或单位的不

12、同职业的人群),还可以是一些特殊人群(例如患某种疾病的人群)。研究的目的对于队列的选择具有决定性的作用,例如 Hannuksela 等人(2000 年)作了一项关于银屑病及其治疗措施是否与癌症的发生有关的巢式病例对照研究,其研究队列选择的是芬兰各地医院出院记录中登记的 5 687 名银屑病病人。巢式病例对照研究中选择的队列可以是固定的66Chin J Dis Control Prev2001March;5(1)(即进出队列的时间相同),也可以是动态的(进出队列的时间不同),前者在计算率的时候可用累计发病率,而后者须计算发病密度。另外,对于队列的样本量的大小必须有一个科学的估计,进入队列的人数不

13、能过少,否则可能收集不到足够的病例,但也不宜过多,否则工作量过大。一般来讲,巢式病例对照中观察队列的人数应根据发病率、病例组的暴露率、对照组的暴露率、允许误差、A和 B(I 型错误与 II 型错误)的大小等因素来确定。首先根据病例对照研究的样本量估计公式(请参见有关的流行病学书籍)计算出所需病例组的例数,再用病例组的估计例数除以发病率计算巢式病例对照研究所需的研究队列的人数。4.3确定观察期限根据所研究疾病的特征和研究实施过程中的实际情况,确定一个合适的观察期限作为对研究队列进行随访的时间。随访的时间不能过长或过短,过短则不能收集到足够的病例,过长则浪费人力物力和时间。4.4收集资料和生物标本

14、研究队列确定后,即开始收集队列内每个成员的基础资料(姓名、年龄、性别、职业、文化程度、民族、婚姻史、住址等),相关暴露资料,协变量资料(吸烟、饮酒、流产史、社会阶层、饮食习惯、家族史等),以及队列内每个成员的生物标本(研究所需要的血清标本、白细胞、或其它组织标本)并妥善保存以备将来检查所用。在这里值得注意的一点是:并不是所有令人感兴趣的或有用的信息都必须在疾病发生前就被收集,比如说在某个职业性暴露的巢式病例对照研究中,有关化学物质暴露的资料在疾病发生前即已被完整地收集,但即使病例和对照都确定以后,仍有必要把吸烟史的情况补充收集。4.5随访并确定病例组对研究队列进行随访,以确定在预定观察期限内所

15、有新发生的研究疾病的病例,作为研究的病例组。病例组的成员除了要收集发病情况外,还应收集生活质量、疾病负担、伤残情况、死亡等方面的信息。4.6对照的确定确定对照有 2 种方法,一是从研究队列中未发病的人中间随机抽取,二是在每个病例发病时立即在该队列中选择一定数量的到该病例发病时尚未发展成该病病例的人,按年龄、性别等与该病例进行匹配,从而确立对照(该方法称密度抽样或危险集抽样)。在绝大多数巢式病例对照研究中都选用后者作匹配对照。采用匹配对照选择时应注意以下几点:每个病例匹配对照的数量不定,一般为 15 个;时间匹配是本研究设计最本质的特征;在某一个时间点上作为对照的成员,在后来的随访中可能会发展为

16、病例,这不影响巢式对照研究的设计和分析步骤;某一个队列成员也许可以被选择作为几种疾病的对照。4.7抽出病例组成员和对照组成员的有关资料和生物标本病例组与对照组确定后,从已收集好的整个研究队列的资料中抽出上述两组成员的相关资料,并从标本库中抽出上述两组成员的生物标本进行实验室相关指标的检测。这里我们可以看出为什么巢式病例对照研究可以比队列研究节约大量的人力物力和财力,因为巢式病例对照研究无须对队列内每个成员的生物标本进行检测,只需检测病例组和对照组成员的生物标本,这在生物标本的检测成本很昂贵时节约的费用相当可观,这也正是巢式病例对照研究尤其适用于生物学前体的相关研究的原因之一。4.8资料的分析和

17、讨论详见第 5 部分。5巢式病例对照研究的资料分析5.1匹配巢式病例对照研究的分析5.1.1率的计算5.1.1.1累积发病率适用于大样本固定队列。累积发病率=观察期内的所有新发病例数整个队列的全部人数100 000/10万5.1.1.2发病密度适用范围广,多用于动态队列。发病密度=观察期内的所有新发病例数整个队列的暴露人年数100 000/10万5.1.1.3标化比多用标化发病比(standardizedincidence ratio,SIR)SIR=研究队列的实际发病人数研究队列的总人数全人群发病率5.1.2疾病与暴露的关联程度分析5.1.2.1将病例组与对照组的暴露情况整理成表1。表 1巢

18、式病例对照研究整理分析表病例对照中的暴露数m(m=0,1,M)012M暴露n1,0n1,1n1,2n1,M未暴露n0,0n0,1n0,2n0,M5.1.2.2计算 OR 值OR=2(M-m)n1,m-12(mn0,m)当研究疾病的发病率较低时 ORRR,故可以用巢式病例对照研究所获得的 OR 值来估计 RR67疾病控制杂志 2001 年 3 月第 5卷第 1期值。5.1.2.3显著性检验V2=2(M-m)n1,m-1-2(mn0,m)22 Tmm(M-m),Tm=n1,m-1+n0,m5.1.2.4OR 的 95%可信区间估计ORU,ORL=OR(11.96/V2)5.1.3匹配巢式病例对照研

19、究的多因素分析上面介绍的只是匹配巢式病例对照研究的单因素分析部分,而现在大多数巢式病例对照研究涉及多个因素,匹配巢式病例对照研究的多因素分析常用条件logistic 回归模型进行,现可用于拟合条件 logistic回归模型的统计软件有很多,例如 SAS、SPSS、BMDP 等,在 SAS 程序中可以用 LOGIST IC 模块或 PHREG 模块来进行条件 logistic 回归模型分析,其详细分析过程请参阅有关统计书籍。5.2不匹配巢式病例对照研究的分析不匹配巢式病例对照研究的率的计算同前述的匹配巢式病例对照研究,其疾病与暴露的关联程度分析步骤与传统的不匹配病例对照研究相同,具体过程如下。5

20、.2.1将病例组与对照组的暴露情况整理成表 2。表 2不匹配巢式病例对照研究整理分析表暴露疾病病例对照合计有aba+b无cdc+d合计a+cb+dn5.2.2计算 OR 值OR=adbc5.2.3显著性检验V2=(ad-bc)2n(a+b)(a+c)(c+d)(b+d)5.2.4 OR 值的 95%可信区间估计ORU,ORL=ORe(1.961/a+1/b+1/c+1/d)5.2.5不匹配巢式病例对照研究的多因素分析可采用非条件 logistic 回归模型进行,在 SAS 程序中非条件 logistic 回归模型拟合可以用 LOGIST IC模块来进行,其详细分析过程请参阅有关统计书籍。6巢式

21、病例对照研究的应用实例Hannuksela 等人(2000 年)作了一项有关于银屑病及其治疗与癌症的发生之间的关系的巢式病例对照研究,其过程和结果如下。6.1研究目的欲研究银屑病病人发生癌症的相对危险性,及不同的银屑病治疗方法与癌症发生的关系。6.2确定队列将 1973 年 4 月从芬兰医院出院记录处获得的 5 687 名银屑病病人作为观察队列。6.3确定观察期研究从 19731995 年共 22年。6.4资料收集对研究队列内的每个成员都记录其一般情况,银屑病的有关情况(发病过程、病情、治疗过程、治疗方法等)及其他有用的信息。6.5随访发现癌症病人研究队列中自 1973 年至1995 年共发生

22、癌症病人 533 例,有何杰金病、磷状细胞皮肤癌、非何杰金淋巴肉瘤和喉癌等。6.6用匹配的方法选择对照每当发生一个癌症病人时,即从该队列中选择几名同性别,年龄相差不超过两岁的未发生癌症的银屑病病人作为对照。6.7资料分析病例组与对照组确定后,分别抽出两组有关资料进行分析。6.7.1率 累积发病率=533/5 687=9.37%发病密度=593/77 578 人年=687.1/10 万人年 总的标化癌症发病比(SIR)=533/410=1.3磷状细胞皮肤癌的 SIR=3.2 喉癌的 SIR=2.9非何杰金淋巴瘤的 SIR=2.2 何杰病的 SIR=3.36.7.2癌症与银屑病的治疗之间的关系分析 用 PUVA 疗法治疗银屑病对发生磷状细胞皮肤癌的 OR 值为 6.5,P 0.01。用阿维 A 酯与阿维 A 治疗银屑病时发生磷状细胞皮肤癌的 OR 为 7.4,P 0.05。6.8结论银屑病病人的癌症发生率高于一般人群(总 SIR 为 1.3,P 0.05),银屑病的某些治疗与癌症的发生有关。(收稿日期2000-01-20)(修回日期2000-02-01)68Chin J Dis Control Prev2001March;5(1)