肌松药及肌松监测.ppt

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1、肌松药及肌松监测箭毒的发现：两个有趣的实验两个有趣的实验1811年，英国年，英国Bancroft 和和 Brodie驴和风箱实验：箭毒引起动物死亡是使呼吸停止驴和风箱实验：箭毒引起动物死亡是使呼吸停止1857年，法国生理学家年，法国生理学家Bernard青蛙实验：箭毒不影响感觉神经系统，不直接作用于肌肉青蛙实验：箭毒不影响感觉神经系统，不直接作用于肌肉箭毒的可怕结果：箭毒的可怕结果：中毒者神志清醒而不能运动，一个不动的身躯静静地中毒者神志清醒而不能运动，一个不动的身躯静静地死去，而牺牲者始终具有意识，情感和智力一直存在，死死去，而牺牲者始终具有意识，情感和智力一直存在，死亡者经历了最可怕和最悲

2、烈的过程。亡者经历了最可怕和最悲烈的过程。箭毒的发现Bernard的错误结论：的错误结论：箭毒作用部位是脊髓或脊髓的运动神经根箭毒作用部位是脊髓或脊髓的运动神经根学生学生Vulpian提出箭毒作用于神经肌肉结合部运动终板提出箭毒作用于神经肌肉结合部运动终板1934年，伦敦大学药学院年，伦敦大学药学院Dale和和Bacq揭示箭毒奥秘：揭示箭毒奥秘：箭毒阻断运动神经释放乙酰胆碱，导致肌肉麻痹箭毒阻断运动神经释放乙酰胆碱，导致肌肉麻痹肌松药的合成与应用 1948年，合成琥珀胆碱年，合成琥珀胆碱1952年，年，Foldes将琥珀胆碱应用于临床麻醉将琥珀胆碱应用于临床麻醉1947年，合成了加拉碘铵年，合

3、成了加拉碘铵(gallamine)随后半合成的二甲筒箭毒碱随后半合成的二甲筒箭毒碱(dimethytubocurarine)因为明显的心血管系统不良反应，停止临床麻醉应用因为明显的心血管系统不良反应，停止临床麻醉应用1967年，年，Baird和和Reid首次将潘库溴铵首次将潘库溴铵(pancuronium)用于临床用于临床 肌松作用强，无神经节阻滞，无组胺释放肌松作用强，无神经节阻滞，无组胺释放 代替箭毒在临床麻醉中广泛使用。代替箭毒在临床麻醉中广泛使用。外科手术谱的变化，心血管手术的普及对肌松药的要求外科手术谱的变化，心血管手术的普及对肌松药的要求1980年，维库溴铵年，维库溴铵(vecur

4、onium)和哌库溴铵和哌库溴铵(pipecuronium)1982年，阿曲库铵年，阿曲库铵(artacurium)独特的独特的Hofmann降解降解1988年研制出米库氯铵年研制出米库氯铵(mivacurium),1992年用于临床年用于临床1989年研制出罗库溴铵年研制出罗库溴铵(rocuronium),1994年用于临床年用于临床1991年，杜什溴铵年，杜什溴铵(doxacurium)1994年研制出顺式阿曲库铵年研制出顺式阿曲库铵(cisatracurium),1996年用于临床年用于临床1999年，瑞库溴铵年，瑞库溴铵(rapacuronium),2001年停用年停用其他肌松药的合成

5、与应用 肌松作用的机制肌松作用的机制非去极化肌松药：n竞争性阻滞去极化肌松药：n终板膜的持续去极化；n临近终板膜的肌纤维膜上的钠通道由最初的开放转为失活；n其余肌纤维膜的钠通道关闭，处于静止状态。肌松药的分类肌松药的分类n阻滞性质阻滞性质:去极化去极化,非去极化非去极化n作用时效作用时效:超短时效超短时效,短时效短时效 中时效中时效,长时效长时效n化学结构化学结构:琥珀胆碱琥珀胆碱 甾类甾类 苄异喹啉类苄异喹啉类作用时效作用时效n起效时间：给药至产生最大肌松之间的时间起效时间：给药至产生最大肌松之间的时间n临床时效临床时效:给药至肌颤搐给药至肌颤搐T1恢复恢复25%之间的时间之间的时间n总时效

6、：给药至肌颤搐总时效：给药至肌颤搐T1恢复恢复95%之间的时间之间的时间n恢复指数恢复指数:T1从基础值的从基础值的25%恢复到恢复到75%的时间的时间 肌松药的代谢和清除途径肌松药的代谢和清除途径 肌松药肌松药肌松药肌松药 时效时效时效时效 代谢代谢代谢代谢 清除清除清除清除 肾脏肾脏肾脏肾脏 肝脏肝脏肝脏肝脏琥珀胆碱琥珀胆碱琥珀胆碱琥珀胆碱 超短超短超短超短 血浆胆碱酯酶血浆胆碱酯酶血浆胆碱酯酶血浆胆碱酯酶 2%2%无无无无米库氯铵米库氯铵米库氯铵米库氯铵 短短短短 血浆胆碱酯酶血浆胆碱酯酶血浆胆碱酯酶血浆胆碱酯酶 5%5%无无无无Rapacuronium Rapacuronium 短短短

7、短 3-OH 3-OH衍生物衍生物衍生物衍生物 20%20%未知未知未知未知(ORG9487)(ORG9488)(ORG9487)(ORG9488)维库溴铵维库溴铵维库溴铵维库溴铵 中中中中 肝脏肝脏肝脏肝脏(3040%)4050%5060%(3040%)4050%5060%罗库溴铵罗库溴铵罗库溴铵罗库溴铵 中中中中 主要经肝脏主要经肝脏主要经肝脏主要经肝脏 70%70%阿曲库铵阿曲库铵阿曲库铵阿曲库铵 中中中中 霍夫曼及酯水解霍夫曼及酯水解霍夫曼及酯水解霍夫曼及酯水解 1040%1040%无无无无顺式阿曲库铵顺式阿曲库铵顺式阿曲库铵顺式阿曲库铵 中中中中 霍夫曼及酯水解霍夫曼及酯水解霍夫曼及

8、酯水解霍夫曼及酯水解 16%16%正常与肾衰患者肌松药药代学参数正常与肾衰患者肌松药药代学参数肌松药肌松药肌松药肌松药 血浆清除率血浆清除率血浆清除率血浆清除率 分布容积分布容积分布容积分布容积 清除半衰期清除半衰期清除半衰期清除半衰期 (ml/kg/min)(ml/kg)(min)(ml/kg/min)(ml/kg)(min)正常正常正常正常 肾衰肾衰肾衰肾衰 正常正常正常正常 肾衰肾衰肾衰肾衰 正常正常正常正常 肾衰肾衰肾衰肾衰三碘季酚铵三碘季酚铵三碘季酚铵三碘季酚铵 1.2 0.24*240 280 132 750*1.2 0.24*240 280 132 750*双甲基筒箭毒双甲基筒箭

9、毒双甲基筒箭毒双甲基筒箭毒 1.2 0.4*472 353 300 684*1.2 0.4*472 353 300 684*筒箭毒碱筒箭毒碱筒箭毒碱筒箭毒碱 2.4 1.5 250 250 84 132 2.4 1.5 250 250 84 132潘库溴铵潘库溴铵潘库溴铵潘库溴铵 74 20*148 236*97 475*74 20*148 236*97 475*哌库溴铵哌库溴铵哌库溴铵哌库溴铵 2.4 1.6*309 442*137 263*2.4 1.6*309 442*137 263*杜什溴铵杜什溴铵杜什溴铵杜什溴铵 2.7 1.2*220 270 99 221*2.7 1.2*220

10、270 99 221*维库溴铵维库溴铵维库溴铵维库溴铵 3.2 2.6 510 471 117 149 3.2 2.6 510 471 117 149罗库溴铵罗库溴铵罗库溴铵罗库溴铵 2.9 2.9 207 264 71 97 2.9 2.9 207 264 71 97阿曲库铵阿曲库铵阿曲库铵阿曲库铵 6.1 6.7 182 224 21 24 6.1 6.7 182 224 21 24顺式阿曲库铵顺式阿曲库铵顺式阿曲库铵顺式阿曲库铵 293 254 4520 4650 30 34.2 293 254 4520 4650 30 34.2 米库氯铵米库氯铵米库氯铵米库氯铵 3.8 2.4*227

11、 244 68 80 3.8 2.4*227 244 68 80 缩短肌松药起效时间1,2n增加药物剂量n小剂量预注法n联合应用不同类型的肌松药1.Abdulatif M J Clin Anesth.1996 Aug;8(5):376-81 2.Naguib M Can J Anaesth.1994 Oct;41(10):902-7 术中肌松维持n中时效肌松药（维库溴铵、阿曲库铵）最常用；n甾类肌松药长时间应用有蓄积作用，起因于代谢产物的活性作用；n苄异喹晽类肌松药 长时间应用无蓄积反应。（Hoffman消除和酶解）联合使用肌松药1n联合使用肌松药的原则：非去极化肌松药之间联合应用，先使用长效

12、肌松药，后使用短效肌松药。n非去极化肌松药复合使用的临床意义：1.协同作用，使肌松药作用明显增加，减少肌松药用量；2.降低不良反应，减少组胺释放和心血管系统的影响；3.加快药物起效时间；4.降低病人的医疗费用，因有些肌松药合用，可降低用药量。1.Kim DW,Joshi GP,et al.Anesth Analg.1996 Oct;83(4):818-22.琥珀胆碱琥珀胆碱(Succinylcholine)n优点优点:起效快起效快,作用时间短作用时间短n缺点缺点:肌颤肌颤,肌肉疼痛肌肉疼痛,咬肌痉挛咬肌痉挛 升高眼内压和胃内压升高眼内压和胃内压 作用时间延长作用时间延长 高钾和心脏停搏高钾和心

13、脏停搏 恶性高热恶性高热 过敏性休克过敏性休克 第二个剂量引起心动过缓第二个剂量引起心动过缓 罗库溴铵罗库溴铵(Rocuronium)n中时效甾类中时效甾类nED95:0.3mg/kgn起效起效6090s,临床时效临床时效2540minn主要经肝胆清除主要经肝胆清除,少量经肾脏少量经肾脏n轻微解迷走作用轻微解迷走作用n无组胺释放无组胺释放顺式阿曲库铵顺式阿曲库铵(Cisatracurium)n商品名商品名:赛机宁赛机宁(Nimbex)n分子式分子式:C65H82N2O18S2n分子量分子量:1243.49n阿曲库铵的十种同分异构体之一阿曲库铵的十种同分异构体之一(约占约占15%)赛机宁(顺苯磺

14、阿曲库铵)代谢途径顺式阿曲库铵顺式阿曲库铵(赛机宁赛机宁)(Hofmann消除消除)N-甲基罂粟碱甲基罂粟碱(劳丹素劳丹素)单季铵盐丙烯酸盐单季铵盐丙烯酸盐(非特异性酯酶水解)单季铵乙醇单季铵乙醇丙烯酸丙烯酸(Hofmann消除消除)N-甲基罂粟碱甲基罂粟碱丙烯酸酯丙烯酸酯(酯酶水解)丙烯酸二羟基乙醇Kisor DF,et al.Clin Pharmacokinet.1999;36(1):27-40.Roc.Cis稳态分布容积（稳态分布容积（mkg-1）170 210110 200清除率（清除率（mlkg-1min-1）3.44 7清除半衰期（清除半衰期（min）70 8018 27蛋白结合率

15、（蛋白结合率（%）25肾排泄（原型肾排泄（原型%）70霍夫曼消除（霍夫曼消除（%）80赛机宁赛机宁(顺苯磺阿曲库铵顺苯磺阿曲库铵)主要药代学参数主要药代学参数 Cis vs.Roc 闻大翔,欧阳葆怡，杭燕南主编.肌肉松弛药.上海:世界图书出版公司.,2007,36-39Ornstein E,et al.Anesthesiology.1996;84(3):520-5.青年组青年组老年组老年组P年龄（岁）年龄（岁）4257250.0001初始分布容积（初始分布容积（ml/kg）57.215.257.816.3NS稳态分布容积（稳态分布容积（ml/kg）10813126160.008清除率（清除率（

16、mlkg-1min-1）4.60.85.00.9NS清除半衰期（清除半衰期（min）21.52.4 25.53.70.006N-甲基罂粟碱（甲基罂粟碱（ng/ml）205225NS赛机宁赛机宁(顺苯磺阿曲库铵顺苯磺阿曲库铵)主要药代学参数主要药代学参数 青年青年vs.老年老年()Cis-atracurium(NIMBEX)0.1 mg/kg赛机宁(顺苯磺阿曲库铵)插管使用剂量顺式阿曲式阿曲库铵(赛机宁机宁)插管剂量插管剂量mg/Kg插管时间插管时间（sec）临床作用时间临床作用时间min成人成人（丙泊酚麻醉）（丙泊酚麻醉）3ED950.1512055（44-74）顺式阿曲式阿曲库铵(赛机宁机宁

17、)插管剂量插管剂量mg/Kg阻滞阻滞90%时间时间（min）临床作用时间临床作用时间（min）2-12岁儿童岁儿童（阿片类麻醉）（阿片类麻醉）0.101.7（1.3-2.7）28（21-38）详见赛机宁说明书赛机宁(顺苯磺阿曲库铵)良好的心血管稳定性1.Lien CA,Belmont MR,Abalos A,et al.Anesthesiology.The cardiovascular effects and histamine-releasing properties of 51W89 in patients receiving nitrous oxide/opioid/barbiturat

18、e anesthesia.1995,82(5):1131-1138.2.Searle NR,Thomson I,Dupont C,et al.A two-center study evaluating the hemodynamic and pharmacodynamic effects of cisatracurium and vecuronium in patients undergoing coronary artery bypass surgery.J Cardiothorac Vasc Anesth,1999,13:20-25.无组胺释放作用8 x ED95以下剂量无明显组胺释放作用

19、1血流动力学稳定剂量达到8 x ED95时，未对平均动脉压或心率产生剂量相关性影响1即使对于CABG患者，心率和平均动脉压也能保持稳定2赛机宁(顺苯磺阿曲库铵)恢复时间可预测代谢产物代谢产物(N-甲基四氢罂粟碱甲基四氢罂粟碱)无肌松作用无肌松作用一旦开始恢复，恢复时间与剂量无关一旦开始恢复，恢复时间与剂量无关肌松恢复不受给药方式（连续或间断）和给肌松恢复不受给药方式（连续或间断）和给药时间影响药时间影响对于不同年龄患者，肌松恢复可预测性好对于不同年龄患者，肌松恢复可预测性好静脉滴注持续时间(min)25-75%恢复时间(min)赛机宁(顺苯磺阿曲库铵)肌松恢复与静滴剂量和时间无关()Belmo

20、nt MR,Lien CA,Quessy S,et al.The clinical neuromuscular pharmacology of 51W89 in patients receiving nitrous oxide/opioid/barbiturate anesthesia.Anesthesiology.1995;82:1139-1145.无论在成年无论在成年(18-64岁岁)还是老年还是老年(65岁岁)患者中，赛患者中，赛机宁机宁恢复时间的可恢复时间的可预测性均显著优于预测性均显著优于维库溴铵。维库溴铵。(P 0.001)赛机宁(顺苯磺阿曲库铵)恢复可预测性优于维库溴铵()恢复时

21、间：定义为从T125%到T4:T1比值0.8的平均时间Phringer FK,Heier T,Dodgson M,Erkola O,et al.Double-blind parison of the variability in spontaneous recovery of cisatracurium-and vecuronium-induced neuromuscular block in adult and elderly patients.Acta Anaesthesiol Scand.2002,46:364-371.异氟烷全麻术中，顺式阿曲库铵(赛机宁)肌松恢复(TOF比值恢复到75

22、%)优于罗库溴铵赛机宁(顺苯磺阿曲库铵)恢复可预测性优于罗库溴铵()Jellish WS,Brody M,Sawicki K,et al.Recovery from neuromuscular blockade after either bolus and prolonged infusions of cisatracurium or rocuronium using either isoflurane or propofol-based anesthetics.Anesth Analg,2000,91:1250-1255.丙泊酚全麻术中，顺式阿曲库铵(赛机宁)肌松恢复(TOF比值恢复到75%

23、)优于罗库溴铵赛机宁(顺苯磺阿曲库铵)恢复可预测性优于罗库溴铵()Jellish WS,Brody M,Sawicki K,et al.Recovery from neuromuscular blockade after either bolus and prolonged infusions of cisatracurium or rocuronium using either isoflurane or propofol-based anesthetics.Anesth Analg,2000,91:1250-1255.临床试验中使用赛机宁的手术患者，未出现发生率1%的不良事件常见的不良事件

24、为心动过缓(0.4%)、低血压(0.2%)、面部潮红(0.2%)、支气管痉挛(0.2%)以及皮疹(0.1%)等赛机宁(顺苯磺阿曲库铵)安全性资料赛机宁(顺苯磺阿曲库铵)不相容性不能与异丙酚或硫喷妥钠注射剂使用Y型管配伍用药顺式阿曲库铵(赛机宁)不能用乳酸格林氏注射液稀释可用于全麻时的气管插管和各种手术的骨骼肌松弛起效时间与剂量呈正相关独特的Hofmann消除，不依赖肝肾功能8倍以下ED95剂量无明显组胺释放，无血流动力学改变代谢产物无残余肌松作用，恢复可预测性好总 结肌松监测肌松监测的临床应用目的和意义：n个体差异大，有利于作到肌松药剂量个体化；n手术中其它药物的应用影响肌松药的时效;n抬头、

25、握力伸舌等所受影响太多，且不能定量反应肌松的恢复。n判断插管和术中追加肌松药的时机。n有利于实施深麻醉下拔管，避免了病人的不适反应n分析术后自主呼吸不能恢复的原因。n应用于科研，评价新的肌松药。肌松监测仪的原理肌松监测仪的原理n肌收缩的机械效应n肌收缩的电效应n肌收缩的加速度效应常用的NMT监测单次肌颤搐刺激：单次肌颤搐刺激：n测定起效时间，决定插管时机，测定起效时间，决定插管时机，T110%n决定追加肌松药，腹部手术，决定追加肌松药，腹部手术，T110n决定肌松药拮抗时机，决定肌松药拮抗时机，T1=25%单次肌颤搐刺激单次肌颤搐刺激基本方法：n用波宽为0.2或0.3ms的脉冲波刺激神经。n确

26、定超强刺激：一般5070mA的电流强度可以产生超强刺激。n常用的刺激频率为z和0.1Hz。n1Hz用于确定超强刺激（可以节省时间）。n0.1Hz用与术中监测。n在使用肌松药以前需要设定参照值（T0）。待病人意识消失后在设定参照值。n在术中可以通过观察T/T0来判断肌松药的作用。单次肌颤搐刺激单次肌颤搐刺激缺点：n敏感性差，当突触后膜的受体被肌松药占据时，肌颤搐才开始降低。n不能反应肌松药对突触前膜的作用。n不能区分阻滞的性质（如II相阻滞）n无法评价肌松残余。四次成串刺激（TOF 1)基本方法n连续给予四个波宽为0.2ms，频率为2Hz的电刺激，记录肌颤搐强度。n电流强度为5070 mA1、M

27、iller:Millers Anesthesia,6th ed.,484，Copyright 2005 Elsevier四次成串刺激（TOF)意义:nT1的价值等同于单次肌颤搐刺激单次肌颤搐刺激nTOF比值用来评价肌松残余比值用来评价肌松残余四次成串刺激（TOF)临床应用：nTOF比值评定肌松药的残余作用方面比单次刺激更敏感。使用TOF时，可以不设定参照值。n决定是否可以拔管n对清醒病人可以用2030mA的电流强度测定。nTOF可以进行连续肌松监测，每两次的间隔为1215秒。n去极化肌松药只有在演变为II相阻滞时，才出现TOF衰减。TOF1 监测监测n颤搐消失颤搐消失T4=70-75%bloc

28、kT3=85%blockT2=85-90%blockT1=90-95%block1、Miller:Millers Anesthesia,6th ed.,484，Copyright 2005 ElsevierTOF比值的临床意义nTOF=0.7，抬头5s，伸舌，握力好nTOF=0.7-0.9,仍有吞咽无力，复视，咬肌无力等不适nTOF=0.9，“压舌板试验”良好，可认为基本无肌松残余其他一些常用的刺激模式nPTC(强直刺激后单次刺激的肌颤搐记数强直刺激后单次刺激的肌颤搐记数)n强直刺激n双短强直刺激双短强直刺激不同肌群对肌松药的敏感性不同肌群对肌松药的敏感性膈肌膈肌 VS 拇内收肌：拇内收肌：起

29、效快：在手部肌肉完全阻止前呼吸暂停的发生率起效快：在手部肌肉完全阻止前呼吸暂停的发生率-35%阻滞浅：当握拳发生率为阻滞浅：当握拳发生率为0%时，肺活量抑制时，肺活量抑制52%拇内收肌抑制拇内收肌抑制90%；膈肌抑制；膈肌抑制53-56%恢复快：膈肌恢复恢复快：膈肌恢复100%时，拇内收肌刚恢复时，拇内收肌刚恢复50%上呼吸道肌肉上呼吸道肌肉(upper airway muscles)咽肌咽肌(pharyngeal muscle)&骸骨舌骨肌骸骨舌骨肌(geniohyoideus)上呼吸道肌群上呼吸道肌群 骸骨舌骨肌骸骨舌骨肌 咽肌咽肌非呼吸肌非呼吸肌拇内收肌拇内收肌呼吸肌呼吸肌 膈肌膈肌对肌

30、松药敏感性对肌松药敏感性阻滞深度阻滞深度肌松作用消退肌松作用消退高高低低先先后后肌松药对不同肌肉作用效果不同的可能机制肌松药对不同肌肉作用效果不同的可能机制1.肌纤维构成不同：肌纤维构成不同：肌纤维肌纤维作用作用肌肉肌肉对肌松药敏感性对肌松药敏感性快收缩白纤维快收缩白纤维(快速糖酵解快速糖酵解)短时相有力活动短时相有力活动胫前肌胫前肌腓肠肌腓肠肌高高快收缩红纤维快收缩红纤维(快氧化纤维快氧化纤维)维持时相活动维持时相活动膈肌膈肌喉肌喉肌较低较低慢收缩红纤维慢收缩红纤维(慢氧化纤维慢氧化纤维)慢速维持肌紧张慢速维持肌紧张拇内收肌拇内收肌比目鱼肌比目鱼肌较高较高快氧化纤维快氧化纤维突触后膜面积突触

31、后膜面积慢氧化纤维慢氧化纤维肌松药分子肌松药分子进入进入NMJ速度更快速度更快膈肌喉肌膈肌喉肌起效快于起效快于拇内收肌拇内收肌van Santen G,Fidler V,Wierda JM.J Clin Monit Comput.1998 Dec;14(7-8):457-63.2.血流供应不同：血流供应不同：3.膈肌、喉肌等血供较拇内收肌丰富，起效膈肌、喉肌等血供较拇内收肌丰富，起效快快3.药物和剂量：药物和剂量：4.不同肌松药与不同受体的结合，不同肌松药与不同受体的结合，5.离解速率不同，因而肌松作用特点不同。离解速率不同，因而肌松作用特点不同。术后肌松残留n1）增加低氧（和高碳酸血症）发生

32、率增加低氧（和高碳酸血症）发生率 Berg et al,Acta Anaesth Scand 1997;Bissinger et al,Physiol.Res.2000n2）降低化学感受器对缺氧敏感性降低化学感受器对缺氧敏感性 Eriksson,Acta Anaesth Scand 1992;Wyon et al,Anesthesiology,1999n3）咽和上食道肌群功能未恢复，增加了返流误吸的风险）咽和上食道肌群功能未恢复，增加了返流误吸的风险 Eriksson,Anesthesiology,1997,Sundman,Anesthesiology,2000n4）增加了术后肺部并发症的风险）增加了术后肺部并发症的风险 Berg et al,Acta Anesth Scand,1997不可靠的临床试验不可靠的临床试验:n睁眼睁眼n 伸舌伸舌n 举臂至对肩举臂至对肩n 正常潮气量正常潮气量n 正常或接近正常肺活量正常或接近正常肺活量n 最大吸气压力最大吸气压力 25 cm H2O最佳临床试验最佳临床试验:抬头坚持抬头坚持 5 sec.抬腿坚持抬腿坚持 5 sec.压舌板试验压舌板试验 最大吸气压力最大吸气压力 50 cm H2O(正常的吞咽反射正常的吞咽反射?)