国际重组蛋白药物的市场和研发趋势分析10267.docx

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1、国际重组蛋白药物的市场和研发趋势分析吴卫星1张毓2王王小宁3詹启敏敏11、分分子肿瘤学学国家重点点实验室北京100073002、北京京大学医学学部免疫系系北京10000833、华华南理工大大学生物科科学与工程程学院广广州5100640摘摘要 从11982年年美国批准准第一个重重组蛋白药药物（重组组人胰岛素素Humuulin）上上市，至今今已经整整整四分之一一个世纪了了。重组蛋蛋白药物虽虽仅占全球球处方药市市场的7-8%左右右，但却是是增长最快快的一类。目目前，共有有82个重重组蛋白药药物用于临临床，其中中“重磅炸炸弹”155个，占总总数的188%;20005年重重组蛋白药药物销售总总额约411

2、0亿美元元，“重磅磅炸弹”销销售额合计计约2700亿美元，占占总额的666%。22006年年，美国和和欧洲批准准了第一个个肺吸入型型胰岛素上上市；欧洲洲批准了第第一个由转转基因羊生生产的重组组人抗凝血血酶用于临临床，并批批准了第一一个重组蛋蛋白仿制药药物上市。重重组蛋白药药物市场已已经从蛹发发育为美丽丽的蝴蝶，但但是，这只只蝴蝶能够够美丽多久久，还受到到多种因素素的制约。本本文以美国国和欧洲重重组蛋白药药物市场为为主，采用用市场细分分的方法，从从重组蛋白白药物种类类的销售额额入手，分分析了市场场及研发趋趋势，将对对我们判断断市场走向向、提供创创新思维和和制定创新新战略有着着实际的参参考价值。关

3、键词：重组药物市场研发趋势作者简介：吴卫星，男，博士，合作研究教授wuweixingMarkeetAnnalyssisaandttheRR&DTTrenddforrReccombiinanttProoteinnTheerapeeuticcsWUWei-xingg1,ZZHANGGYu22,WAANGXXiao-ningg3ZHHANQQi-miin11、SStateeKeyyLabborattoryofMMoleccularrOnccologgyBBeijiing11007330,CChinaa2、DeeparttmenttofImmuunoloogy,PekiingUUniveersitty

4、HeealthhSciienceeCennterBeijjing10000833、SSchoooloffBiooscieenceandBioeenginneeriing,SoutthChhinaUnivversiityoofTeechnoologyyGuaangzhhou55106440Theefirrstoofittskiindddrug,reccombiinantthummaniinsullin(Humuulin)recceiveedaddminiistraativeeappprovaalinnAmeericaain19822.Aquarrterofaacennturyylatter,rr

5、ecommbinaantpproteeinddrugreprresenntsaasecctorundeergoiingttheffasteestggrowtth,aaccouuntinngfoor7-8%ooftoodaysmaarkettofpresscripptionndruugs.Amonngthhe822recoombinnantprotteinsstheerapeeuticcsliicenssedssofaar,118arrebllock-bustterswithhtheannuualssaleof227biillioondoollarrsinn20005,wwhichhis66%o

6、ftthettotallsalleof41bbilliionffortthewwholeesecctor.Yeaar20006oobserrvedseveerallanddmarkkeveentsiinthhisffieldd,inncluddingtheapprrovallofthefirsstinnhalaationnaliinsullinbbyUSSandEU,andthemarkketinngofftheefirrstrrecommbinaantddrugprodduceddintrannsgennicannimallsanndthhefiirstgeneericrecoombinna

7、ntdrugginEU.Whilleittisblooomingg,howwlonngwiilltthebblosssomllast?Inthissartticlee,weedisssecttedtthemmarkeetofftherecoombinnantprotteintherrapeuuticsslauuncheedinnUSandEUbbythheirgrouupsaale.IInaddditiion,werrevieewedtheongooingreseearchhandddevveloppmenttefffortssinthissfielld.SSuchinfoormattions

8、houuldbbeoffhellpfoorbeetterrjuddgmenntofftheemarrketttrenddanddforrtheestrrateggicpplannningofiinnovvatioon.KKeywwordss:rrecommbinaantpproteeinstherrapeuutic,marrket,R&DDtreend本文文中的重组组蛋白药物物也称rDDNA药物物，不包括括重组疫苗苗、单克隆隆抗体药物物（抗体药药物的市场场和研发趋趋势另有文文章详述1）、检检测用重组组蛋白和生生化提取的的天然蛋白白，也不包包括仿制药药物。重组组蛋白药物物虽然仅占占全球处方方药市

9、场的的7-8%左右，但但是发展非非常迅速，尤尤其到了221世纪其其发展更是是进入黄金金时节，11989年年的销售额额为47亿亿美元，22001年年为2855亿美元，22004年年达到3447亿美元元2，22005年年约4100亿美元，是是19899年的9倍倍。相对小小分子药物物，重组蛋蛋白药物生生产条件苛苛刻、服用用复杂和价价格昂贵，但但对于有些些疾病的治治疗是不可可替代的。绝绝大部分重重组蛋白药药物是人体体蛋白或其其突变体，以以弥补某些些体内功能能蛋白的缺缺陷或增加加人体内蛋蛋白功能为为主要作用用机理，其其安全性显显著大于小小分子药物物，因而具具有较高的的批准率，同同时，重组组蛋白药物物的临

10、床试试验期要短短于小分子子药物，专专利保护相相对延长，给给制药公司司更长的独独家销售时时间3。这些特特点成为重重组蛋白药药物研发的的重要动力力。从重组组蛋白药物物市场的地地理分布角角度，美国国和欧洲占占有全球市市场的811%4。重组蛋蛋白药物研研发公司66强（Ammgen,BioogenIDECC,Joohnsoon&Johnnson，EEliLLily，NNovoNorddisk和和Rochhe）全部部来自美国国或欧洲，占占有75%市场份额额2。从从新药上市市的数量和和速度看，美美国居首位位，这与美美国拥有较较自由的药药物价格环环境以及医医生接受新新药的需求求和高速度度有明显关关系。欧洲洲近

11、几年发发展也较快快，率先批批准上市了了转基因动动物（羊）生生产的重组组人抗凝血血酶（美国国GTC生生物治疗公公司）55，以及及第一个重重组蛋白药药物的仿制制药物（BBiosiimilaar，通用用名生物药药，下通称称重组药物物仿制药）6，7，后者结结束了多年年来重组蛋蛋白药物是是否能有仿仿制药的争争论。鉴于于美国和欧欧洲实际上上主导着全全球市场，分分析其市场场和研发趋趋势，也就就能准确把把握重组蛋蛋白药物整整体发展的的脉搏。专专家们对“新新”重组蛋蛋白药物的的定义不尽尽相同，所所以，不同同文献中的的新重组蛋蛋白药物统统计数量可可能存在较较大的差别别。本文以以在美国和和/或欧洲洲新上市的的重组蛋

12、白白药物注册册品名为准准（以下通通称重组药药物），计计有82个个，包括115个“重重磅炸弹”，后后者20005年销售售额即达2278亿美美元（图11）8-17，占占销售总额额的66%。目前的的研发重点点在于解决决生产能力力不足、更更加合理的的改变重组组药物结构构和给药途途径多样化化。尽管重重组药物发发展面临着着种种挑战战，但是我我们认为该该市场会持持续发展，并并在20220年前后后到达峰值值，那时将将可能有新新的替代治治疗大量获获准上市。剩剩下短短的的十几年也也许是我们们发展重组组药物的最最后和最佳佳机会。一一、上市重重组药物的的销售情况况分析本文文借用经济济学“市场场细分”的的方法，从从重组

13、药物物种类的销销售入手，比比分析适应应症的市场场规模能更更直观地反反映市场发发展趋势。根根据功能和和性质，重重组药物可可分8类116种。促促红细胞生生成素Prrocriit最为畅畅销，近55年销售额额近1800亿美元；融合蛋白白Enbrrel销售售增长最快快，20005年的销销售额是22001年年的4.33倍，达336.5亿亿美元。（注注：下文中中括号：制制药公司及及与药物商商品名对应应的重组蛋蛋白化学名名称）1、多多肽类激素素药：（11）人胰岛岛素，适应应症是糖尿尿病。19982年第第一个重组组人胰岛素素Humuulin(EliiLillly)上上市，目前前共有122种制剂（NNovoNor

14、ddisk的的8个速效效、中效和和长效重组组胰岛素突突变体在此此仅计为11个），包包括3个“重重磅炸弹”，HHumullin（野野生型胰岛岛素）、HHumallog(EliLillly，胰岛岛素突变体体)、Laantuss(Annventts，胰岛岛素突变体体)，20005年重重组人胰岛岛素的销售售额至少达达75亿美美元144,16,18。（22）人生长长激素，适适应症是生生长激素缺缺陷、发育育障碍和AAIDS相相关耗竭病病。19885年第一一个重组人人生长激素素Prottropiin(Geeneteech)上市,现现有8个品品种。重组组人生长激激素的主要要产品Nuutroppin/PProt

15、rropinn等在20005年的的销售总额额约为133亿美元10，118，233。（33）卵泡刺刺激激素（33个）和其其他激素（77个），适适应症是是是不育症、调调节排卵、更更年期骨质质酥松等，尚尚未形成很很大的市场场。2、人人造血因子子：（1）重重组人促红红细胞生成成素，适应应症是贫血血。19889年上市市第一个重重组人促红红细胞生成成素Epoogen(Amgeen)，现现有的5个个产品中44个是“重重磅炸弹”，AAraneesp(AAmgenn，Epooetinn突变变体)、NNeoreecormmon(RRochee，野生型型Epoeetin)、PProcrrit(JJohnsson&J

16、ohhnsonn，野生型型Epoeetin)和EEpogeen(野生生型Epooetinn)，22005年年销售合计计为91.5亿美元元。（2）粒粒细胞/单单核细胞集集落刺激因因子GM-CSF，适适应症是癌癌症或癌症症化疗引发发的感染预预防和治疗疗。仅有的的3个产品品2个是“重重磅炸弹”，NNeulaasta(Amgeen,PEEG化的GGM-CSSF)和NNeupoogen(Amgeen,GGM-CSSF突变体体)，20005年销销售总额为为35亿美美元。（33）其他造造血相关因因子（5个个），适应应症主要是是儿童发育育不良以及及恶性血液液病或糖尿尿病的并发发症。3、人人细胞因子子：（1）干

17、扰素，适适应症为慢慢性病毒性性肝炎和某某些癌症。11986年年第一个重重组人干干扰素Rooferoon(Huuffmaan-LaaRocche)上上市,现有有5个同类类产品，其其中2个（组组）为“重重磅炸弹”，一一是Peggasyss（Rocche，PPEG化的的重组人干扰素-2a）,另一组是是ScheeringgPloough的的PEG-IntrronAA/InttronA，20005年销销售额合计计约21.6亿美元元。（2）干扰素，适适应症为多多发性硬化化症（MSS）。3个个产品都是是重磅炸弹弹，Rebbif(SSeronno，野生生型干扰扰素1a)、Avoonex(Bioggen,野生型

18、干扰素11a)和BBetafferonn/Bettaserron(ScheeringgAG,干扰扰素1a突突变体)，销销售额合计计40亿美美元199。（33）其他细细胞因子（44个），包包括白细胞胞介素1、22和11的的突变体，适适应症为肿肿瘤化疗引引起的血小小板减少症症、肾细胞胞癌和慢性性肉芽肿疾疾病等220。44、人血浆浆蛋白因子子：（1）重重组人凝血血因子VIIII，适适应症是血血友病A。最最早上市的的为Reccombiinatee(Baaxterr和Genneticcs,野生生型)，现现有5个同同类产品，最最畅销的是是Kogeenatee（Bayyer，野野生型）及及Advaate（B

19、Baxteer，野生生型），22005年年销售分别别为8亿21和和6亿美元元22。（2）重重组人凝血血因子VIII，仅上上市NovvoSevven(NNovoNorddisk)，适应症症是血友病病和止血，22005年年的销售额额近10亿亿美元，22006年年上半年销销售增长119%。（3）重组人凝血因子IX，仅Renefix(Genetics)1个，适应症是血友病B。（4）组织血浆酶原激活物tPA，最早上市的为Activase(Genetech),现有4个品种，适应症是急性心肌梗死，2005年市场规模为6-8亿美元23。（5）C反应蛋白，适应症是严重败血症，仅Xigris(EliLilly)1

20、个。（6）重组人抗凝血酶（ATryn）是2006年批准的、第一个由转基因动物（羊）生产的重组药物。5、人骨形成蛋白（2个）：是最年轻的一组，第一个产品2001年批准上市。Wyeth的成骨蛋白2005年销售额达2.4亿美元17，适应症为急性胫骨骨折、脊椎愈合和促进骨愈合等。6、重组酶：适应症为先天性酶缺陷的替代治疗。1993年第一个重组酶Pulmozyme(Genetech)上市，适应症是肺纤维化，2005年的销售6亿美元23，共有8个不同重组酶产品。7、融合蛋白：是为数很少的以抑制为作用机理的重组药物，仅有3个。1998年批准的Enbrel(Amgen)是TNF受体和IgG的Fc片段的融合蛋白

21、，含934个氨基酸，适应症为风湿性关节炎，为“重磅炸弹”，近5年的销售额约100亿美元。1999年上市的免疫毒素Ontak（Ligand）24，适应症是皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL），是缺失细胞结合域的白喉毒素与IL-2的N端133个氨基酸的融合蛋白。2003年上市的Amevive（BiogenIdec）25是LEF-3的CD2与IgG的Fc片段的融合蛋白，适应症是牛皮癣。8、外源重组蛋白：外源蛋白能够用于人的疾病治疗，这在单克隆抗体药物发展过程中已经得到了验证。但是，至今批准上市的只有1个重组水蛭素（hirudin）20，适应症为血栓性疾病。图1：155个“重磅磅炸弹”重重组药物22001-2

22、0055销售情况况。注1：美元汇率率按20005年122月31日日计算；注注2：AAmgenn年报只列列出Neuulastta和Neeupoggen联合合销售额，但但均为“重重磅炸弹”；注3：PPEG-IIntroonA、IIntroonA和和利巴韦林林组合销售售，所以其其销售额是是经过减去去利巴韦林林的销售额额后的结果果，PEGG-InttronA/InntronnA可算算1组“重重磅炸弹”。重组药物物最大的一一类是重组组人促红细细胞生成素素，近5年年销售总额额近4300亿美元；以后依次次是重组胰胰岛素（除除“重磅炸炸弹”外，总总销售额用用NovooNorrdiskk的相应产产品销售额额进行

23、调整整，因为该该公司占有有胰岛素市市场的近550%份额额）、干干扰素、GGM-CSSF、融合合蛋白Ennbrell以及干干扰素（图图2）。由由于重组血血浆蛋白中中没有单一一“重磅炸炸弹”，所所以没有列列入“重磅磅炸弹”中中进行比较较，但其在在20055年的总销销售额已达达到30亿亿美元118，211-23。图2：20001-22005年年“重磅炸炸弹”重组组药物按类类的销售情情况。时隔隔5年，占占市场前33位的重组组药物名次次没有发生生变化，只只是由于EEnbreel的快速速增长导致致各自的份份额有所下下降，Ennbrell在20005年已上上升至与GGM-CSSF并列第第四名，干扰素降降至第

24、六位位。重组人人促红细胞胞生成素的的适应症已已经从肾衰衰性贫血扩扩大至癌症症或癌症化化疗引起的的贫血，并并已有大量量临床证据据说明重组组人促红细细胞生成素素能够促进进癌症病人人的生活质质量266，其领领头羊位置置在未来55年将更加加稳固。重重组胰岛素素占市场份份额下降，但但今年上市市的肺吸入入型胰岛素素以及长效效胰岛素和和基础胰岛岛素等会支支持市场不不会下滑。干扰素治治疗MS将将受到抗体体药物和小小分子药物物的挑战，发发展可能会会受到抑制制。GM-CSF在在临床使用用中能够有有效降低癌癌症化疗导导致的中性性粒细胞下下降引发的的感染，长长效GM-CSFNeullastaa一个化疗疗疗程使用用一次

25、，医医生和患者者接受程度度很高，市市场份额增增长将一步步加快。EEnbreel近5年年增长幅度度较大，但但会受到抗抗体药物的的有力挑战战。干扰扰素与利巴巴韦林联合合治疗慢性性病毒性肝肝炎疗效显显著100，12，在获得得肝炎大国国日本批准准后，其必必会有更大大的增长空空间。明年年，NovvoSevven可望望成为“重重磅炸弹”，会会带领重组组血浆蛋白白使整体市市场份额格格局有较大大调整。其其他类重组组药物近55年内不会会形成很大大市场。图3：20001和22005年年重组药物物分布比例例的变化（左左图为20001年）。二、研发趋势重组药物的迅速发展有着必然性，但要持续发展，有几个问题必须解决或优

26、化，包括生产载体与产量、基因工程改造和翻译后修饰以及用药途径。1、生产载体与产量生产能力不足已经成为重组药物发展的瓶颈。以Enbrel为例，在1998年上市6个月内仅美国销售就超过对全球整年需求的预计27，生产规模缺口很大。又如，HIV蛋白微球（microbicides）在局部使用可以防止HIV传播，但至今未进入临床研究，原因也是生产量不够28。还有很多药物不仅发展中国家用不上，即便是发达国家也难以使用，估计有80%的血友病患者无药可用，主要是生产能力不足。生产能力不足也导致其价格不菲。哺乳动物细胞和大肠杆菌（E.coli）是上市重组药物最主要的生产载体（见图4）。E.coli用于表达不需要翻

27、译后修饰的重组药物，如胰岛素、生长激素、干扰素和白细胞介素等。糖蛋白重组药物除刚批准上市的ATryn以外，全部在哺乳动物细胞中表达。Activase是第一个由哺乳动物细胞表达的上市重组药物，Epogen是第一个由哺乳动物细胞表达的“重磅炸弹”药。CHO细胞是最为常用的生产载体之一，其糖基化最近似人的糖基化结构，但糖基化产物是不均一的混合物。BHK细胞是第二常用的，另外，NSO、HEK-293和人视网膜细胞表达的蛋白也获得过批准。目前，哺乳动物细胞的产量亟待提高。上个世纪80年代，培养细胞密度最大达到2X106/ml，生产期7天，特异产物量为50mg/L。2004年的数据显示，细胞密度最大可达到

28、10X106/ml，有效表达时间达到3周，表达量接近5g/L，是1980s的100倍29，现在世界上最大的细胞发酵罐达到2万升。哺乳动物细胞生产体系还需要解决的其他问题包括无血清培养基、延迟细胞凋亡和糖基化改进等30。酵母细胞虽然能够糖基化，但是与人的糖基化有很大差别，为高度木糖醇型，表达的重组药物在体内半衰期很短并有潜在的免疫反应。因此，该领域最可能取得的突破是“人源化”P.pastoris酵母31，能生产均一、与人糖基化相同的糖蛋白，靶蛋白的产量可达到15g/L，是哺乳细胞的3倍，对哺乳动物细胞表达体系形成有力挑战。图4：上市市重组药物物生产载体体的比例。另一个正在取得突破的是植物表达体系

29、（molecularfarming），植物糖基化免疫原性低，不易诱发过敏，但有可能改变一些糖蛋白的功能。目前已用于10多个重组药物候选者的表达，其中1个已进入II期临床28。该体系尚需解决的问题有，进一步提高表达产量、通过“人源化”改造糖基化结构以及评价生产体系对环境的影响。已经有了突破的转基因动物生产方式至少在近期不会成为主流，其问题在于转基因高等哺乳动物乳液蛋白糖基化仍有别于人，可能导致抗原性的变化。欧盟人用医学制品委员会（CHMP）曾对ATryn上市提出过反对意见，理由是临床例数太少。另外，美国Genzyme公司重组人酸性-葡萄糖酶（商品名Myozyme），原本在转基因兔奶中生产，最终换

30、为CHO细胞生产并获得FDA批准上市20。转基因鸡的蛋青也可高水平表达重组药物，但目前尚无任何一个转基因鸡制备的药物被批准，主要问题仍是糖基化问题。当然，如果药物是口服和局部使用，抗原性问题将可能被忽视。2、重组药物的基因工程改造和翻译后修饰高度纯化的重组蛋白与人内源蛋白相同或高度相似，能避免出现免疫反应。但有30%左右重组药物是经过基因工程改变或经过其他手段进行翻译后修饰的（图5），也有文献指出现有上市重组蛋白药物种基因改造率达38%。改变蛋白的结构的目的是为了优化其药代动力学，但又不能弱化其生物功能及产生新的抗原性。图5：上市市重组药物物的基因改改造或翻译译后修饰的的比例以重重组人胰岛岛素

31、为例，有有多种基因因工程改变变序列的产产品，主要要是B288、B299和B300位的氨基基酸改变。第第一个经基基因工程改改变的重组组人胰岛素素为Lisspro，是是B28、BB29之间间的颠换，使使产生双聚聚体和多聚聚体的可能能性比野生生型降低3300倍32，可可以更快地地释放入机机体，起到到速效的作作用。缺失失突变体也也比较常见见，ReFFactoo（重组凝凝血因子VVIII，22005年年销售额22.5亿美美元）就是是缺失突变变体333，对体体内出现因因子VIIII抑制物物的血友病病患者有较较好疗效。最最近研究表表明，Annkyriin重复（出出现在errythrrocyttes等中中，由

32、333个氨基酸酸组成，有有折角反反向平行和和螺旋）有有助于加强强重组药物物靶标识别别、膜蛋白白的朝向性性和稳定性性34。但是，基基因工程改改变序列应应非常谨慎慎，一些很很小的变化化就可能导导致蛋白构构象较大变变化，从而而诱发免疫疫反应。翻翻译后修饰饰主要包括括脂化和PPEG化。脂脂化是指将将脂肪酸共共价定点连连接在蛋白白上，从而而增加药物物与血清白白蛋白的亲亲和力，延延长在血清清中的循环环时间，发发挥长效作作用。PEEG化分为为单一PEEG化和多多点PEGG化，通过过降低血浆浆清除率、降降低降解和和受体介导导的摄入，也也能达到长长效的目的的，同时屏屏蔽抗原表表位提高药药物的安全全性。PEEG-

33、干扰扰素（PPegassys和PPEG-IIntroon）和PPEG-GGCSF都都是PEGG化成功例例子355。融合合蛋白是指指不同蛋白白的不同功功能域通过过基因工程程手段构建建成一个蛋蛋白，希望望具有双功功能或新的的功能。虽虽然在这方方面进行了了大量的尝尝试，但是是，25年年来仅有33个被批准准，提示其其难度之大大。外源蛋蛋白更是只只有1个成成功例子。3、给药途径的变革绝大多数重组药物是注射给药或静脉途径，仅有2个是喷雾剂，如Pulmozyme即是一种液体喷雾剂。有些疾病如糖尿病、肾衰性贫血等都需要长期使用药物，注射或静脉途径的方式非常不便利，从而人们在给药途径上进行了大量的尝试。2006

34、年，终于有了重大突破，Pfizre和Avents的肺吸入型胰岛素Exubera获得批准在美国和欧洲上市。作为干粉，肺吸入性剂型比液体喷雾剂稳定，剂量也好掌握。当然，Exubera价格昂贵，以至英国有关部门拒绝使用，因为每周每个病人为此要多付出18美元。无论怎样，这将改变众多糖尿病患者的治疗方式，减除他们的痛苦，也激发了其它药物替代注射途径的研究热潮。我国有几家科研机构和公司研究透皮给药和肺吸入给药方式已经取得了可喜的进展。但是，应该指出，肺吸入型胰岛素在1999年就已经进入III期临床研究36，至今才获得批准，难度可想而知。在这方面，最大的技术难点是给药剂量的精确度和药物稳定性等。三、重组药物

35、面临的问题和挑战有分析家把重组药物市场喻为美丽的蝴蝶。但是，蝴蝶能飞多久呢？又会如何演变？换句话，重组药物市场是否进入了成熟期？近10年再没有出现对市场有较大影响的新产品类别，R&D投入相对稳定（生物公司2002-2004年连续3年的R&D总额均稳定在150亿美元37）都是市场过于成熟的表现，将使持续发展受到限制，这是来自其自身的挑战。客观分析其他治疗技术的发展，我们认为重组药物市场在近期不会遇上真正意义上的挑战，但潜在的威胁确实存在。1、其他治疗药物或方法对重组药物市场的挑战重组药物的很多适应症是由于单基因或明确的简单原因造成的某个蛋白的缺乏或功能丧失，如血友病和I型糖尿病，非常适合基因治疗

36、。设想一下，如果能在人体内可调控地表达重组药物的基因，重组药物市场将走向何处？基因治疗在短期内是否会较大地影响重组药物市场？事实是，从1989年起，约1140个基因治疗产品进入临床研究，仅有少数几个进入临床III期研究20，而且没有1个在美国和欧洲上市，并有许多因为临床研究出现意外死亡而终止。目前，世界上只有我国2003年11月批准上市了以人p53基因为基础的基因治疗“今又生”。美国同类产品早已进入3期临床，迟迟未能上市的原因是美国FDA批准的基础是5年存活率的变化，而我国是以肿瘤变小为批准依据的。基因治疗要在以下关键领域取得突破才可能大批量的进入市场：目标基因传送的特异性、稳定性、可控性和抗

37、原性。可以预见，5-10年内基因治疗难以对重组药物形成有力挑战。干细胞诱导生成胰岛（样）细胞的方法也没有得到预期的进展，走向临床的路可能比基因治疗更为遥远。抗体药物或aptamer是以特异靶向结合和抑制被结合物为作用机理的，而绝大多数重组药物是以补充蛋白（功能）为作用机理的，所以无论是抗体药物还是aptamer仅会对抑制作用为机理的重组药物产生严重挑战，如Enbrel和干扰素。2、重组药物仿制药时代对重组药物市场格局的影响目前药物市场的规则是：新药专利保护期过后，将有通用名药物上市，其价格是新药的15%左右，极大影响药物利润。如，连续5年的处方药销售亚军Zocor（小分子降血脂药）的专利保护今

38、年到期，其通用名药将不仅影响Zocor的价格也将使降血脂药物整体价格下滑。有几种在1980s的重组药物已经丧失或即将丧失专利保护，预计未来5年将有价值100亿美元以上的重组药物将失去专利，会不会涌现出一批重组药物仿制药颠覆重组药物市场？欧洲在2006年首次批准了2个重组药物仿制药上市，为人生长激素的2个不同版本，Omnitrope和Valtropin，这是否预示重组药物仿制药时代的到来？实际上，重组药物的情况远比小分子药物复杂。欧洲有生长激素、Epo、GM-CSF和胰岛素仿制药物的指导原则，但是对结构和加工较为复杂的PEG蛋白和凝血因子还没有考虑。美国如何发展重组药物仿制药还存在很大争议，美F

39、DA还没有发布有关的指导原则。最主要的考虑是安全性，与小分子药物不同，即使是同一个基因在同种细胞中表达并使用类似的加工方式，重组药物仿制药也难以保证与原创药完全相同。考虑生产成本和加工的复杂性，重组药物仿制药对现有市场的影响还不明显。但是，重组药物仿制药时代一定会到来，并会对重组药物市场格局产生重大影响。3、临床安全存在风险因素如同其他药物一样，重组药物也存在引发副作用的风险。首先，重组药物的功能并不是单一的，或者其作用程度很难精确控制，有可能导致严重的副作用。例如，有专家认为用重组促人红细胞生成素纠正癌症病人贫血的同时可能促进肿瘤的生长26。类似的，重组人生长激素会刺激肿瘤生长、增加血脂升高

40、和糖尿病发病的风险。而应用tPA治疗“中风”会引起出血倾向，有研究提示与血清基质代谢蛋白酶9（MMP9）关系密切33。其次，患者出现针对重组药物抗体，原因主要是糖基化差异和改构产生的新抗原表位(尤其是T细胞表位)，其临床表现类型和程度难以预料。最为常见的是造成治疗效果不好甚至无效，严重时会出现致命合并症，如抗重组促人红细胞生成素抗体导致红细胞再障（RBCA）6，原因不明。临床安全风险是影响新药审批速度的直接因素，也势必会影响市场发展。四、几点思考虽然重组药物的发展面临挑战，但近期仍将以较快的速度发展，2020年前后有可能成为重组药物发展的分水岭，具体时间取决于自身的瓶颈问题是否能解决，替代疗法

41、是否能够出现。无论如何，我们现在面临的可能是最后的发展机遇。我国重组蛋白研究非常普遍，任何一个有规模的研究机构都有基因克隆和突变的平台。许多制药企业也都有大规模细胞培养和纯化的体系，具备研发和生产重组药物的条件。但是，要抓住这次机会，必须冷静地分析形势，高起点地开展工作。1、客观选择重组药物种类作为研发起点重组人促红细胞生成素、胰岛素、干扰素、GM-CSF、干扰素、某些重组血浆蛋白等占领了重组药物绝大部分市场，近10年仅有Enbrel突破了上述蛋白种类。应该强调的是，重组药物的特征决定了这些蛋白种类是市场的主宰，是临床疗效和安全性以及市场潜力和规模的集中体现，“重磅炸药”的销售额占有重组药物市

42、场的比重连年增大就是佐证。所以，要想得到市场的较大份额，选择上述类别的蛋白作为药物研究起点是合理的。重组人蛋白酶也有较好的发展机会。融合蛋白是重组药物中少有以特异靶向结合以及抑制为作用机理的，符合癌症、免疫性疾病的治疗发展趋势，然而，25年的经验告诉我们，融合蛋白成为治疗性蛋白的难度较大。外源蛋白由于抗原性问题要等待给药途径的突破，否则机会很小。2、以基因工程或其他修饰方法改造现有重磅炸弹为突破口我们不难发现，“重磅炸弹”中一半以上是经过改造的，“重磅炸弹”存在新旧产品的转变，比如，Neupogen向Neulasta转变；PEG-IntronA正在迅速取代IntronA，而Pegasys很快地

43、遏制了PEG-IntronA的发展势头。这提示我们，尽管在市场相对成熟及饱和的情况下，“重磅炸弹”的突变体仍然有很大的机会。当然，这种机会源于我们对发病机理、蛋白质化学和生理功能的透彻理解，也必须有很好的技术平台对改变后的蛋白进行系统、准确的功能和安全评价。无疑的，改变“重磅炸弹”的给药途径，将站在重组药物市场的前沿，也会为未来的抗体药物市场提供平台。3、在生产方式和效率上取得突破参与国际竞争只有足够的生产能力才能够占领市场和使生产成本下降。但是，建一个大型哺乳动物细胞的生产基地，大约需要5年时间和2-4亿美元投资。所以，根据我国的具体条件，可以建立中等规模哺乳动物细胞培养基地，承包国际上“重

44、磅炸弹”的生产，目前，承包加工占总生产能力的25%，也是一个大市场。同时，从酵母的糖基化改造、植物和转基因动物的表达体系构建入手，快速形成我国特有的优势，在国际竞争中脱颖而出。即使2020年前后重组药物被其他来疗法所取代或部分取代，所建立的生产平台仍可用于新抗体药物和重组疫苗的生产，整体效益是显著的。参考文献1、吴卫星杨宁张毓王小宁单克隆抗体药物风雨飘摇20年。生物技术通讯2006Vol.17No.5495-4982、Pavluo,AKandReichert,JM.Recombinantproteintherapeuticssuccessrates,markettrendsandvaluest

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