1例中国Gilbert综合征家系UGT1A1基因遗传分析_沈健.pdf

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1、C h i nJ G a s t r o e n t e r o l,2 0 0 7,V o l.1 2,N o.71 例中国 G i l b e r t 综合征家系 U G T 1 A 1 基因遗传分析沈健吴建新*李定国上海交通大学医学院附属新华医院消化内科(2 0 0 0 9 2)背景:国内关于遗传性非结合性高胆红素血症(G i l b e r t综合征)的基因研究极少见。目的:通过分析1例中国G i l b e r t综合征患者及其家系成员的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(U G T)1 A 1基因突变位点,研究其遗传方式。方法:根据肝功能试验和低热量试验结果确诊G i l b e r t综

2、合征患者1例,追踪并抽取该先证者及其5名家系成员的外周静脉血,提取基因组D N A,应用聚合酶链反应(P C R)扩增U G T 1 A 1基因5对外显子以及上游苯巴比妥反应增强元件(P B R E M)和启动子T A T A盒,以直接D N A测序法鉴定U G T 1 A 1基因突变位点。结果:先证者及其4名家系成员P B R E M发生T-3 2 7 9 G突变,T A T A盒发生T A插入突变,形成A(T A)7 T A A,其中先证者及其胞妹之一为突变纯合子。通过血清非结合胆红素水平检测证实了基因型与表现型的关系。结论:T-3 2 7 9 G与A(T A)7 T A A共同作用是导致

3、G i l b e r t综合征家系发病的原因,A(T A)7 T A A对胆红素代谢的影响更为显著,两者高度连锁。G i l b e r t综合征的遗传方式符合常染色体隐性遗传。该家系U G T 1 A 1基因T-3 2 7 9 G和A(T A)7 T A A突变为国内首例报道。关键词吉尔伯特病;尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶;突变;系谱G e n e t i c A n a l y s i s o f U G T 1 A 1 G e n e i na C h i n e s e F a mi l y w i t hG i l b e r t S y n d r o me S H E NJ i

4、a n,WUJ i a n x i n,L I D i n g g u o.D e p a r t m e n t o f G a s t r o e n t e r o l o g y,X i n h u a H o s p i t a l,S h a n g h a i J i a o t o n g U n i v e r s i t y S c h o o l o f M e d i c i n e,S h a n g h a i(2 0 0 0 9 2)C o r r e s p o n d i n g a u t h o r:WUJ i a n x i n,E m a i l:w

5、j x g p s h 1 6 3.n e tB a c k g r o u n d:T h e r ea r eo n l yf e ws t u d i e so nt h eg e n e t i ca n a l y s i so f i n h e r i t e du n c o n j u g a t e dh y p e r b i l i r u b i n e m i a(G i l b e r t s y n d r o m e)i nC h i n a.A i ms:T oa n a l y z et h em u t a t i o nl o c u so fb i

6、l i r u b i nu r i d i n ed i p h o s p h a t eg l u c u r o n o-s y l t r a n s f e r a s e(U G T)1 A 1g e n e i naC h i n e s ep a t i e n t w i t hG i l b e r t s y n d r o m ea n dh i s f i r s t d e g r e er e l a t i v e s,a n dap e d i g r e ea n a l y s i s o f h e r e d i t yw a s m a d e.M

7、e t h o d s:T h ep a t i e n t(p r o b a n d)w a s d i a g n o s e da s h a v i n gG i l b e r t s y n d r o m eb yl i v e rf u n c t i o nt e s t a n dl o wc a l o r i e t e s t.B l o o ds a m p l e s w e r e c o l l e c t e df r o mt h e p r o b a n da n dh i s f i v e f i r s t d e g r e e r e l

8、a t i v e s,a n dt h eg e n o m i cD N Aw a s e x t r a c t e d.T h ep h e n o b a r b i t a l-r e s p o n s i v ee n h a n c e r m o d u l e(P B R E M),T A T Ab o xa n d5e x o n s o f t h eU G T 1 A 1g e n e w e r e a m p l i f i e db y p o l y m e r a s e c h a i nr e a c t i o n(P C R)a n dm u t

9、a t i o n s o f t h e U G T 1 A 1g e n e w e r e s c r e e n e db yd i r e c t D N As e q u e n c i n g.R e s u l t s:AT-3 2 7 9 Gm u t a t i o ni nP B R E Ma n da T Ai n s e r t i o ni nT A T Ab o x w e r e o b s e r v e di nt h i sf a m i l y.T h e p r o b a n da n do n e o f h i s s i s t e r s w

10、 e r e h o m o z y g o u s o f t h e s e t w o m u t a t i o n s.T h ec o r r e l a t i o nb e t w e e ng e n o t y p ea n dp h e n o t y p e w i t hh i g hs e r u mu n c o n j u g a t e db i l i r u b i nl e v e l w a s c o n f i r m e d.C o n c l u s i o n s:B o t hT-3 2 7 9 Ga n dA(T A)7 T A Aa r

11、 ee s s e n t i a l f o r t h ep a t h o g e n e s i so f G i l b e r t s y n d r o m ei nt h i sf a m i l y,e s p e c i a l l yA(T A)7 T A A.Ah i g h l ys i g n i f i c a n t l i n k a g ed i s e q u i l i b r i u mi s n o t e db e t w e e nt h e s e t w o m u t a t i o n s.G i l b e r t s y n d r

12、o m e i nt h i s f a m i l y i s i n h e r i t e di na na u t o s o m a l r e c e s s i v em a n n e r.T h i s i s t h e f i r s t r e p o r t o f T-3 2 7 9 Ga n d A(T A)7 T A Am u t a t i o n s i n U G T 1 A 1 g e n e i n C h i n a.K e yw o r d s G i l b e r t D i s e a s e;U r i d i n e D i p h o

13、s p h a t e-G l u c u r o n o s y l t r a n s f e r a s e;M u t a t i o n;P e d i g r e eG i l b e r t综合征是临床上最常见的遗传性胆红素代谢障碍性疾病,主要临床表现为肝脏无器质性病变的非溶血性间歇性非结合性高胆红素血症,发病原因为肝脏微粒体的胆红素尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(B-U G T)表达下降。近2 0余年,分子生物学技术的发展推进了U G T 1 A 1基因结构异常和功能改变的研究。目前已发现不同人群的G i l b e r t综合征存在遗传背景差异,但这些研究多来自欧美和日本,国内相

14、关报道极少。本研究通过聚合酶链反应(P C R)和直接D N A测序法,对1例中国G i l b e r t综合征家系作详细的U G T 1 A 1基因突变筛查,确定突变位点,并通过检测血清胆红素水平对基因型与表现型的相关性进行验证,旨在明确其遗传规律。对象与方法一、研究对象*本文通讯作者,E m a i l:w j x g p s h 1 6 3.n e t3 9 2胃肠病学2 0 0 7年第1 2卷第7期先证者男,5 7岁,已婚,汉族。自幼即有间歇性黄疸,既往多次实验室检查显示除血清非结合性胆红素增高外,其他肝功能指标均正常。甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒标志物均阴性。网织红细胞计数正常,红

15、细胞形态分析未见异常,红细胞脆性试验正常。肝脏B超检查正常。根据肝功能试验和低热量试验结果诊断为G i l b e r t综合征。同时调查相关家系成员5名,所有受检者均签署知情同意书。采集外周静脉血,行肝功能试验。二、实验试剂与仪器O L Y M P U SA U 6 0 0全自动生化分析仪(日本O l y m p u s公司);基因组D N A提取试剂盒(北京天为时代科技有限公司);U G T 1 A 1基因9对寡核苷酸引物(上海赛百盛基因技术有限公司);E p p e n-d o r f M a s t e r c y c l e r P C R仪(德国E p p e n d o r f公

16、司);F R-9 8 0生物电泳图像分析系统(上海复日科技有限公司);A B I 3 7 0 0型D N A测序仪(美国P E公司);三磷酸脱氧核苷(d N T P)和高保真P C R酶(K O D-P l u s-)(日本T o y o b o公司)。三、U G T 1 A 1基因遗传分析1.基因组D N A提取:参照试剂盒说明,抽取先证者及其5名家系成员的外周静脉血,提取全血白细胞基因组D N A,-2 0保存。2.U G T 1 A 1基因引物和扩增反应:根据人类基因文库数据,采用P r i m e r 3.0软件,设计U G T 1 A 1基因上游苯巴比妥反应增强元件(P B R E

17、M)、启动子T A T A盒和5对外显子(其中1号和5号外显子因片段较长,分别设计了2对引物)共9对引物(见表1)。实验引物浓度均为1 0 m o l/L,以基因组D N A为模板行P C R扩增。反应体系中含5 0 2 0 0n g基因组D N A、上下游引物各1 0 m o l/L、0.2m m o l/Ld N T P和K O D-P l u s-1.0 l,P C R缓冲液补充双蒸水至5 0 l。反应条件:9 4预变性2m i n,9 4变性1 5s,退火3 0s(退火温度:P B R E M、启动子T A T A盒、E x 2和E x 4为5 8,E x 1 N 1和E x 5 N

18、1为6 0,E x 1 N 2为6 4,E x 3为5 6,E x 5 N 2为6 2),6 8 延伸3 0s,循环3 0次,6 8终延伸5m i n。3.P C R产物分析:取扩增产物4.0 l行P C R扩增产物分析,1.0 l溴化乙锭染色,1.5%琼脂糖凝胶电泳,生物电泳图像分析系统观察D N A电泳条带并摄影。检测结果采用S m a r t V i e w软件分析。以p B R 3 2 2 D N A/H a e 作为标准分子质量。4.D N A测序与序列分析:取剩余扩增产物,行克隆和D N A测序(上海基康生物技术有限公司)。测序结果与基因文库中的U G T 1 A 1基因序列进行对

19、照,应用S e q u e n c h e r 4.2软件分析测序结果,根据各U G T 1 A 1基因碱基波形判断基因突变位点。四、家系调查和家系遗传图谱分析家系调查问卷内容包括性别、年龄、是否近亲婚配、健康状况、有无慢性肝病、有无遗传疾病史、既往肝功能检查结果、胆红素水平等。获取全部家系成员U G T 1 A 1基因D N A测序分析结果后,根据U G T 1 A 1基因突变并结合胆红素代谢障碍的表现,按遗传作图方法标记出U G T 1 A 1基因突变家系成员的位置,分析突变基因的来源和遗传方式。结果一、血清胆红素水平先证者及其5名家系成员的血清结合胆红素水平均在正常范围内。先证者(-2)

20、和-3血清非结合胆红素水平显著升高,-4和-1轻度升高,-1和-1正常(见表2)。表2 G i l b e r t综合征家系成员血清胆红素水平(mo l/L)例号性别年龄总胆红素结合胆红素非结合胆红素-1女7 91 5.20.31 4.9-1女5 51 7.03.31 3.7-2男5 76 1.43.25 8.2-3女5 63 8.12.93 5.2-4女5 42 1.91.12 0.8-1女2 62 0.81.21 9.6U G T 1 A 1基因片断引物序列产物长度(b p)P B R E MF:5-C A C C T C C T C C T T A T T C T C T T-3 R:5

21、-C T C A T T C C T C C T C T C T A G C C-3 4 0 0启动子T A T A盒F:5-G C C A G T T C A A C T G T T G T T G C C-3 R:5-C C A C T G G G A T C A A C A G T A T C T-3 3 1 5E x 1 N 1F:5-G G T G T A T C G A T T G G T T T T T G C-3 R:5-G G C A G T G C A T G C A A G A A G A-3 6 0 3E x 1 N 2F:5-T T G T C T G G C T G

22、 T T C C C A C T T-3 R:5-T G C C A A A G A C A G A C T C A A A C C-3 6 5 7E x 2F:5-A A C A C G C A T G C C T T T A A T C A T A-3 R:5-T G A C A A C A A C C A C A A C A A C A A A-3 4 1 6E x 3F:5-G A A G T T G C C A G T C C T C A G A A G-3 R:5-T G T T G G C C A T A A T A T T T T C A A G C-3 3 5 6E x 4F

23、:5-A A C A C T G A G T C T T T G G A G T G T T T T C-3 R:5-T A T T T G A A A C A A C G C T A T T A A A T G C T-3 4 2 0E x 5 N 1F:5-C A G G T T T C C T T T C C C A A G T T T-3 R:5-G G G G G C A C G A T A C A T A T T C A-3 6 2 5E x 5 N 2F:5-A A T T A A T C A G C C C C A G A G T G C-3 R:5-G A A G G C G

24、 T G T G T G T G T G A A C-3 7 5 0表1 P C R扩增U G T 1 A 1基因片段、引物序列和产物长度3 9 3C h i nJ G a s t r o e n t e r o l,2 0 0 7,V o l.1 2,N o.7二、外显子测序结果以7对引物扩增5对外显子,得到特异性产物后,再以原引物进行测序。将测序结果与基因文库中的序列进行比对分析,排除了该家系U G T 1 A 1基因5对外显子区域的突变。三、P B R E M测序结果对U G T 1 A 1基因上游P B R E M的测序结果显示先证者及其4名家系成员存在T-3 2 7 9 G突变,其中

25、-2以及-1、-3和-4为突变纯合子,-1为突变杂合子,-1为正常基因型(野生型)(见图1)。四、启动子T A T A盒测序结果对启动子T A T A盒序列的扫描结果显示该家系U G T 1 A 1基因启动子存在T A插入突变,即由正常的A(T A)6 T A A突变为A(T A)7 T A A。其中-2和-3为突变纯合子,-1和-1为突变杂合子,-1和-4为正常基因型(见图2)。五、G i l b e r t综合征家系图谱根 据 测 序 结 果,明 确 了 每 位 家 系 成 员 的U G T 1 A 1基因型,以A(T A)7 T A A等位基因为基础,结合T-3 2 7 9 G和血清非结

26、合胆红素水平,绘制出家系图谱(见图3)。讨论G i l b e r t综合征的发病原因是位于染色体2 q 3 7位点的U G T 1 A 1基因发生缺陷,导致B-U G T表达下降。U G T 1 A 1基因的突变类型较多,且不断有新的突变类型被发现,血清非结合胆红素增高幅度的差异也较大 1,某些突变纯合子患者甚至可表现为C r i g l e r-N a j j a r综合征 2。本研究是国内有关G i l b e r t综图1家系成员U G T 1 A 1基因P B R E M测序结果-1(G/G)-1(T/T)-2(G/G)-4(G/G)-3(G/G)-1(T/G)-3 2 7 9-3

27、2 7 9图3 G i l b e r t综合征家系图谱T/T:-3 2 7 9野生纯合子;G/G:-3 2 7 9突变纯合子;T/G:-3 2 7 9突变杂合子括号内数值为血清非结合胆红素水平(m o l/L)箭头所指为先证者男性A(T A)7/7 T A A女性A(T A)7/7 T A A女性A(T A)6/6 T A A女性A(T A)6/7 T A AT/T(1 3.7)G/G(1 4.9)G/G(5 8.2)G/G(3 5.2)T/G(1 9.6)G/G(2 0.8)432111-1A(T A)6/7 T A A-1A(T A)6/6 T A A-2A(T A)7/7 T A A-

28、3A(T A)7/7 T A A-1A(T A)6/7 T A A-4A(T A)6/6 T A A图2家系成员U G T 1 A 1基因启动子T A T A盒测序结果3 9 4胃肠病学2 0 0 7年第1 2卷第7期合征U G T 1 A 1基因T-3 2 7 9 G和A(T)7 T A A的首例报道。本研究中,U G T 1 A 1基因编码区的5对外显子均无突变,全部内含子/外显子剪接边界位点序列均 遵 守G T/A G法 则,未 检 测 到 相 关 突 变。但U G T 1 A 1基因启动子T A T A盒发生了T A插入突变,上游P B R E M存在T-3 2 7 9 G突变。其中-

29、2和-3为A(T A)7/7 T A A纯合子,同时也是T-3 2 7 9 G纯合子,其血清非结合胆红素水平显著高于正常值。-1和-1为A(T A)6/7 T A A杂合子,-1的血清非结合胆红素水平略高于正常值,而-1虽处于正常范围内,但该家系成员长期服用苯二氮卓类药物,推测此药物可能对B-U G T的表达有一定影响。-1和-4为正常野生型A(T A)6/6 T A A纯合子,-1的血清非结合胆红素水平在正常范围内,而-4略高于正常值,推测后者与T-3 2 7 9 G突变纯合子的作用有关。由此可见,本例G i l b e r t综合征家系发病是U G T 1 A 1基因启动子T A T A盒

30、与P B R E M多态性改变共同作用的结果,且U G T 1 A 1基因启动子A(T A)7 T A A等位基因对胆红素的影响更为重要。就遗传方式而言,本例G i l b e r t综合征家系发病符合常染色体隐性遗传。人类不同种属G i l b e r t综合征的遗传背景存在差异。白种人G i l b e r t综合征启动子T A T A盒T A插入突变的发生率约为3 0%4 0%,几乎均为A(T A)7/7 T A A纯合子,不存在编码区突变 3。日本人群G i l b e r t综合征T A插入突变的发生率为1 1%,仅1/3为A(T A)7/7 T A A纯合子,没有编码区突变;其余2

31、/3存在编码区突变1。研究2 显示日本G i l b e r t综合征患者基因突变的类型主要是编码区错义突变,如G 7 1 R、P 2 2 9 Q、Y 4 8 6 D等,其中第一外显子的G 7 1 R错义突变最为常见。有关中国人群G i l b e r t综合征遗传背景的研究极少,因此,本研究发现的P B R E M和T A T A盒突变而无外显子编码区碱基突变的致病特点在中国G i l b e r t综合征患者中是否具有代表性,尚有待进一步研究。事实上,T A T A盒T A插入突变并不是G i l b e r t综合征发病的唯一原因。B o s m a等4 的体外表达试验发现A(T A)7

32、 T A A突变者的B-U G T转录活性为正常者的1/3。B e u t l e r等5 的研究结果显示A(T A)7 T A A突变者的U G T 1 A 1基因转录活性为正常者的6 0%8 0%。研究 2 显示日本G i l b e r t综合征患者和正常对照者中,基因型为A(T A)7/7 T A A突变纯合子者的平均胆红素水平分别为3 7.7 m o l/L和1 6.2 m o l/L,基因型为A(T A)6/7 T A A突变杂合子者的平均胆红素水平分别为3 0.6 m o l/L和1 0.7 m o l/L,正常野生型A(T A)6/6 T A A纯合子者的平均胆红素水平分 别

33、为1 9.6 m o l/L和9.5 m o l/L。提 示 除 受T A T A盒控制外,U G T 1 A 1基因的表达水平亦受其他调控区域的影响,这解释了相同基因型患者的血清胆红素水平存在显著差异的原因。一般认为,G i l b e r t综合征患者的U G T 1 A 1基因活性为正常者的3 0%6。最近研究发现U G T 1 A 1基因上游P B R E M T-3 2 7 9 G突变也可使转录活性下降6 0%7。由此推测,A(T A)7/7 T A A突变合并T-3 2 7 9 G突变可使U G T 1 A 1的转录活性降至3 0%或更低。P B R E M约位于T A T A上游

34、3k b区域-3 4 8 3/-3 1 9 4,大小为2 9 0b p。M a r u o等 8 的研究对基因型为A(T A)7/7 T A A的1 1例白种人和1 2例日本G i l b e r t综合征患者的研究发现,这些患者均为T-3 2 7 9 G突变纯合子。对日本和韩国人群的研究 7,9 发现,T-3 2 7 9 G突变与U G T 1 A 1基因转录活性下降和胆红素水平升高显著相关。但白种人T-3 2 7 9 G突变对U G T 1 A 1基因的基础活性和诱导活性均无影响 1 0。本研究中,家系成员-4为T-3 2 7 9 G突变纯合子,T A T A盒和外显子均无突变,但其血清胆

35、红素水平高于正常范围,符合G i l b e r t综合征的诊断标准,与S u g a t a n i等 7 的研究中的1例患者完全相同,推测这很有可能是东西方人种G i l b e r t综合征遗传特征的差异之一。不同人种P B R E M T-3 2 7 9 G的T T、T G和G G三种基因型的频率差异非常显著。日本人群中,这三种基因型的频率分别为5 3%、4 0%和7%7,1 1,白种人分别为2 4%、5 8%和1 8%,非洲裔美国人分别为3%、2 4%和7 3%1 2。K i t a g a w a等1 1 的研究发现U G T 1 A 1基因-3 2 7 9位点与T A T A盒间

36、存在高度连锁不平衡,T A T A盒为A(T A)7 T A A时,-3 2 7 9位点多为G;T A T A盒为A(T A)6 T A A时,-3 2 7 9位点可能为G,也可能为T。本研究中,U G T 1 A 1基因-3 2 7 9位点与T A T A盒间也存在类似的连锁不平衡。但这种连锁不平衡在白种人和非洲裔美国人中并不显著,T A T A盒为A(T A)7 T A A时,-3 2 7 9位点可能为G或T;而T A T A盒为A(T A)6 T A A时,-3 2 7 9位点多为T 1 2。提示这一特征很可能是东西方人种G i l b e r t综合征遗传特征的又一差异。值得注意的是,

37、U G T 1 A 1基因有许多外源性底3 9 5C h i nJ G a s t r o e n t e r o l,2 0 0 7,V o l.1 2,N o.7物。这些底物可通过竞争U G T 1 A 1基因而导致黄疸,影响某些物质的代谢。这对U G T 1 A 1基因活性仅为正常人3 0%的G i l b e r t综合征患者显得尤其重要。据报道 1 1,单一T-3 2 7 9 G突变杂合子患者出现伊立替康严重毒性反应的危险性较正常基因型者高1.2 4倍,如T-3 2 7 9 G突变杂合子合并A(T A)6/7 T A A,则危险性高达6.2倍。因此,检测肿瘤患者是否携带T-3 2 7

38、 9 G突变和(或)A(T A)7 T A A突变,可很好地预测抗癌药物伊立替康可能发生的严重不良反应。A d e g o k e等 1 3 的研究认为,A(T A)7 T A A等位基因增加了中国汉族4 0岁以下女性患乳腺癌的危险性。由此可见,G i l b e r t综合征并不是传统概念上完全良性的疾病,研究U G T 1 A 1基因多态性对其活性的影响至少具有遗传药理学和肿瘤遗传学意义。有关U G T 1 A 1基因的研究表明G i l b e r t综合征与C r i g l e r-N a j j a r综合征型之间在胆红素水平和基因突变位点均存在交叉,这对两者的传统诊断标准提出了挑

39、战。既往确诊G i l b e r t综合征需依赖肝组织U G T 1 A 1多克隆抗体的免疫组化检查、肝内U G T 1 A 1基因活性测定等,但这些有创检查在临床较难实行,而基因检测则既简便又准确。通过对我国更多人群U G T 1 A 1基因的检测,进行基因突变数据的积累,对指导黄疸患者的诊断和治疗、遗传咨询以及实现个体化用药等都具有重要意义。参考文献1S a m p i e t r o M,I o l a s c o nA.M o l e c u l a r p a t h o l o g yo f C r i g l e r-N a j j a rt y p e a n d a n d

40、 G i l b e r tss y n d r o m e s.H a e m a t o l o g i c a,1 9 9 9,8 4(2):1 5 0-1 5 7.2T a k e u c h i K,K o b a y a s h i Y,T a m a k i S,e t a l.G e n e t i cp o l y m o r p h i s m s o fb i l i r u b i n u r i d i n e d i p h o s p h a t e-g l u-c u r o n o s y l t r a n s f e r a s e g e n e i n

41、 J a p a n e s e p a t i e n t s w i t hC r i g l e r-N a j j a r s y n d r o m e o r G i l b e r ts s y n d r o m e a s w e l l a si nh e a l t h yJ a p a n e s es u b j e c t s.JG a s t r o e n t e r o l H e p a t o l,2 0 0 4,1 9(9):1 0 2 3-1 0 2 8.3M o n a g h a nG,R y a nM,S e d d o nR,e t a l.G

42、 e n e t i c v a r i a t i o ni nb i l i r u b i nU P D-g l u c u r o n o s y l t r a n s f e r a s eg e n ep r o m o t e ra n dG i l b e r ts s y n d r o m e.L a n c e t,1 9 9 6,3 4 7(9 0 0 1):5 7 8-5 8 1.4B o s m aP J,C h o w d h u r yJ R,B a k k e r C,e t a l.T h eg e n e t i cb a s i so ft h e r

43、 e d u c e d e x p r e s s i o n o fb i l i r u b i n U D P-g l u c u r o n o s y l t r a n s f e r a s e 1i nG i l b e r ts s y n d r o m e.NE n g lJ M e d,1 9 9 5,3 3 3(1 8):1 1 7 1-1 1 7 5.5B e u t l e r E,G e l b a r t T,D e m i n a A.R a c i a l v a r i a b i l i t yi nt h eU D P-g l u c u r o

44、n o s y l t r a n s f e r a s e 1(U G T 1 A 1)p r o m o t e r:ab a l a n c e d p o l y m o r p h i s m f o r r e g u l a t i o n o f b i l i r u b i nm e t a b o l i s m?P r o cN a t l A c a dS c i USA,1 9 9 8,9 5(1 4):8 1 7 0-8 1 7 4.6B l a c kM,B i l l i n g B H.H e p a t i c b i l i r u b i nu d

45、p-g l u c u r o n y lt r a n s f e r a s e a c t i v i t y i n l i v e r d i s e a s e a n d g i l b e r tss y n d r o m e.NE n g l J M e d,1 9 6 9,2 8 0(2 3):1 2 6 6-1 2 7 1.7S u g a t a n iJ,Y a m a k a w aK,Y o s h i n a r iK,e ta l.I d e n t i f i c a t i o no f ad e f e c t i nt h eU G T 1 A 1g

46、 e n ep r o m o t e ra n di t sa s s o c i a t i o nw i t hh y p e r b i l i r u b i n e m i a.B i o c h e mB i o p h y s R e s C o m m u n,2 0 0 2,2 9 2(2):4 9 2-4 9 7.8M a r u oY,DA d d a r i oC,M o r i A,e t a l.T w ol i n k e dp o l y m o r p h i cm u t a t i o n s(A(T A)7 T A Aa n dT-3 2 7 9 G)

47、o fU G T 1 A 1a st h ep r i n c i p a lc a u s eo fG i l b e r ts y n d r o m e.H u mG e n e t,2 0 0 4,1 1 5(6):5 2 5-5 2 6.9K i C S,L e e K A,L e e S Y,e t a l.H a p l o t y p e s t r u c t u r e o f t h eU D P-g l u c u r o n o s y l t r a n s f e r a s e 1 A 1(U G T 1 A 1)g e n e a n di t sr e l

48、a t i o n s h i pt os e r u m t o t a lb i l i r u b i nc o n c e n t r a t i o ni nam a l eK o r e a np o p u l a t i o n.C l i nC h e m,2 0 0 3,4 9(1 2):2 0 7 8-2 0 8 1.1 0R a m r e z J,K o m o r o s k i B J,M i r k o vS,e t a l.S t u d yo f t h eg e n e t i c d e t e r m i n a n t s o f U G T 1 A

49、 1 i n d u c i b i l i t y b yp h e n o b a r b i t a l i n c u l t u r e d h u m a nh e p a t o c y t e s.P h a r m a c o g e n e t G e n o m i c s,2 0 0 6,1 6(2):7 9-8 6.1 1K i t a g a w aC,A n d oM,A n d oY,e ta l.G e n e t i cp o l y m o r p h i s m i nt h ep h e n o b a r b i t a l-r e s p o n

50、s i v ee n h a n c e rm o d u l e o f t h e U D P-g l u c u r o n o s y l t r a n s f e r a s e 1 A 1g e n e a n di r i n o t e c a nt o x i c i t y.P h a r m a c o g e n e t G e n o m i c s,2 0 0 5,1 5(1):3 5-4 1.1 2I n n o c e n t i F,G r i m s l e yC,D a sS,e t a l.H a p l o t y p es t r u c t u