PowerPoint Presentation - NMR Lab, USTC(3).ppt

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1、药物化学药物化学授课教师：阮科课程时间：每周二1，2节8:00am9:30am 8357 参考教材：药物化学总论（第3版）郭宗儒，科学出版社抗癌药物的化学与药理学，原著Thurston,D.E.,主译 刘吉成，人民卫生出版社药物化学（第6版）郑虎，人民卫生出版社药物化学（第2版）尤启冬，化学工业出版社成绩：期末 70%，作业30%资料下载:http:/ IndustryRevenue(2008):$23.8BEmployees:55.2KRevenue(2009):$32.8BEmployees:63KRevenue(2009):$45BEmployees:99.8KRevenue(2009)

2、:$50BEmployees:116.5KRevenue(2009):$18.8BEmployees:28K$0.5M/employeeRevenue(2009):$21.8BEmployees:40.4KRevenue(2009):$44BEmployees:105KRevenue(2009):$45BEmployees:99.9KRevenue(2009):$62BEmployees:115.5KRevenue(2009):$30.7BEmployees:73K民间医学偶然发现生物测定发现苗头化合物Hit to Lead1980以前主要模式：Phase IIIPhase IIPhase I

3、Preclinical DevelopmentDrug CandidateLead optimization发现新靶标确认新靶标1980上市研究阶段（Research）开发阶段（Development）原料药、制剂药效、药代药动、安全性以表型为基础的研究模式以生物靶标为核心的研究模式Drug Discovery ProcessCandidate DrugFirst in humanDrug safety and dosageEfficacyLaunchPhase IIIPhase IIPhase ITargetIdentificationLeadGenerationLeadOptimisati

4、onPreclinical Development$-$Paul et al,Nature Reviews Drug Discovery,2010,9,203High Risk,High investment,High reward$1 billion,12 years!Development is far more expensive than discovery dont fail lateDiscovery bottlenecksValidated targetsQuality Hits&subsequent LeadsOptimisation of the LeadsOnly qual

5、ity compounds should leave Discovery(前面前面10%的的贡献度决定后面献度决定后面90%的命运）的命运）靶标确认没有或仅有较弱的证据表明靶标对细胞的生长，存活，侵入或扩散有重要意义遗传或化学证据表明靶标对细胞的生长，存活，侵入或扩散有重要意义遗传和化学证据都表明靶标对细胞的生长，存活，侵入或扩散有重要意义检测技术(assay feasibility)尚无非活体检测手段，或所需试剂有明显局限性已有非活体检测手段，有开发为板模式的可行性已有板模式的分析检测手段，并可在合理时间范围内提供足量的蛋白可药性新型的靶标体系，尚无已知的抑制剂或底物类似物靶标体系或抑制物已

6、有一定研究报道对靶标体系的机制有较为清晰的理解，小分子抑制剂的结构具有类似药物的物化特性或有基因家族中的临床前导物。毒性已有宿主类似物，但缺乏结构，化学或其它证据表明选择性抑制的可能性已有宿主类似物，有一定的结构，化学或其它证据表明选择性抑制的可能性具有针对癌细胞的特异性，或已知的宿主类似物对人体健康并非必要结构信息尚无靶标蛋白的结构或相关的同族体不含配基的靶标蛋白结构已知，或结构解析度较低（大于2.3埃），或相关同族体和配基的结构已知高解析度的蛋白-配基复合体结构已知交通灯系统评估药物靶标交通灯系统评估药物靶标Frearson et al.Trends in Parasitology 200

7、7首创药物和模拟创新药物首创药物和模拟创新药物Pioneering drugFollow-on drug(me-too/me better)目标First in classBest in class靶标全新已知药物结构未知已知化学空间大局限市场暂无竞争，投入大，风险大竞争激烈，投入较小，风险较小驱动力生物化学模拟创新必要性：1.首创药物有巨大的优化空间2.路径清晰，成功率高3.克服化疗药物的耐药性4.IPSidenafil(Viagra)VardenafilUdenafil靶标：PDE5(phosphodiesterase type 5)双靶标药物双靶标药物多种药物组合作用于多靶标的单一化合物

8、(表12-3）两个受体的调节剂：如GPCR两个酶的抑制剂：如Kinase活性位点结构相似作用于受体和酶的双功能分子作用于受体与转运蛋白/离子通道的双功能分子Lapatinib（breast cancer)：EGFR/HER2 kinase 抑制剂Terbogrel(抗血栓)：抑制血栓烷A2合成酶和血栓烷A2受体老药新用（老药新用（New Drug IndicationNew Drug Indication）杂泛性（Promiscuity）Selective Optimization of side activity(SOSA)药物有适宜的物理化学性质良好的药代动力学性质安全性优化的结构/活性新

9、颖性5-HT从抗菌药到提高认知能力药物磺胺化合物发现5-HT6A受体拮抗剂1800s:化学手段提取有效成分（阿片-吗啡；茶叶-咖啡因）1960s:从天然产物中筛选1970s:计算化学，例如定量构效关系1980s:基于结构的药物发现(SBDD)1990s:组合化学，高通量筛选(HTS)2000s:基于片段的药物发现(FBDD)药物筛选药物筛选Where Do Leads Come From?LeadsStructural&Fragment-basedmethodsFast Followers “me-too”ViagaraHTSVirtual Screening(predictive)苗头化合物

10、苗头化合物-先导化合物先导化合物 （hit to lead)hit to lead)不适宜的苗头化合物：非特异性作用、药代动力学不合理、物化性质差、毒副作用大、作用机制不明、没有获得专利的可能性。活性并非苗头化合物的唯一指标。配体效率：LE=RTln(KD)/HACLE improves from 0.3 to 0.5 during hits to leads(H2L)先导化合物或先导化合物或HTSHTS苗头化合物标准苗头化合物标准Profile ComponentTarget ClaimIndicationsWhat are you treating&howIn vitro activity

11、&MOAIC50 vs targetGI50Co-dosing?PKDMLow drug:drug interaction potential(IC50 Cyp450 10 mM)hERG IC50 30 mMGood metabolic stability in selected speciesLow to moderate Cl with acceptable t1/2FormulationPreclinical Activity&Target ModulationTolerability cf with doseSingle or co-doseToxicityAcceptable th

12、erapeutic windowDose Regimen&Routei.v.or oral?Once-a-day/week dosing interval?Dosed with another compound?对比药物化学总论p558表12-1先导化合物优化（先导化合物优化（LOLO）提高活性和选择性:对同源蛋白或蛋白亚型,i.e.,homolog/isoform,是否有作用？副反应细胞和功能性试验评估活性：亲和力生物功能代谢稳定性：克隆的人细胞色素P450，试验是否是重要的CYP亚型的底物、诱导剂或抑制剂。肝微粒体和肝细胞温孵试验评价代谢类型及速率整体动物的初步药代动力学：啮齿动物或犬评价

13、口服生物利用度(bioavailability)，化合物在血浆中浓度和时间关系（Cmax,Tmax,AUC），消除半衰期和清除率等溶解性和化学稳定性：调整分子的亲水-亲脂性，消除化学不稳定结构。安全性：高于药理有效浓度（剂量）下试验化合物的不良反应/毒性，进行细胞毒试验和对心肌hERG钾离子通道抑制试验。Ligand&DrugA DrugMeets(unmet)medical needNot adversely toxic for the disease it is treatingPotent in vivo,appropriate duration of action:low doseSe

14、lective for the target(s)Can be manufactured readily(acceptable cost of goods)PatentableA Ligand(eg inhibitor,lead)High affinity for the target in vitroDepends on optimal molecular properties(shape,electronics)for interaction with the active site determined by Structure Activity Relationships(SAR)Al

15、l depend on the physiochemical properties,i.e.,structure of the compounds The Heart of Drug DiscoveryEnumeration of all molecules beingconsidered for synthesisAnalyseDesignMakeTestAnalyseExclusions based ontype of molecules being soughtMake(synthesis)Physical qualitycrucial!TestQuality data critical

16、!Multiple property calculationsDesignCompound qualitysetLead GenerationTarget ID&SelectionHit IdentificationLead IdentificationLead OptimisationCandidate DrugHILILOLead GenerationHI PhaseClone&express targetBuild a screening cascadeCreate chemical equity(Hit Identification strategy)Characterise&sele

17、ct preferred chemical seriesProgress TV&start developing PD modelsLI PhaseExpand chemistry Deliver 1-3 chemical series(or terminate)Characterise series&de-riskUnderstanding targetPKPDEarly safety(expt.&in silico)3 4 yearsNew Drugs新药系指我国未生产过的药品。按审批管理的要求，新药分为中药、化学药品和生物药品（新药审批办法）新化学实体 NCE（new chemical

18、entities）首次成为药品的新化学结构新药研发过程新药研发过程1、制定研究计划，设计实验方案并实施之，获得 潜在NCE2、临床前研究，获得 IND（investigational new drug）西药临床前22项（新药证书，25项）中药临床前19项（新药证书，22项）3、临床试验（或临床验证），获得 NDA（new drug approval）Phase I:2030例健康受试者 Phase II:不少于100例典型患者 Phase III:不少于300例患者4、上市后研究，临床药理一类试生产期，Phase IV:2000例发现发现I 期期II 期期III 期期IV 期期政政府府审审批批

19、临床前临床前研究研究临床实验临床实验平均约平均约1515年年AtorvastatinSimvastatinLansoprazoleErythropoietinOlanzapineErythropoietinSertralineCelecoxibGabapentinEsomeprazole 定义：药物化学（Medicinal Chemistry）是建立在化学学科和医学、生物学科基础上，设计、合成新的活性化合物，研究构效关系，解析药物的作用机理，创制并研究用于预防、诊断和治疗疾病药物的一门学科。设计、合成、作用机理、开发新药设计、合成、作用机理、开发新药研究任务：现有的化学药物：化学结构、理化性质

20、、合成方法、代谢、作用机理、构效关系新药研究：开发新药的途径和方法，设计新药的原理和方法，开发高效、高选择性、低毒的新药发展前景发展前景1.与化学学科有关（化学结构、药物制备、构效关系；相关学科：有机化学、晶体学、光谱学、物理化学、计算化学)2.与生物学科渗透（作用机理、药效评价、药物毒性、药物作用靶点；相关学科：生物化学、药理学、分子生物学、细胞学、毒理学、免疫学、生理学、病理学)3.应用计算机技术 新药研发是一项系统工程，涉及多个学科新药研发是一项系统工程，涉及多个学科 分子生物学 分子药理学 生物信息学 药物化学 计算机科学 药物分析化学 药理学 毒理学 药剂学 制药工艺学新药研发热点新

21、药研发热点1.新靶点（targets):细胞（化疗），受体（receptors),酶（enzymes),核酸（nucleic acids),三维结构的结合口袋（binding pocket,active site)基于基因的药物2.新的设计手段3.新的合成与筛选手段 （组合化学和高通量筛选，片段筛选-新化学实体(New chemical entities,NCE)4.重大疾病：5.心脑血管、癌症、艾滋病、中枢神经系统（CNS）、老年病、病毒感染。药物名称药物名称1.化学名称IUPACName：SMILES：2.国际非专利药名（世界卫生组织WHO推荐）International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances，INN）Atovastatin3.中国药品通用名称4.商标名:Lipitor(年销售额140亿美元，2011.11专利过期）(3R,5R)-7-2-(4-fluorophenyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-5-(propan-2-yl)-1H-pyrrol-1-yl-3,5-dihydroxyheptanoic acid