meta分析 复旦.pdf

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1、Meta分析分析复旦大学附属华山医院复旦大学临床流行病学/循证医学中心王小钦系统综述系统综述（systematic review）?以问题为基础，按照特定的病种和疗法以问题为基础，按照特定的病种和疗法?全面收集全世界所有已发表或未发表的临床研究结果全面收集全世界所有已发表或未发表的临床研究结果?采用临床流行病学方法严格评价文献采用临床流行病学方法严格评价文献?筛选出符合质量标准的文献筛选出符合质量标准的文献?进行定量合成（进行定量合成（META分析）分析）?得出综合可靠的结论得出综合可靠的结论META分析（分析（Meta-analysis）?定义：定义：采用统计学方法，将多个独立的，针对同一临

2、床问题，可以合成的临床研究综合起来进行定量分析。采用统计学方法，将多个独立的，针对同一临床问题，可以合成的临床研究综合起来进行定量分析。系统综述与系统综述与META分析的关系分析的关系?META分析是系统综述的一种类型分析是系统综述的一种类型?META分析是系统综述进行定量合成的统计方法分析是系统综述进行定量合成的统计方法为什么要进行系统评价/Meta-分析?为什么要进行系统评价/Meta-分析?大规模RCT消耗人力,财力和时间大规模RCT消耗人力,财力和时间?多数单位没有条件作大规模RCT多数单位没有条件作大规模RCT?多数单个RCT样本量小而不能得出准确和可靠的结论多数单个RCT样本量小而

3、不能得出准确和可靠的结论?系统评价/Meta分析联合单个RCT，增大了样本量系统评价/Meta分析联合单个RCT，增大了样本量?高质量的系统评价/Meta分析类似于大规模多中心RCT(金标准)高质量的系统评价/Meta分析类似于大规模多中心RCT(金标准)?系统评价使证据的应用更加方便系统评价使证据的应用更加方便META分析5HT3受体拮抗剂和传统止吐药预防急性化疗后呕吐疗效的随机对照研究目的：目的：比较新止吐药5-HT3受体拮抗剂和传统止吐药在预防化疗后呕吐的疗效，进行META分析文献：文献：19901996符合标准的15篇RCT，共2634例正确认识正确认识Meta分析分析 统计简单统计简

4、单 前期工作繁多、重要前期工作繁多、重要 高质量的文献为基础高质量的文献为基础 垃圾会变金子吗？垃圾会变金子吗？Garbage in-Garbage out Mixing apples with orangesMeta分析步骤分析步骤选题、拟定研究计划选题、拟定研究计划检索、收集资料检索、收集资料根据入选标准选择合格的研究根据入选标准选择合格的研究复习每个研究并进行质量评估复习每个研究并进行质量评估提取信息，填写摘录表，建立数据库提取信息，填写摘录表，建立数据库计算各独立研究的效应大小计算各独立研究的效应大小异质性检验异质性检验敏感性分析敏感性分析总结报告总结报告选题设计研究方案选题设计研究方

5、案下载和安装下载和安装RevMan5.0在在Cochrane Library 注册题目注册题目Email信件信件 自我介绍自我介绍 想做什么内容想做什么内容 有什么经验或基础，发表了什么文章有什么经验或基础，发表了什么文章 有统计学家，有检索专家有统计学家，有检索专家 与国外的合作与国外的合作 作者作者2人人完成时间完成时间 半年完成半年完成Protocol 1年完成年完成full review研究设计方案研究设计方案(1)OutcomesNotesInterventionsParticipantsTypes of studies研究设计方案研究设计方案(2)RevMan 5.0 Protoc

6、olProtocol-Background Description of the condition Description of the intervention How the intervention might work Why it is important to do this review Protocol-MethodsCriteria for considering studies for this review Types of studies Types of participants Types of interventions Types of outcome mea

7、sures:Primary outcomes,Secondary outcomes Search methods for identification of studiesElectronic searches Searching other resources Data collection and analysisSelection of studies Data extraction and management Assessment of risk of bias in included studies Measures of treatment effect Unit of anal

8、ysis issues Dealing with missing data Assessment of heterogeneity Assessment of reporting biases Data synthesis Subgroup analysis and investigation of heterogeneity Sensitivity analysis 检索文献检索文献检索文献检索文献 原则：多途径、多渠道、最大限度原则：多途径、多渠道、最大限度 途径：利用多途径广泛收集资料途径：利用多途径广泛收集资料多种电子资源数据库：多种电子资源数据库：Medline，EMbase，荷兰文

9、摘，荷兰文摘，Cochrane，OVID参考文献的追溯参考文献的追溯临床试验注册登记系统临床试验注册登记系统学位论文学位论文手工检索手工检索检索文献检索文献 注意：注意：未正式发表“灰色文献”（grey literature），这些文献中可能包含阴性研究结果未正式发表“灰色文献”（grey literature），这些文献中可能包含阴性研究结果会议专题论文会议专题论文未发表的学位论文未发表的学位论文制药工业的报告制药工业的报告 谦虚：一定要有文献检索老师的参与谦虚：一定要有文献检索老师的参与检索文献检索文献 手工检索：手工检索：95%专业人士：专业人士：52%普通医师：普通医师：18%检索文献

10、检索文献 A=#1 or#2 or#3 or#4=1000 B=#1 or#2 or#3=800 A not B=?检索文献检索文献 可以利用别人可以利用别人Protocol中的检索策略中的检索策略 联系各专业组，提供检索方法和例子联系各专业组，提供检索方法和例子 每次都要保存检索策略和结果每次都要保存检索策略和结果 My NCBI Send toEndnote文献管理工具文献管理工具 C:Program FilesEndNote XStyles Output stylesRevMan FileExport Save to another file 演示评价文献评价文献选择文献选择文献 根据课

11、题的设计和目的根据课题的设计和目的 RCT 病例病例-对照研究对照研究 预后研究（队列研究）预后研究（队列研究）诊断试验评价诊断试验评价选择文献选择文献符合纳入标准文献符合纳入标准文献23由于其他原因排除由于其他原因排除10进一步详细评价进一步详细评价33通过摘要排除通过摘要排除523384篇来自篇来自MEDLINE，138篇来自篇来自EMBASE，34篇来自篇来自CBMdisc556备注备注研究数目研究数目阅读每个入选研究进行质量评估阅读每个入选研究进行质量评估随机对照试验(随机对照试验(RCT)的方法学质量考察:)的方法学质量考察:1.受试者分组是否真正随机2.随机方案是否隐藏3.是否详细

12、说明入选标准4.组间基线是否可比5.研究过程中是否使用了盲法6.对失访、退出及不良反应病例是否进行了详细录，是否报告失访原因7.是否采用意向分析法（1.受试者分组是否真正随机2.随机方案是否隐藏3.是否详细说明入选标准4.组间基线是否可比5.研究过程中是否使用了盲法6.对失访、退出及不良反应病例是否进行了详细录，是否报告失访原因7.是否采用意向分析法（intention-to-treat,ITT）分析8.患者的依从性（）分析8.患者的依从性（compliance）如何）如何RCT质量评定标准质量评定标准1.随机方法随机方法2.分配隐藏分配隐藏3.盲法盲法4.失访和退出失访和退出5.基线是否一致

13、基线是否一致A级：基本满足级：基本满足5条质量标准条质量标准B级：部分满足以上质量标准级：部分满足以上质量标准C级：几乎完全不满足级：几乎完全不满足Cochrane Reviewer Handbook 4.2.3国内环孢素A治疗再生障碍性贫血疗效与安全性的Meta分析 目的:评价国内环孢素A(CsA)治疗再生障碍性贫血(再障)的疗效与安全性中国循证医学杂志，2008，8：1001RCT质量评价的Jadad 量表记分为15分（1或2分：低质量，35分：高质量）：记分为15分（1或2分：低质量，35分：高质量）：随机化方法随机化方法恰当如计算机产生的随机数字或类似的方法(2分)恰当如计算机产生的随

14、机数字或类似的方法(2分)不清楚试验描述为随机试验，但没有告知随机分配产生的方法(1分)不清楚试验描述为随机试验，但没有告知随机分配产生的方法(1分)不恰当如采用交替分配或类似方法的半随机化(0分)不恰当如采用交替分配或类似方法的半随机化(0分)RCT质量评价的Jadad 量表盲法：盲法：恰当使用完全一致的安慰剂或类似的方法(2分)恰当使用完全一致的安慰剂或类似的方法(2分)不祥试验称为双盲法，但未交代具体的方法(1分)不祥试验称为双盲法，但未交代具体的方法(1分)非盲法未采用双盲法或盲的方法不恰当(0分)非盲法未采用双盲法或盲的方法不恰当(0分)RCT质量评价的Jadad 量表失访与退出：失

15、访与退出：具体描述了撤除与退出的数量和理由(1分)具体描述了撤除与退出的数量和理由(1分)未报告撤除或退出的数目或理由(0分)未报告撤除或退出的数目或理由(0分)表表1 纳入文献基本特征纳入文献基本特征恰当1分1分1分一致0周80 mg、2周40 mg阿达木单抗诱导治疗，有临床反应者随机分组，治疗组4周起40 mg每周或隔周1次皮下注射，直至56周4992007Colombel等4不恰当1分1分1分性别不一致10 mg/kg英夫利昔单抗每8周1次静脉输注，共4次731999Rutgeerts等3恰当1分2分1分一致英夫利昔单抗单次静脉输注，分5、10、20 mg/kg三组1081997Targ

16、an等2恰当1分2分1分一致0周5 mg/kg英夫利昔单抗诱导治疗，有临床反应者随机分组，治疗组2、6周5 mg/kg静脉输注，其后每8周5或10 mg/kg，直至46周5732002Hanauer等1分配隐藏退出/失访盲法随机方法基线情况治疗组干预措施例数发表年代作者The CONSORT Statement Revised Recommendation forImproving the Quality of Reports of Parallel-group Randomised Trials Checklist-22 items Flow diagram不同设计方案有不同的评价原则不同设

17、计方案有不同的评价原则 病因学研究 预后研究 诊断试验评价病因学研究结果的真实性病因学研究结果的真实性?主要标准：主要标准：3条条.病因学研究是否采用了论证强度高的研究设计方法？病因学研究是否采用了论证强度高的研究设计方法？横断面研究横断面研究 病例病例-对照研究对照研究 队列研究队列研究 随机对照试验随机对照试验(RCT).病例组和对照组中对暴露和结局的测定方法是否一致？是否采用了盲法？病例组和对照组中对暴露和结局的测定方法是否一致？是否采用了盲法？病例组和对照组采用的诊断标准、测定方法应该一致，观测方法应是盲法病例组和对照组采用的诊断标准、测定方法应该一致，观测方法应是盲法病例对照研究中的

18、回忆偏倚和调查者偏倚。病例对照研究中的回忆偏倚和调查者偏倚。.随访是否完整，是否有足够长的随访时间？随访是否完整，是否有足够长的随访时间？失访率应控制在失访率应控制在10%以下，超过以下，超过20就会影响结果可靠性。就会影响结果可靠性。病因学研究结果的真实性病因学研究结果的真实性?次要标准：2条1.在病因学研究中，因果关系的时间先后顺序是否正确？暴露在先，结果在后？次要标准：2条1.在病因学研究中，因果关系的时间先后顺序是否正确？暴露在先，结果在后？因果关系的确定有赖于前瞻性研究，回顾性研究、横断面研究不能确定因果关系的时间顺序因果关系的确定有赖于前瞻性研究，回顾性研究、横断面研究不能确定因果

19、关系的时间顺序2 2.危险因素是否有剂量危险因素是否有剂量-效应关系？效应关系？No usable data-unclear how many originally randomized to groupsGRADE Working Group grades of evidence High quality:Further research is very unlikely to change our confidence in the estimate of effect.Moderate quality:Further research is likely to have an impor

20、tant impact on our confidence in the estimate of effect and may change the estimate.Low quality:Further research is very likely to have an important impact on our confidence in the estimate of effect and is likely to change the estimate.Very low quality:We are very uncertain about the estimate.评价文献很

21、重要很困难需要真才实学评价文献很重要很困难需要真才实学提取数据提取数据261221517451Colombel 200736353735Rutgeerts 19991885538597Hanauer 2002251510276Targan 1997总人数（例）发生不良反应病人数（例）总人数（例）发生不良反应病人数（例）对照组治疗组纳入文献（作者、年代）总人数（例）发生不良反应病人数（例）总人数（例）发生不良反应病人数（例）对照组治疗组纳入文献（作者、年代）不良反应事件资料提取表不良反应事件资料提取表处理数据处理数据数 据数 据 两分类数据 连续数据两分类数据 Odds ratio(OR)Rel

22、ative risk(RR)Risk difference(RD)Number needed to treat(NNT)RR Risk of treatment=119/164=0.725 Risk of control=130/164=0.793 RR=0.725/0.793=0.9232879249total16434130control16445119treatmentEnteredNo dyspepticStill dyspeptic治疗组仍有消化不良的危险性是对照组的治疗组仍有消化不良的危险性是对照组的92%OR odds of treatment=119/45=2.64 Odds

23、of control=130/34=3.82 OR=2.64/3.82=0.6932879249total16434130control16445119treatmentEnteredNo dyspepticStill dyspeptic治疗组仍有消化不良的危险性减少到治疗组仍有消化不良的危险性减少到69%RR and OR 当一个事件发生率高时，RR和OR相差较大 当一个事件发生率低时，RR和OR相差较小 OR不容易理解，建议用RR 在Cochrane图书馆的Meta分析中，一般把RR=ORRD Risk of treatment=119/164=0.726 Risk of control=

24、130/164=0.793 RD=0.726-0.793=-0.067=-6.7%32879249total16434130control16445119treatmentEnteredNo dyspepticStill dyspeptic治疗组减少消化不良的危险性治疗组减少消化不良的危险性6.7%NNT NNT=1/RD资料合并统计方法选择资料合并统计方法选择 各独立试验差异不大时可选择固定效应模型（fixed effect model，FEM），用Mantel-Haenzel方法或Peto方法 各独立试验有较大差异时用随机效应模型（Random effect model，REM）连续数据连

25、续数据 Mean SD Number of patients SD=SEn连续数据 研究用相同的测量单位和定义：研究用相同的测量单位和定义：Weighted mean difference（WMD）研究用不同的测量单位和定义研究用不同的测量单位和定义:Standardized mean difference（SMD）例：血压mmHg 例：量表评分发表偏倚发表偏倚抗忧郁药品临床试验论文的选择性发表抗忧郁药品临床试验论文的选择性发表在74个FDA注册的研究中，约有 31 即3449位临床试验的参试者的数据结果并没有公布经FDA审核被认 为具有正面结果的37个临床研究均被发表,另有一项具有正结果的临

26、床试验未被发表那些未取得正结果的临床试验,除了三个被发表,其他30多项,有22项未发表公布,11项通过正面解释的方式被发表根据公布的文献，有94%的临床试验显示正结果。相比之下，美国食品药品管理局数据分析显示，只有51 的临床试验是正结果NEJM,2008,358:252-260 针灸治疗中风的49个试验的漏斗图分析（针灸治疗中风的49个试验的漏斗图分析（Tang TL,1999）,1999）如果Meta分析中没有偏倚，图形构成一个对称的倒置“漏斗”；如果图形呈现明显的不对称，表明偏倚可能存在样本量小的研究结果通常分散在图形底部很宽的范围内样本量大的研究结果集中在图形上部一个较窄的范围内发表偏

27、倚发表偏倚点击点击“Funnel plot”，漏斗图出现，漏斗图出现Meta分析中发表性偏倚的识别与处理.中国循证医学杂志,2003,3:45-49发表偏倚发表偏倚 10个以上的研究才需要做漏斗图个以上的研究才需要做漏斗图异质性问题异质性问题异质性检验（异质性检验（heterogeneity）重要性重要性Meta分析重要的环节分析重要的环节目的检查各个独立研究的结果是否具有可合并性目的检查各个独立研究的结果是否具有可合并性产生异质性的原因产生异质性的原因?研究设计不同试验条件不同研究设计不同试验条件不同?试验所定义的暴露、结局及其测量方法不同试验所定义的暴露、结局及其测量方法不同?协变量的存在

28、协变量的存在注 意 资料的注 意 资料的“可合并性可合并性”异质性检验异质性检验 异质性分析采用卡方检验异质性分析采用卡方检验 根据根据I2判断异质性的大小，判断异质性的大小，25为低度异质性，为低度异质性，25 50为中度异质性，为中度异质性，50则为高度异质性，则为高度异质性，70%则不能直接合并则不能直接合并Stata在Meta分析时异质性评价中的应用循证医学，2008，8：231Stata软件在Meta分析中异质性检验的应用.中华流行病学杂志，2008，29：726异质性小异质性很大异质性较大其他方法异质性小异质性很大异质性较大其他方法Meta分析中异质性资料处理的方法分析中异质性资料

29、处理的方法Meta回归回归-作用作用 探索异质性的来源探索异质性的来源 利用文献提供的二次数据建立利用文献提供的二次数据建立Meta回归模型回归模型,筛选出异质性的影响因素筛选出异质性的影响因素,根据该因素做亚组分析根据该因素做亚组分析,并比较亚组分析前后异质性的变化并比较亚组分析前后异质性的变化 纳入纳入Meta回归分析中的协变量是研究或试验水平的一些特征：如研究设计、干预量、给药途径、疗程、患者的性别、年龄、研究样本量等回归分析中的协变量是研究或试验水平的一些特征：如研究设计、干预量、给药途径、疗程、患者的性别、年龄、研究样本量等Meta回归回归-举例举例异质性检验异质性检验,Q=44.7

30、1,df=27,P=0.017,认为存在异质性认为存在异质性.Meta回归分析回归分析,从可能导致异质性的因素从可能导致异质性的因素(研究时间、地区、样本量、病例对照比值等研究时间、地区、样本量、病例对照比值等)中筛选出样本含量为异质性因素中筛选出样本含量为异质性因素(P=0.012)、地区为可能的异质性因素、地区为可能的异质性因素(P=0.091).然后进行亚组分析然后进行亚组分析,异质性明显减小异质性明显减小(Q 由由44.71减小至减小至32.11).Meta回归法对筛选异质性影响因素比较简便可靠回归法对筛选异质性影响因素比较简便可靠,据此进行的亚组分析能明显降低亚组内的异质性据此进行的

31、亚组分析能明显降低亚组内的异质性.存在统计学异质性又要计算合并效应时二者结合使用存在统计学异质性又要计算合并效应时二者结合使用,可正确识别并降低异质性可正确识别并降低异质性,从而使从而使Meta分析结果更为稳健与合理分析结果更为稳健与合理.Stata命令 metareg logor factorl factor2 factor3，wsse(selogor)metareg 因变量均数 自变量1 自变量2 自变量3,wsse(se)注意事项注意事项 研究数目研究数目10个个 减少自变量减少自变量 先单独对每个指标对效应值做先单独对每个指标对效应值做meta回归回归 挑选对效应值有显著影响的指标，再

32、放在一起做挑选对效应值有显著影响的指标，再放在一起做meta回归回归敏感性分析敏感性分析敏感性分析敏感性分析(稳定性稳定性)1.Changing the inclusion criteria2.Including or excluding trials where there is some ambiguityas to whether they meet the inclusion criteria3.Excluding unpublished studies4.Excluding studies of lower methodological quality5.Re-analysing t

33、he data by using a reasonable range of resultsfor trials in which there may be some uncertainty about theresults6.Re-analysing the data imputing a reasonable range of valuesfor missing data7.Re-analysing the data using different statistical approaches评价评价SV评价系统综述的标准评价系统综述的标准(1)问题：是否十分清楚提出所要研究的问题？收集文

34、献是否十分全面，没有遗漏？选择文献的标准是否合适？是否评价了入选文献的有效性？资料收集：不完整的资料是否已从研究者处得到？资料分析：敏感性分析的结果如何影响结论？评价系统综述的标准评价系统综述的标准(2)解释结果：结论是否来自所综述的证据？推荐建议是否与证据的等级强度相关？用来下结论的数据是否足够？亚组分析的解释是否很小心？Systematic Reviews:Checklists for review articles.BMJ 1994;309:648-651 The QUOROM statement Improving the quality of reports of meta-analyses of randomised controlled trials Checklist Flow diagram