分析方法在中药药代动力学研究中的应用课件.ppt

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1、LOGO分析方法在中药药代动力学分析方法在中药药代动力学研究中的应用研究中的应用药物分析药物分析 任恒鑫任恒鑫中医中药历史悠久中医中药历史悠久现代医学如何解开中药体内过程的奥秘？现代医学如何解开中药体内过程的奥秘？中药药代动力学中药药代动力学中药药代动力学研究中药药代动力学研究血药浓度法血药浓度法中药药代动力学中药药代动力学生物效应法生物效应法药理效应法药理效应法药物累积法药物累积法微生物指标法微生物指标法 血药浓度法：血药浓度法：该研究方法与化学药物的药代动力学研究原该研究方法与化学药物的药代动力学研究原理、方法相似。是以一种或几种药理作用明理、方法相似。是以一种或几种药理作用明确，结构已知

2、的有效成分为指标，测定该成确，结构已知的有效成分为指标，测定该成分在血液或其他生物组织中的浓度随时间变分在血液或其他生物组织中的浓度随时间变化过程，求出药代动力学参数，拟合药一时化过程，求出药代动力学参数，拟合药一时曲线，确定药代动力学模型，以此来反映中曲线，确定药代动力学模型，以此来反映中药及复方的药代动力学特征。药及复方的药代动力学特征。血药浓度与中药药代动力学参数血药浓度与中药药代动力学参数测定中的应用示例测定中的应用示例离子对反相高效液相色谱法测定兔血离子对反相高效液相色谱法测定兔血浆中氧化苦参碱含量浆中氧化苦参碱含量 氧化苦参碱氧化苦参碱(oxymatrine)是从豆科植是从豆科植物

3、苦参物苦参(Sophora.flavescens Ait)、苦豆子苦豆子(S.alopecuroideL.）及广豆）及广豆根根(S.subprostrata Chunet TChen)中提取分离而得到的一种生物中提取分离而得到的一种生物碱，是这几种常用中草药的主要有效碱，是这几种常用中草药的主要有效成分。成分。作者首次采用离子对反相高效液相作者首次采用离子对反相高效液相色谱法，以非那西丁为内标物测定色谱法，以非那西丁为内标物测定了血浆中氧化苦参碱的浓度，并对了血浆中氧化苦参碱的浓度，并对氧化苦参碱在家兔体内的药代动力氧化苦参碱在家兔体内的药代动力学进行了研究。学进行了研究。1方法与结果方法与结

4、果(1)色谱条件：色谱条件：色谱柱色谱柱:DiamonsilTMC18柱柱(200mmX4.6mmI.D.，5m)流动相：乙腈流动相：乙腈-水水(20:80，V/V，含庚烷磺酸钠，含庚烷磺酸钠5mmolL，磷酸调，磷酸调Ph3.2)。柱温：柱温：40。流速：流速：1.0mlmin。检测：紫外检测器，检测：紫外检测器，220nm波长处。波长处。灵敏度：灵敏度：0.01AUFS。进样量：进样量：1l。(2)血浆样品处理：血浆样品处理：精密吸取血浆精密吸取血浆0.4ml，置于，置于5ml具塞离心管中，具塞离心管中，依次加入重蒸馏水依次加入重蒸馏水0.2ml，内标溶液，内标溶液100 l，6HClO4

5、0.4ml，旋涡混合，旋涡混合30s，离心，离心(10000r/min)5min，上清液转移至，上清液转移至10ml离心离心管中，加管中，加5mol/LNaOH溶液溶液0.4ml，氯仿，氯仿-正丁正丁醇醇(98:2，v/v)提取溶液提取溶液4ml，旋涡混合，旋涡混合lmin，离心离心(4000r/min)10min。吸取下层有机相，。吸取下层有机相，40水浴氮气吹干，残渣用水浴氮气吹干，残渣用200l流动相溶解，流动相溶解，旋涡混合旋涡混合30s，离心，离心(15000r/min)5min。取上。取上清液清液1l进样，记录色谱图。进样，记录色谱图。(3)专属性：专属性：在实验条件下，血浆中杂质

6、不干扰样品及内标物的测定，氧化苦参碱及内标在实验条件下，血浆中杂质不干扰样品及内标物的测定，氧化苦参碱及内标物的保留时间分别为物的保留时间分别为6.5min和和20.2min，二者能够完全分离，二者能够完全分离.(4)标准曲线与线性范围：标准曲线与线性范围：以待测物浓度为横坐标，待测物与内标物的以待测物浓度为横坐标，待测物与内标物的峰面积比值为纵坐标，用加权最小二乘法峰面积比值为纵坐标，用加权最小二乘法进行回归运算，进行回归运算，求得直线回归方程为求得直线回归方程为:y=0.01358+0.18728X，r=0.9965。线性范围为线性范围为:0.5100mgL。(5)准确度与精密度：准确度与

7、精密度：准确度与精密度数据如下准确度与精密度数据如下:RE为为-4.14.0；日内日内RSD6.7%,日间日间RSD13.9。(6)氧化苦参碱与内标非那西丁的萃取回收率：氧化苦参碱与内标非那西丁的萃取回收率：氧化苦参碱的萃取回收率为氧化苦参碱的萃取回收率为89.492.2，RSD3.8；内标非那西丁的萃取回收率为内标非那西丁的萃取回收率为90.7，RSD3计。计。(5)回收率：回收率：芦荟大黄素、大黄酸、大黄素、大黄酚相对回收率芦荟大黄素、大黄酸、大黄素、大黄酚相对回收率为为94.6102.4，RSD为为1.85.5，n=5；萃；萃取回收率为取回收率为69.6576.69(芦荟大黄素芦荟大黄素

8、74.91，75.70，75.08；大黄酸；大黄酸75.58，76.50，76.69；大黄素；大黄素73.22，75.76，76.43；大黄酚；大黄酚70.05，69.65，72.45；内标；内标69.78，70.56，70.85)。(6)精密度：精密度：芦荟大黄素、大黄酸、大黄素、大黄酚日内芦荟大黄素、大黄酸、大黄素、大黄酚日内RSD均均为为0.574.7(n=5)；日间；日间RSD均为均为0.558.2(n=5)。(7)大黄药材提取液与复方大黄药材提取液与复方WPY颗粒在大鼠颗粒在大鼠体内组织分布研究：体内组织分布研究：6只大鼠分别于灌胃后只大鼠分别于灌胃后1，2，4，6，12h自股动脉取

9、血，分取出心、自股动脉取血，分取出心、肝及肾组织，用枸橼酸盐缓冲液肝及肾组织，用枸橼酸盐缓冲液(pH6.2)冲洗冲洗干净，滤纸吸干水分，称定重量。分别加枸干净，滤纸吸干水分，称定重量。分别加枸橼酸缓冲液橼酸缓冲液2.0ml磨成匀浆，按照确定的方法磨成匀浆，按照确定的方法进行处理和测定，测定结果表明含大黄的单、进行处理和测定，测定结果表明含大黄的单、复方制剂中蒽醌类衍生物在大鼠体内的分布复方制剂中蒽醌类衍生物在大鼠体内的分布以肾脏半分布最高，血浆、心脏、肝脏中的以肾脏半分布最高，血浆、心脏、肝脏中的分布依次降低。分布依次降低。2.2.讨论讨论 (1)大黄蒽醌类衍生物与葡萄糖醛酸结合成苷时为水溶大

10、黄蒽醌类衍生物与葡萄糖醛酸结合成苷时为水溶性物质，而其蒽醌母核结构为脂溶性化合物，我们在建性物质，而其蒽醌母核结构为脂溶性化合物，我们在建立立HPLC法进行测定时，主要是对蒽醌苷元进行测定，法进行测定时，主要是对蒽醌苷元进行测定，因而应将水，溶性的苷水解成脂溶性的蒽醌衍生物。将因而应将水，溶性的苷水解成脂溶性的蒽醌衍生物。将苷水解为苷元的方法有酸水解、碱水解和酶水解等多种苷水解为苷元的方法有酸水解、碱水解和酶水解等多种方法，从易操作性和实验费用角度综合考虑，我们决定方法，从易操作性和实验费用角度综合考虑，我们决定从酸水解的角度来进行生物样品的预处理方法的考察，从酸水解的角度来进行生物样品的预处

11、理方法的考察，在综合考察水解方法、萃取溶剂种类、水解的温度、水在综合考察水解方法、萃取溶剂种类、水解的温度、水解用酸的种类、酸的浓度的基础上，决定选用解用酸的种类、酸的浓度的基础上，决定选用15的硫的硫酸水浴酸水浴(702)30min水解待处理的生物样品，使其水解待处理的生物样品，使其中的苷水解为苷元便于测定。中的苷水解为苷元便于测定。(2)由大黄蒽醌衍生物结构可知，为具强紫由大黄蒽醌衍生物结构可知，为具强紫外吸收的脂溶性、弱酸性物质，在进行色外吸收的脂溶性、弱酸性物质，在进行色谱条件筛选时，选用可限制各组分离解的谱条件筛选时，选用可限制各组分离解的离子抑制色谱法使各个组分均处于分子状离子抑制

12、色谱法使各个组分均处于分子状态，从而使各个色谱峰之间达到基线分离态，从而使各个色谱峰之间达到基线分离且峰形对称。各成分的保留时间分别为：且峰形对称。各成分的保留时间分别为：芦荟大黄素：芦荟大黄素：7.11min；大黄酸：；大黄酸：8.06min；大黄素：大黄素：14.46mira内标：内标：15.97min；大黄；大黄酚：酚：20.16min。(3)由于组织匀浆中含有大量的内源性物质，由于组织匀浆中含有大量的内源性物质，不能采用与血浆样品相同的预处理方法对组不能采用与血浆样品相同的预处理方法对组织样品进行处理。鉴于内源性物质大多具水织样品进行处理。鉴于内源性物质大多具水溶性，我们在综合考察固相

13、萃取及液一液萃溶性，我们在综合考察固相萃取及液一液萃取方法的基础上，选用乙醚萃取出待测物质，取方法的基础上，选用乙醚萃取出待测物质，再用水洗涤萃取物中的大量内源性物质，从再用水洗涤萃取物中的大量内源性物质，从而消除内源性物质对蒽醌类衍生物测定的干而消除内源性物质对蒽醌类衍生物测定的干扰扰中药代谢物研究中的应用示例中药代谢物研究中的应用示例液相色谱液相色谱-质谱联用法质谱联用法(LC(LCMS)MS)示例液相色示例液相色谱谱-串联质谱法鉴定大鼠血浆中的东莨菪串联质谱法鉴定大鼠血浆中的东莨菪碱及其代谢物碱及其代谢物v东莨菪碱东莨菪碱(scopolamine)是从茄科是从茄科植物颠茄植物颠茄(Atr

14、opa belladonna L.)、曼陀罗曼陀罗(Datura Stramonium L.)及及莨菪莨菪(Hyosyamus nigerL.)等分离提等分离提取的一种托品烷类生物碱。取的一种托品烷类生物碱。v为全面阐明该药在大鼠体内的代为全面阐明该药在大鼠体内的代谢过程，本实验利用谢过程，本实验利用LC-MSn技技术，对服药后的大鼠血样进行了术，对服药后的大鼠血样进行了定性分析，鉴定出了原药及其定性分析，鉴定出了原药及其7种代谢物。种代谢物。1实验部分实验部分(1)色谱条件：色谱条件：Zorbax ExtendC18不锈钢色谱柱不锈钢色谱柱(3.0mm100mm，3.5m)同种填料的色谱保护

15、柱同种填料的色谱保护柱(2.1mm12.5mm，5m)。流动相：甲醇流动相：甲醇-2mmolL醋酸铵水溶液醋酸铵水溶液(以甲酸调节以甲酸调节pH3.5)(70:30，VV)。流速：流速：0.2mlmin。柱温：柱温：40。进样量：进样量：20l。(2)生物样品的制备：生物样品的制备：6只健康只健康Wister大鼠大鼠250g10g。大鼠禁食。大鼠禁食12h，按，按50mgkg灌胃给药东莨菪碱后，分别于灌胃给药东莨菪碱后，分别于15min、45min、2h、18h和和24h眼眶取血，肝素抗凝，以眼眶取血，肝素抗凝，以5000rmin离心离心10min，上清液置于，上清液置于-70冰箱中冰箱中保存

16、备用。取各时间点的血浆，加保存备用。取各时间点的血浆，加3倍量甲醇沉淀倍量甲醇沉淀蛋白，离心，上清液过蛋白，离心，上清液过0.45m微孔滤膜，滤液用微孔滤膜，滤液用于于LC-MSn分析。分析。(3)质谱条件：ESI离子源，扫描范围：1001000mz。离子源喷射电压：4.5kV。毛细管电压：21V。毛细管温度：175。鞘气(N2)流速：40个单位。自动进样器直接进样，正、负离子方式检测。采用全扫描一级质谱(Fullscan)及其源内碰撞诱导解离(S-CID)、全扫描二级质谱(Full scanMS2)及三级质谱(Full scanMS3)等方式进行测定。仪器自动优化的二级及三级相对碰撞能量均为

17、30。v2结果与讨论(1)大鼠血浆中母体药物及其主要代谢物的鉴定：在大鼠血浆样品中发现了东莨菪碱及其代谢物，其LC-MS色谱及其对应的二级质谱分别见图9-12和图9-13v分子离子mz304(M0)的保留时间(2.91min)及其二级质谱(图9-13-F)和东莨菪碱相同，所以，M0即为未被代谢的原药；分子离子m/z156(M1的二级质谱和原药的三级质谱m/z304-156相同，且出现原药的碎片m/z138、110和98，所以，M1应该是东莨菪碱大鼠体内的水解产物，即莨菪品。分子离子分子离子m/z142(M2)及其二级碎片及其二级碎片m/z124、114、96、84、70/分别比分别比m/z15

18、6(M1)及其二级碎片及其二级碎片m/z138、128、110、98、84少少14Da，可以鉴定，可以鉴定M2为为M1的的N-去甲基产物。去甲基产物。m/z286(M4)的分子量比原药少的分子量比原药少18Da，而特征碎片，而特征碎片m/z110和和138均出现在其二级质谱中，均出现在其二级质谱中，M4应该是东莨菪碱大鼠体内脱水应该是东莨菪碱大鼠体内脱水产物。产物。m/z272(M3)及其二级碎片离子及其二级碎片离子m/z254、124、96分别比分别比m/z286(M4)及其二级碎片离子及其二级碎片离子m/z268、138、110少少14Da，M3可被鉴可被鉴定为定为M4的的N-去甲基产物。

19、去甲基产物。m/z290(M5)丢失丢失148、166Da分别产生碎片分别产生碎片m/z142和和124，m/z290及其二级碎片离子及其二级碎片离子m/z272、260、142、124、96分别比分别比m/z304(M0)及其二级碎片离子及其二级碎片离子m/z286、274、156、138、110少少14Da，M5可以鉴定为东莨菪碱的可以鉴定为东莨菪碱的N-去甲基代谢物。去甲基代谢物。m/z320(M6)比比m/z304多多16Da，说明：，说明：M6是东莨菪是东莨菪碱的氧化产物，而碎片离子碱的氧化产物，而碎片离子m/z156和和138的出现反的出现反映出该氧化位置在托品酸部分，失水碎片离子

20、映出该氧化位置在托品酸部分，失水碎片离子m/z302的出现说明苄基氢的存在，即的出现说明苄基氢的存在，即M6为东莨菪为东莨菪碱在苯环上的氧化产物。碱在苯环上的氧化产物。在大鼠血浆的负离子一级质谱中出现了在大鼠血浆的负离子一级质谱中出现了mz165(M7)，其二级质，其二级质谱碎片谱碎片mz147(M-H-H20-)和和mz121(M-H-CO2-)的出现显的出现显示，示，M7应为东莨菪碱水解产物的另一部分，即托品酸。应为东莨菪碱水解产物的另一部分，即托品酸。结论：在服药后的大鼠血样中发现结论：在服药后的大鼠血样中发现7种代谢物：种代谢物：M1：莨菪品：莨菪品 M2：N-去甲基莨菪品去甲基莨菪品

21、M3：N-去甲基脱水东莨菪碱去甲基脱水东莨菪碱M4：脱水东莨菪碱：脱水东莨菪碱M5：N-去甲基东莨菪碱去甲基东莨菪碱M6：氧化东莨菪碱：氧化东莨菪碱M7：托品酸：托品酸 在各时间点血样的测定中，在各时间点血样的测定中，15rain至至18h的血样中均鉴定出了东莨菪碱及其代谢物的血样中均鉴定出了东莨菪碱及其代谢物MIM7，而在，而在24h血样中只有血样中只有M0、M1、M2、M6和和M7，说明，说明M3、M4和和M5含量含量较少，排泄较快。各时间点的血样中均未较少，排泄较快。各时间点的血样中均未发现二相代谢物。发现二相代谢物。(2)本法的灵敏度与专属性：本法的灵敏度与专属性：东莨菪碱溶液用流动相

22、稀释至不同的浓度，经东莨菪碱溶液用流动相稀释至不同的浓度，经LC-MS2检。测，检出限检。测，检出限LOD为为5gL。10gL东莨东莨菪碱在血样中的平均回收率为菪碱在血样中的平均回收率为73.5(n=5)。本实验。本实验以原药的特征碎片及特征中性丢失为依据，通过以原药的特征碎片及特征中性丢失为依据，通过LC-MS数据鉴别代谢物，原药及空白血样中没有发数据鉴别代谢物，原药及空白血样中没有发现这些代谢物，完全可以排除内源性物质的干扰。现这些代谢物，完全可以排除内源性物质的干扰。因此，本方法灵敏度高，专属性好。因此，本方法灵敏度高，专属性好。中药生物利用度和生物等效性中药生物利用度和生物等效性测定的

23、应用示例测定的应用示例蛇床子素包和物的制备及其兔体蛇床子素包和物的制备及其兔体内生物利用度测定内生物利用度测定v蛇床子为伞形科植物蛇床蛇床子为伞形科植物蛇床(Cnidiummonnieri L.Cuss.)的干燥成熟果实。始载于的干燥成熟果实。始载于神农本神农本草经草经，列为上品。蛇床子主要有效成分为，列为上品。蛇床子主要有效成分为数种香豆素类化合物，其中蛇床子素数种香豆素类化合物，其中蛇床子素(甲氧基甲氧基欧芹酚，欧芹酚，osthol)含量最高，约占含量最高，约占0.8左右，左右，约占总香豆素的约占总香豆素的60，可以作为实验室研究，可以作为实验室研究及生产性工艺提取效率的指标成分。及生产性

24、工艺提取效率的指标成分。v蛇床子素及其他香豆素均为脂溶性化合物，几乎不蛇床子素及其他香豆素均为脂溶性化合物，几乎不溶于水，口感麻辣，口服后对胃有烧灼感，化学性溶于水，口感麻辣，口服后对胃有烧灼感，化学性质不稳定，见光易分解。临床上所用制剂大多为外质不稳定，见光易分解。临床上所用制剂大多为外用剂型如洗剂、栓剂等，本实验将蛇床子素制成蛇用剂型如洗剂、栓剂等，本实验将蛇床子素制成蛇床子素包合物床子素包合物(inclusion complex of osthol)，使其，使其包藏于包藏于p环糊精环糊精(-CD)分子内，提高蛇床子素分子分子内，提高蛇床子素分子的稳定性，增加其水溶性，掩盖其麻辣味，并加快

25、的稳定性，增加其水溶性，掩盖其麻辣味，并加快药物的溶出速率，提高生物利用度等。药物的溶出速率，提高生物利用度等。1方法与结果方法与结果 (1)蛇床子素蛇床子素环糊精包合物的制备：以逆向混环糊精包合物的制备：以逆向混合搅拌法，主客分子比为合搅拌法，主客分子比为1:1制备。即称取蛇床制备。即称取蛇床子素子素244mg溶于溶于20ml无水乙醇中，于恒温磁力无水乙醇中，于恒温磁力加热搅拌器上加热搅拌器上50搅拌至全溶，转速搅拌至全溶，转速800r/min，将，将1135.0mg-CD溶于溶于30ml纯化水中，同温搅纯化水中，同温搅拌溶解后，缓缓滴人蛇床子素醇溶液中，持续拌溶解后，缓缓滴人蛇床子素醇溶液

26、中，持续约约1h，搅拌，搅拌5h，挥散乙醇，使溶液浓缩至约，挥散乙醇，使溶液浓缩至约30ml，置冰箱中冷藏，置冰箱中冷藏24h，抽滤。沉淀物依次用，抽滤。沉淀物依次用少量纯化水和醋酸乙酯快速洗去未包合的蛇床少量纯化水和醋酸乙酯快速洗去未包合的蛇床子素和子素和-CD后，低温后，低温(约约40)避光干燥，即得。避光干燥，即得。整个试验过程保持避光。整个试验过程保持避光。(2)色谱条件：色谱条件：色谱柱：色谱柱：YMG-C18(4.6mm250mm，10m)。流动相：甲醇流动相：甲醇-水水(80-20，v/v)。流速：流速：lml/min。检测：紫外检测器，检测：紫外检测器，322nm波长处。波长处

27、。柱温：柱温：25。(3)标准曲线和灵敏度：标准曲线和灵敏度：于于7支干燥离心管中，各加入支干燥离心管中，各加入0.5ml空白血浆，依次加入空白血浆，依次加入蛇床子素系列标准乙醇溶液蛇床子素系列标准乙醇溶液51，配制相当浓度分别为，配制相当浓度分别为0，0.2，0.6，1.0，2.0，6.0，12.0mg/L的血浆样品，振的血浆样品，振荡数秒，无水乙醚提取荡数秒，无水乙醚提取3次，每次用次，每次用2ml，涡旋，涡旋30s，离，离心，合并乙醚提取液于心，合并乙醚提取液于45水浴中挥干，残渣加水浴中挥干，残渣加101无无水乙醇溶解，过滤水乙醇溶解，过滤(0.45m)，进样，进样21，以标准液的峰，

28、以标准液的峰面积对浓度进行回归得到标准曲线回归方程：面积对浓度进行回归得到标准曲线回归方程：A=11.607C1.0918 (r=0.9964)。检测范围为检测范围为0.212mg/L，最低检测限为，最低检测限为0.2mg/L。4)方法的回收率与精密度：方法的回收率与精密度：取空白血浆分别加入蛇床子素使成取空白血浆分别加入蛇床子素使成1.0，6.0，12.0mg/L3个浓度，个浓度，3种浓度的种浓度的 平均回收率分别为平均回收率分别为:96.0，98.1，95.1。连续测定连续测定2d，日内、日间，日内、日间RSD均小于均小于6。(5)血浆样品处理与测定：血浆样品处理与测定：取健康家兔取健康家

29、兔10只，只，(体重约体重约1.82.5kg)，随机分成，随机分成2组，组，试验前禁食试验前禁食24h，自由饮水，从耳缘静脉采一定量的血，自由饮水，从耳缘静脉采一定量的血留作空白或回收试验。然后分别给予装有蛇床子素和留作空白或回收试验。然后分别给予装有蛇床子素和包合物的胶囊包合物的胶囊(每公斤体重相当于蛇床子素每公斤体重相当于蛇床子素70mg)，分，分别于别于0.5，1，1.5，2，3，4，5，6，8，10，12，24h取取血血lml，加入有肝素抗凝的离心管中，离心分离血浆，加入有肝素抗凝的离心管中，离心分离血浆0.5ml，按标准曲线项下的方法进行操作，根据回归方，按标准曲线项下的方法进行操作

30、，根据回归方程计算血样中蛇床子素的浓度，样品吸收峰保留时间程计算血样中蛇床子素的浓度，样品吸收峰保留时间为为2.46min，蛇床子素保留时间为，蛇床子素保留时间为6.72min。6)药动学参数：药动学参数：以消除相时间对浓度的对数进行线性回归，以消除相时间对浓度的对数进行线性回归，得斜率乘以得斜率乘以2.303为为Ke，消除半衰期，消除半衰期t1/2=0.693/K，AUC024。，采用梯形面积法。，采用梯形面积法计算，峰浓度计算，峰浓度Cmax与达峰时间与达峰时间Tmax为实测值，为实测值，其主要药动学参数见表其主要药动学参数见表9-8。经配对。经配对t检验，检验，Cmax、Tmax、AUC

31、024均有显著性差异均有显著性差异(P0.05)，结果表明：蛇床子素和其包合，结果表明：蛇床子素和其包合物在兔体内为生物不等效制剂。物在兔体内为生物不等效制剂。2讨论讨论 因蛇床子素难溶于水，用常规的搅拌法和饱因蛇床子素难溶于水，用常规的搅拌法和饱和溶液法将溶解有蛇床子素的有机溶剂滴入和溶液法将溶解有蛇床子素的有机溶剂滴入-CD水溶液中时，即可就有白色晶体析出，且水溶液中时，即可就有白色晶体析出，且在溶液表面浮有未被包合的药物，使包合无法在溶液表面浮有未被包合的药物，使包合无法进行。本研究采用逆向搅拌法，滴加过程虽有进行。本研究采用逆向搅拌法，滴加过程虽有少量少量-CD析出，但随着水相的增加，溶液很析出，但随着水相的增加，溶液很快澄明，既提高了包合物的收率和包合率，又快澄明，既提高了包合物的收率和包合率，又有较好的工艺稳定性。蛇床子素经有较好的工艺稳定性。蛇床子素经-CD包合包合后可改善其理化性质，提高其稳定性，可进一后可改善其理化性质，提高其稳定性，可进一步制成片剂、胶囊剂等步制成片剂、胶囊剂等