10.维持治疗对FL患者的意义 周道斌 1018.ppt

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1、维持治疗对滤泡性淋巴瘤患者的意义维持治疗对滤泡性淋巴瘤患者的意义周道斌周道斌北京协和医院血液科内内 容容lFL患者是否需要维持治疗患者是否需要维持治疗？lFL维维持治持治疗现状疗现状l国际临床诊治指南对国际临床诊治指南对FL维持治疗的观点维持治疗的观点滤泡性淋巴瘤患者是否需要维持治疗？滤泡性淋巴瘤患者是否需要维持治疗？滤泡性淋巴滤泡性淋巴瘤治疗的现状瘤治疗的现状FL作为惰性非霍奇金淋巴瘤（作为惰性非霍奇金淋巴瘤（NHL）的自然病程决定：）的自然病程决定：l接受一线治疗的患者，即使治疗有效，但再复发率高再复发率高；l复发后再治疗，即使治疗有效,但复发间隔越来越短间隔越来越短；lFL患者的预期寿命

2、较正常人群短预期寿命较正常人群短，中位生存期约为10年；时间疾病活动疾病缓解一线治疗二线治疗三线治疗FL维持治疗的意义维持治疗的意义延长生存获益延长生存获益l维维持治持治疗疗延延缓疾病的进缓疾病的进展展l维维持治持治疗带疗带来来总生存获总生存获益益l维持维持治治疗有机会进行二线治疗疗有机会进行二线治疗l维持治维持治疗提高治疗期生活质量疗提高治疗期生活质量是否需要维持治疗？是否需要维持治疗？时间疾病活动疾病缓解一线治疗二线治疗三线治疗1）维持治疗能否延缓疾病的进展延缓疾病的进展？是否需要维持治疗？是否需要维持治疗？时间活动缓解一线治疗二线治疗三线治疗时间活动缓解一线治疗二线治疗三线治疗2)维持治

3、疗能否带来总生存获益总生存获益？滤泡性淋巴瘤维持治滤泡性淋巴瘤维持治疗疗现状现状来自随机对照临床试验的数据来自随机对照临床试验的数据FL维持治疗目前临床研究维持治疗目前临床研究Rituximab maintenance for 2 years in patients with high tumour burden follicular lymphoma responding to rituximab plus chemotherapy(PRIMA):a phase 3,randomised controlled trialSallesG,etal.Lancet.2011Jan1;377(975

4、9):42-51PRIMA研究研究一线一线FL患者的维持治疗患者的维持治疗研究背景研究背景l开放标签的国际多中心随机研究开放标签的国际多中心随机研究l入组标准：入组标准：年龄18岁以上未经治疗的FL（1、2或3a）满足至少一项高肿瘤负荷的评判标准ECOG体能评分（PS）0-2分血液系统功能基本正常l排除标准：排除标准：3b级FL或已转为DLBCL中枢神经系统受累或生存预期少于6个月既往肿瘤病史（已充分治疗的非黑色素皮肤癌或宫颈癌除外）非淋巴瘤引起的肝肾功能低下既往对鼠来源制品的过敏史已知HIV感染或活动性HBV/HCV感染入组前一月内接受任何大型手术或使用皮质激素剂量大于20mg每日l主要终点

5、：主要终点：PFSl次次要要终终点点：EFS、OS、至至下下一一次次化化疗疗时时间间、至至下下一一次次抗抗淋淋巴巴瘤瘤治治疗疗时时间间、维维持持治治疗疗结结束时的应答率、安全性、毒性以及生活质量束时的应答率、安全性、毒性以及生活质量研究研究设计设计随随 访访1202患者患者8xR-6xCHOP-21（n=791*）8xR-CVP-21（n=227*）8xR-6xFCM-28（n=29*）随随机机化化利妥昔单抗维持（利妥昔单抗维持（MR）组（）组（n=501）末次诱导治疗后末次诱导治疗后8周开始，利妥昔单抗周开始，利妥昔单抗 375 mg/m2，iv，每，每8周一次，共周一次，共12次次观察（观

6、察（Obs）组（）组（n=508）观察观察利妥昔单抗维持治疗利妥昔单抗维持治疗R+化疗化疗诱导治疗诱导治疗每每8周一次临床检查周一次临床检查每每6月一次月一次CT扫描扫描每每12个月一次生活质量问卷个月一次生活质量问卷(为期为期2年年)每每3月一次临床检查月一次临床检查每每6月一次月一次CT扫描扫描每每12个月一次生活质量问卷个月一次生活质量问卷(为期为期3年年)达到达到CR/PR患者患者(n=1019)结果结果1：初治患者：初治患者疾病进展风险降低疾病进展风险降低45%风险人数利妥昔单抗 50547244542340430720784170观察 51346941536733424716170

7、16006121824303642485460时间(月)1.00.80.60.40.20.0PFSHR 0.55(95%CI 0.44-0.68)p0.0001利妥昔单抗维持利妥昔单抗维持观察74.9%57.6%结果结果2：总生存并无显著差异总生存并无显著差异风险人数利妥昔单抗 505499492483474365246108221观察 5135075014924723812439726006121824303642485460时间(月)1.00.80.60.40.20.0OSHR 0.87(95%CI 0.51-1.47)P=0.60利妥昔单抗维持利妥昔单抗维持观察PRIMA研究研究利妥昔单

8、抗维持治疗能够对一线治疗有效利妥昔单抗维持治疗能够对一线治疗有效FL患者有临床获益患者有临床获益l疾病进展风险显著降低达疾病进展风险显著降低达45%,三年三年PFS为为74.9%，显著高显著高于观察组于观察组57.6%。lOS未观察到显著差异。未观察到显著差异。Rituximab Maintenance Treatment of Relapsed/Resistant Follicular Non-Hodgkins Lymphoma:Long-Term Outcome of the EORTC 20981 Phase III Randomized Intergroup StudyvanOres,

9、etal.JClinOncol28:2853-2858EORTC 20981研究研究复发复发/难治性难治性FL患者的维持治疗患者的维持治疗研究背景研究背景l国际多中心随机研究国际多中心随机研究l入组标准：入组标准：年龄18岁以上对至多2种非蒽环类化疗治疗耐药的复发/难治性FL（确诊时为1、2或3级，III-IV期，CD20阳性）ECOG体能评分（PS）0-2分l排除标准：排除标准：既往蒽环类药物、利妥昔单抗或自体干细胞移植治疗史血液肿瘤细胞数量大于10 x109/L有症状的中枢神经系统淋巴瘤组织学转化IgG水平在3g/L以下已知HIV感染阳性严重共患疾病l主要终点：主要终点：PFSl次要终点：

10、次要终点：OS研究设计研究设计随随 访访465患者患者6xR-CHOP-21（n=234）6xCHOP-21（n=231）随随机机化化利妥昔单抗维持（利妥昔单抗维持（MR）组（）组（n=167）末次诱导治疗后末次诱导治疗后7周左右开始，利妥昔单周左右开始，利妥昔单抗抗 375 mg/m2，iv，每，每3月一次月一次观察（观察（Obs）组（）组（n=167）观察观察利妥昔单抗维持治疗利妥昔单抗维持治疗诱导诱导治疗治疗维持治疗至疾病复维持治疗至疾病复发或治疗满发或治疗满2年年中位随访时间达中位随访时间达6年年达到达到CR/PR患者患者(n=334)结果结果1：复发患者：复发患者疾病进展风险降低疾病

11、进展风险降低45%风险人数利妥昔单抗 167131111957546217观察1679663473826101012345678时间(年)100806040200PFSHR 0.55P0.0001利妥昔单抗维持利妥昔单抗维持观察3.7年年1.3年结果结果2：总生存无显著变化：总生存无显著变化风险人数利妥昔单抗 167161150141124864413观察16715513912810467289012345678时间(年)100806040200OSHR 0.70P=0.07利妥昔单抗维持利妥昔单抗维持观察74%64%EORTC 20981研研究总结究总结利妥昔单抗维持治疗能够显著改善复发或难

12、治性利妥昔单抗维持治疗能够显著改善复发或难治性FL患者的患者的PFS，但，但OS未观察到显著差异。未观察到显著差异。l疾疾病进展风险显著降低达病进展风险显著降低达45%，中位中位PFS为为3.7年，年，显著高显著高于观察于观察组组(中位中位PFS1.3年年)。lOS未观察到显著差未观察到显著差异，但有分离的趋势。异，但有分离的趋势。维持治疗的维持治疗的PFS优势优势可可否否转化为转化为OS获益？获益？为什么为什么PFS优势未转化为优势未转化为OS获益？获益？lFL是一种中位生存时间长达是一种中位生存时间长达10年的疾病，年的疾病，利妥昔单抗利妥昔单抗维持治疗能带来显著的维持治疗能带来显著的PF

13、S获益获益为什么为什么PFS优势未转化为优势未转化为OS获益？获益？lFL是一种中位生存时间长达是一种中位生存时间长达10年的疾病，年的疾病，利妥昔单抗维持利妥昔单抗维持治疗能带来显著的治疗能带来显著的PFS获益获益lPRIMA研究，初治研究，初治FL患者维持治疗患者维持治疗2年，随访年，随访3年，未观察年，未观察到到OS显著性（显著性（p=0.60）未必不存在未必不存在OS获益，获益，也许需要更长随访时间去检测？也许需要更长随访时间去检测？为什么为什么PFS优势未转化为优势未转化为OS获益？获益？lFL是一种中位生存时间长达是一种中位生存时间长达10年的疾病，年的疾病，利妥昔单抗维持利妥昔单

14、抗维持治疗能带来显著的治疗能带来显著的PFS获益获益lPRIMA研究，初治研究，初治FL患者维持治疗患者维持治疗2年，随访年，随访3年，未观察年，未观察到到OS显著性（显著性（p=0.60）lEORTC研究，复发研究，复发FL患者维持治疗患者维持治疗2年，随访年，随访6年，年，OS显显著性著性p=0.07（随访（随访3年时年时p0.05）维持治疗的时间是否充分？维持治疗的时间是否充分？是否需要更长随访时间去检测？是否需要更长随访时间去检测？在单个随机对照临床试验中，维持治疗的在单个随机对照临床试验中，维持治疗的PFS优势转化为优势转化为OS获益有待长期随访和进获益有待长期随访和进一步观察才有可

15、能揭示一步观察才有可能揭示有没有其它证据更快有没有其它证据更快获获得得大大致的致的方向方向？另一种医学方法：荟萃分析另一种医学方法：荟萃分析Rituximab Maintenance for the Treatment of Patients With Follicular Lymphoma:An Updated Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Trials VidalL,etal.JNatlCancerInst2011;103:17991806利妥昔单抗维持治疗利妥昔单抗维持治疗FL患者患者随机试验的系统性综述和荟萃分析随机

16、试验的系统性综述和荟萃分析荟萃分析概述荟萃分析概述l随机对照试验检索源：随机对照试验检索源：Cochrane Library(issue 4,2010)中的Cochrane对照试验中心记录EMBASE(1974年至2007年6月)LILACS(1982年至2010年12月)血液肿瘤临床试验数据库(www.hematology-studies.org)美国血液学学会年会专刊（1995年至2010年）美国临床肿瘤学学会年会专刊（1995年至2010年）欧洲血液学协会专刊正在进行中以及尚未发表的临床试验数据库(http:/www.controlled- 20100.190.612.7%1.21(0.

17、37-4.00)Hochster 20071.50671.1550.8%4.15(0.47-43.41)Hochster 2009-0.510.35378.1%0.60(0.30-3.34)Martinelli 20100.0730.57753.0%1.08(0.35-3.34)Salles 2010-0.410.2713.8%0.87(0.51-1.48)总计总计28.4%0.86(0.60-1.25)异质性检验：Chi2=3.55,df=4(P=0.47);I2=0%合并效应量检验：t:Z=0.78(P=0.44)结果结果2：显著改善复发难治患者的生存：显著改善复发难治患者的生存研发或亚组

18、logHRSE权重HR(95%CI)HR(95%CI)复发或难治性FLForstpointner 2006-0.720.54.0%0.49(0.18-1.30)Hainsworth 2005-0.15260.281912.7%0.86(0.49-1.49)Martinelli 2010-0.6240.30410.9%0.54(0.30-0.97)Pettengell 2010-0.130.2516.1%0.88(0.54-1.43)van Oers 2010-0.360.1927.9%0.70(0.48-1.01)总计总计71.6%0.72(0.57-0.91)异质性检验：Chi2=2.60,

19、df=4(P=0.63);I2=0%合并效应量检验：t:Z=2.80(P=0.005)荟萃证实荟萃证实l维持治疗维持治疗显著延缓显著延缓一线和复发一线和复发/难治性难治性FL患者的患者的疾病进展疾病进展l维持治疗对维持治疗对FL患者患者存在可能的生存获益存在可能的生存获益，尤其是复发，尤其是复发/难治难治性性FL患者患者利妥昔单抗维持治疗是利妥昔单抗维持治疗是FL患者患者的一种合理的治疗选择的一种合理的治疗选择国际指南中国际指南中对滤泡性淋巴瘤维对滤泡性淋巴瘤维持治疗的定位持治疗的定位lNCCN指南指南一线维持：对于初始即表现出高肿瘤负荷的患者，利妥昔单抗375 mg/m2每8周一次最长2年推荐等级：1类类二线维持：利妥昔单抗375 mg/m2每12周一次最长2年推荐等级：1类（可选）类（可选）lESMO指南指南“为期两年的利妥昔单抗维持治疗能够改善PFS”推荐等级：I,B总总 结结l利妥昔单抗维持治利妥昔单抗维持治疗是滤泡性淋巴瘤患疗是滤泡性淋巴瘤患者的一种合理的治疗选择者的一种合理的治疗选择初治患者：维持治疗显著延缓进展（PFS获益）复发患者：维持治疗有效延长生存（荟萃证实OS获益）l长期使用利妥昔单抗治疗应特别重视感染的检测长期使用利妥昔单抗治疗应特别重视感染的检测时间活动缓解一线治疗二线治疗三线治疗谢谢 谢谢