天解@注射用替加环素.doc

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1、天解（注射用替加环素）天解（注射用替加环素）请仔细阅读说明书并在医师指导下使用警告在、期临床试验中观察到，使用替加环素治疗的患者比对照组患者的全因死亡率增加。增加的原因尚未明确，但在治疗选择时应考虑全因死亡率的增加。已有替加环素的过敏反应/类过敏反应的报告，并且可能威胁生命。对四环素过敏的患者使用时应慎重。已有使用替加环素后出现肝功能紊乱和肝功能衰竭的报告。呼吸机相关性肺炎的患者使用替加环素后观察到较低治愈率和更高死亡率。已有使用替加环素后出现胰腺炎，包括死亡的报告。如果使用替加环素后怀疑引发胰腺炎，应考虑停止给予替加环素。给予怀孕妇女替加环素可能会导致胎儿受损。在牙齿发育阶段，替加环素的使用

2、可能导致永久性牙齿变色。艰难梭菌相关性腹泻：当出现腹泻应进行评估。【药品名称】通用名称：注射用替加环素英文名称：Tigecycline for Injection汉语拼音:Zhusheyong Tijiahuansu【成份】本品主要成份为替加环素。化学名称：（4S，4aS，5aR，12aS）-9-（2-叔丁基氨基乙酰氨基）4，7双二甲氨基-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-并四苯甲酰胺化学结构式：分子式：C29H39N5O8分子量：585.65本品辅料为：乳糖、盐酸。【性状】本品为橙色冻干块状物或粉末。【适应症】本品适用于 18

3、岁以上患者在下列情况下由特定细菌的敏感菌株所致感染的治疗：复杂性腹腔内感染：复杂性腹腔内感染：由弗劳地枸橼酸杆菌、阴沟肠杆菌、大肠埃希菌、产酸克雷伯菌、肺炎克雷伯菌、粪肠球菌（仅限于万古霉素敏感菌株）、金黄色葡萄球菌(甲氧西林敏感菌株和甲氧西林耐药菌株)、咽颊炎链球菌族(包括咽颊炎链球菌、中间链球菌和星座链球菌)、脆弱拟杆菌、多形拟杆菌、单形拟杆菌、普通拟杆菌、产气荚膜梭菌和微小消化链球菌所致者。复杂皮肤及软组织感染复杂皮肤及软组织感染：由大肠埃希菌、肠球菌（万古霉素敏感株）、金黄色葡萄球菌(甲氧西林敏感和耐药株)、无乳链球菌、咽峡炎链球菌群(包括咽峡炎链球菌、中间链球菌和星座链球菌)，化脓性

4、链球菌、阴沟肠杆菌、肺炎杆菌和脆弱拟杆菌所致者。社区获得性肺炎社区获得性肺炎：由肺炎链球菌（青霉素敏感株）、流感嗜血杆菌（-内酰胺酶阴性株）和嗜肺性军团病杆菌等所致，包括并发菌血症。为了分离、鉴定病原菌并明确其对替加环素的敏感性，应该留取合适标本进行细菌学检测。在尚未获知这些实验结果之前，可采用本品作为经验性单药治疗。为了减少耐药细菌的出现并维持本品及其他抗菌药物的有效性，本品应该仅用于治疗确诊或高度怀疑细菌所致的感染。一旦获知培养及药敏试验结果，应该据之选择或调整抗菌药物治疗。缺乏此类资料时，可根据当地流行病学和敏感性模式选用经验性治疗药物。仅在已知和怀疑不宜使用其他抗菌药物治疗时才使用本品

5、治疗。【规格】【规格】50mg【用法用量】【用法用量】剂量和用法：剂量和用法：1、常规剂量静脉滴注，推荐的给药方案为首剂 100mg，然后，每 12 小时 50mg。替加环素的静脉滴注时间应该每 12 小时给药一次，每次约 3060min。替加环素用于治疗复杂性腹腔内感染的推荐疗程为 514 天。治疗疗程应该根据感染的严重程度及部位、患者的临床和细菌学进展情况而定。2、肝功能不全患者轻至中度肝功能损害(Child Pugh 分级 A 和 B 级)患者无需调整剂量。根据重度肝功能损害患者(Child Pugh 分级 C 级)的药代动力学特征，替加环素的剂量应调整为 100mg，然后每 12 小时

6、25mg。重度肝功能损害患者(Child Pugh 分级 C 级)应谨慎用药并监测治疗反应。3、肾功能不全患者或接受血液透析的患者肾功能不全或接受血液透析的患者无需进行剂量调整。4、本品在 18 岁以上患者中无需根据年龄、性别或种族调整剂量。药品配制与处理：药品配制与处理：本品每瓶应该以 5.3ml 0.9%氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液或者乳酸林格氏注射液进行溶解，配制的替加环素溶液浓度为 10mg/ml（注：每瓶超量 6%，因此 5ml 的配制溶液相当于 50mg药物。）。轻晃药瓶直至药物溶解。从药瓶中抽取 5ml 溶液加入含 100ml 液体的静脉输液袋中或其他合适的输液容器（如玻璃瓶）

7、中（100mg 剂量配制 2 瓶，50mg 剂量配制 1 瓶）。静脉输液袋或其他合适的输液容器（如玻璃瓶）中药物的最高浓度应为 1mg/ml。配制的溶液颜色应呈黄色至橙色。如果不是，则不应使用，应将此溶液丢弃。在给药之前应该对药物制剂进行肉眼可见的颗粒和变色（如绿色或黑色）检查。注射用替加环素复溶后形成的溶液可在室温下贮藏达 24 小时（包括在本品小瓶包装中贮藏达 6 小时后在静脉输液袋袋中贮藏可达 18 小时）。此外，以 0.9%氯化钠注射液或 5%葡萄糖注射液复溶后应立即转移至静脉输液袋或其他合适的输液容器（如玻璃瓶），在 28冷藏条件下可贮藏 48 小时。本品可通过专用输液管或 Y 型管

8、静脉给药。如果同一输液管连续用于输注多种药物，应该在输注本品前后应用 0.9%氯化钠注射液或 5%葡萄糖注射液冲洗管线。经共用管线给药应该使用与替加环素及其它任何药物相容的注射溶液。相容性：相容性：相容的静脉输注溶液包括 0.9%氯化钠注射液，5%葡萄糖注射液和乳酸林格氏注射液。当使用 0.9%氯化钠注射液或 5%葡萄糖注射液通过 Y 型管给药时，本品与下列药物或稀释液相容：阿米卡星、多巴酚丁胺、盐酸多巴胺、庆大霉素、氟哌啶醇、乳酸林格氏溶液、盐酸利多卡因、甲氧氯普胺、吗啡、去甲肾上腺素、哌拉西林/三唑巴坦（EDTA 制剂）、氯化钾、异丙酚、盐酸雷尼替丁、茶碱和妥布霉素。不相容性：不相容性：下

9、列药物不应通过同一 Y 型管与替加环素同时给药：两性霉素 B、两性霉素 B 脂质体复合物、地西泮、艾美拉唑和奥美拉唑。【不良反应】【不良反应】文献资料介绍的注射用替加环素的不良反应如下：1、临床试验经验、临床试验经验由于临床研究是在各种条件下进行的，一种药物临床研究所观察到的不良反应发生率不能直接与另一种药物临床研究所观察到的不良反应发生率进行比较，而且也不能反映实际的不良反应发生率。在多个临床研究中，共有 2514 例患者接受了替加环素治疗，其中 7%患者因治疗中出现不良反应而中止替加环素治疗，而所有对照组患者中 6%因治疗中出现不良反应而中止治疗。下表所列为到疗效检验访视为止，治疗中出现的

10、发生率2%的不良反应的发生率。到疗效检验访视为止，临床研究接受治疗的患者中不良反应的发生率（到疗效检验访视为止，临床研究接受治疗的患者中不良反应的发生率（%）（）（2%）全身各系统全身各系统不良反应替加环素组替加环素组（N=2514）对照药对照药a(N=2307)全身腹痛64脓肿33乏力32头痛67感染85心血管系统心血管系统静脉炎34消化系统消化系统腹泻1211消化不良22恶心2613呕吐189血液和淋巴系统血液和淋巴系统贫血45代谢与营养代谢与营养碱性磷酸酶水平升高43淀粉酶升高32胆红素血症21尿素氮水平升高31伤口愈合欠佳43低蛋白血症53天门冬氨酸氨基转移酶水平升高b45丙氨酸氨基转

11、氨酶水平升高b55神经系统神经系统头晕33皮肤及其附属结构皮肤及其附属结构皮疹34a.万古霉素/氨曲南、亚胺培南西司他丁、左氧氟沙星和利奈唑胺。b.替加环素治疗组患者的 LFT 异常情况更常见于治疗期后，而对照组患者更常见于治疗中。对全部 13 个设有对照组的期和期临床研究进行分析，接受替加环素治疗的患者死亡率为4.0%（150/3788），接受对照抗生素的死亡率为 3.0%（110/3646）。在对这些研究的汇总分析中，基于按研究权重分层的随机效应模型，替加环素和对照药物之间校正后的全因死亡率风险差异为 0.6%（95%CI 0.1，1.2）（见下表）。导致这种不平衡的原因未明，一般而言，死

12、亡是感染或基础疾病的恶化或并发症的结果。各种感染类型下结果为死亡的患者人数各种感染类型下结果为死亡的患者人数替加环素替加环素对照药对照药风险差异风险差异*感染类型感染类型n/N%n/N%（95%CI）cSSSI12/8341.46/8130.70.7（-0.3，1.7）cIAI42/13823.031/13932.20.8(-0.4，2.0)CAP12/4242.811/4222.60.2(-2.0，2.4)HAP66/46714.157/46712.21.9(-2.4，6.3)非-VAPa41/33612.242/34512.20.0(-4.9，4.9)VAPa25/13119.115/12

13、212.36.8(-2.1，15.7)RP11/1288.62/434.73.9(-4.0，11.9)DFI7/5531.33/5080.60.7(-0.5，1.8)总体（校正）150/37884.0110/36463.00.6(0.1，1.2)*CAP=社区获得性肺炎；cIAI=复杂性腹腔内感染；cSSSI=复杂性皮肤和皮肤软组织感染；HAP=医院获得性肺炎；VAP=呼吸机相关性肺炎；RP=耐药菌；DFI=糖尿病足感染。*替加环素治疗组和对照药治疗组中患者死亡百分比的差异。采用不伴有连续性校正的正态近似法计算各种感染类型的 95%CI。*校正的总体（基于按研究权重分层的随机效应模型）风险差异

14、及相应 95%CI。a这些为医院获得性肺炎（HAP）人群中的亚组。注：临床试验包括 300、305、900（cSSSI）、301、306、315、316、400（cIAI）、308 和 313（CAP）、311（HAP）、307在甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA）或万古霉素耐药肠球菌（VRE）感染患者中进行的革兰阳性耐药菌试验和 319（伴或不伴骨髓炎的糖尿病足感染）。在对照临床研究中，替加环素治疗组患者感染相关严重不良事件的发生率较对照组高，分别为7%和 6%。替加环素治疗组脓毒血症/感染性性休克严重不良事件的发生率较对照组高，分别为2%和 1%。因为治疗组间此亚组患者存在基线差异，所以

15、结果与治疗的关系不能明确。治疗中出现的最常见不良反应为恶心、呕吐，通常发生于治疗的第 12 天。大多数与替加环素和对照药物相关的恶心及呕吐的严重程度为轻至中度。替加环素治疗组患者恶心的发生率为26%（轻度占 17%，中度占 8%，重度占 1%），呕吐的发生率为 18%（轻度占 11%，中度占6%，重度占 1%）。复杂性皮肤和皮肤软组织感染(cSSSI)患者中，替加环素治疗组和万古霉素/氨曲南治疗组恶心的发生率分别为 35%和 9%，呕吐的发生率分别为 20%和 4%。复杂性腹腔内感染(cIAI)患者中，替加环素治疗组和亚胺培南/西司他丁治疗组恶心的发生率分别为 25%和 21%，呕吐的发生率分

16、别为 20%和 15%。社区获得性细菌性肺炎(CABP)患者中，替加环素治疗组和左氧氟沙星治疗组恶心的发生率分别为 24%和 8%，呕吐的发生率分别为 16%和 6%。替加环素治疗组与中止治疗相关的最常见原因为恶心（1%）和呕吐（1%）。对照组与中止治疗相关的最常见不良事件为恶心（1%）。下列不良反应在接受替加环素治疗的临床试验患者中并不常见（2%）：全身性不良事件：注射部位炎症，、注射部位疼痛，、注射部位反应，、感染性休克，、过敏反应，、寒战，、注射部位水肿，、注射部位静脉炎。心血管系统：血栓性静脉炎。消化系统：食欲减退、黄、排便异常。代谢/营养系统：肌酐水平升高、低钙血症、低血糖症、低钠血

17、症、血清 AST 和 ALT 升高。神经系统：嗜睡。特殊感觉：味觉倒错。血液淋巴系统：部分凝血活酶时间（aPTT）延长、凝血酶原时间（PT）延长、嗜酸性粒细胞增多、国际标准化比率（INR）升高、血小板减少。皮肤及其附属结构：瘙痒。泌尿生殖系统：阴道念珠菌病、阴道炎、白带。2、上市后经验、上市后经验下述为替加环素上市后使用过程中出现的不良反应，由于这些不良反应属于自发性报告，而且人群数量难以确定，所以不太可能可靠地评估它们的发生率，或者建立与药物暴露的因果关系。过敏反应/类过敏反应急性胰腺炎肝脏胆汁淤积和黄疸【禁忌】【禁忌】禁用于已知对本品任何成分过敏的患者。【注意事项】【注意事项】1.警告警告

18、全因死亡率全因死亡率III 期和期临床研究发现，与对照药组相比，替加环素组患者全因死亡率升高。在全部 13 个设有对照组的期和期临床研究中，接受替加环素治疗的患者死亡率为 4.0%（150/3788），对照组的死亡率为 3.0%（110/3646）。在对这些研究的汇合分析中，基于按研究权重分层的随机效应模型，替加环素和对照药物之间校正后的全因死亡率风险差异为 0.6%（95%CI 0.1，1.2）。导致这种升高的原因不明。选择治疗药物时应考虑到这种全因死亡率的升高（见注意事项及不良反应）。过敏反应过敏反应/类过敏反应类过敏反应几乎所有的抗菌药物（包括替加环素）都曾报道有过敏反应/类过敏反应，并

19、且可危及生命。替加环素在结构上与四环素类抗生素相似，因此，四环素类抗生素过敏的患者应慎用替加环素。肝脏效应肝脏效应在接受替加环素治疗的患者中，可观察到总胆红素浓度、凝血酶原时间及氨基转氨酶类升高的情况。有发生严重的肝功能不全和肝功能衰竭的个案报道。其中的一些患者同时服用了多种药物。应监测接受替加环素治疗的肝功能检查异常的患者，防止肝功能继续恶化并评价替加环素治疗的风险和利益。这些不良事件可能在停药后发生。治疗呼吸机相关性肺炎时出现死亡率不平衡及低治愈率一项医院获得性肺炎患者的研究未能证明替加环素的有效性。该研究中，患者被随机分配进入替加环素组（首剂 100mg，然后每 12 小时 50mg）或

20、对照药组。此外，患者被允许接受特定的辅助疗法。接受替加环素治疗的呼吸机相关肺炎患者亚组与对照药组相比，治愈率较低（临床可评价人群 47.9%比 70.1%）而死亡率较高（25/13119.1%比 15/12212.3%）。特别是呼吸机相关肺炎及基线有菌血症的患者接受替加环素治疗后死亡率高于对照组，分别为 9/18（50.0%）及 1/13（7.7%）。胰腺炎胰腺炎已有与替加环素给药相关的急性胰腺炎，包括致死性病例的报道。对服用替加环素并出现提示急性胰腺炎的临床症状、指征或试验室检测指标异常的患者需考虑诊断为急性胰腺炎。在无已知胰腺炎危险因素的患者中已有相关病例报导。患者通常在停用替加环素后症状

21、改善。对怀疑出现胰腺炎的患者应考虑停止替加环素治疗。怀孕期使用怀孕期使用妊娠妇女应用本品时可导致胎儿受到伤害。如果患者在应用替加环素期间妊娠，应该告知患者其对胎儿的潜在危害。动物研究结果提示，替加环素可透过胎盘在胎儿组织中被发现。替加环素可致胎鼠和胎兔体重减轻（合并相应的骨化延迟）、家兔死胎。牙齿发育牙齿发育在牙齿发育期间（妊娠后半期、婴儿期以及 8 岁以下儿童期）使用本品可导致牙齿永久性变色（黄色-灰色-棕色）。大鼠研究结果显示替加环素可致骨骼变色。因此，在牙齿发育期间，除非其他药物无效或禁忌使用，否则不应使用本品。艰难梭菌相关性腹泻艰难梭菌相关性腹泻几乎所有的抗生素使用中均有发生艰难梭菌相

22、关性腹泻（CDAD）的报道，包括替加环素。严重程度从轻度腹泻到危及生命的结肠炎。抗生素治疗会改变肠道正常菌群，导致艰难梭菌的过度繁殖。艰难梭菌产生毒素 A 和 B，这些毒素导致了 CDAD 的发生发展。艰难梭菌高产毒菌株导致发病率和病死率的升高，用抗生素治疗这些感染常常难以治愈，故可能需要接受结肠切除术。在接受抗生素治疗后发生腹泻的患者，应该考虑有 CDAD 的可能。因有报道 CDAD 发生在抗生素使用后两个多月，故应仔细了解病史。如果怀疑或确证是 CDAD，正在使用的但不能直接抑制艰难梭菌的抗生素要停用。根据临床指征，适当地补充液体、电解质和蛋白质，使用抗生素治疗艰难梭菌并且进行外科评估。2

23、.一般注意事项肠穿孔肠穿孔当考虑单用本品治疗临床明显可见的肠穿孔继发的复杂性腹腔内感染（cIAI）时，应该谨慎。在cIAI 临床研究中(n=1642)，6 名接受替加环素治疗的患者和 2 名接受亚胺培南西司他丁治疗的患者出现肠穿孔，并发生脓毒血症感染性休克。6 名接受替加环素的患者 APACHE评分（中位数=13）较 2 名接受亚胺培南西司他丁的患者(APACHE评分为 4 和 6)高。由于两治疗组间基线 APACHE评分存在差异，且总体病例数少，此结果与治疗的关系尚未确证。四环素类药物效应四环素类药物效应替加环素在结构上与四环素类抗生素相似，可能存在相似的不良反应。此类不良反应包括：光敏感性

24、、假性脑瘤、胰腺炎以及抑制蛋白合成作用（后者导致 BUN 升高、氮质血症、酸中毒和高磷酸盐血症）。和四环素类药物一样，替加环素使用中报道有胰腺炎的发生。二重感染二重感染与其他抗生素类制剂相似，本品的使用可导致不敏感微生物的过度生长，包括真菌。治疗期间应该密切监测患者病情变化。如果出现二重感染，则应该采取适当措施。耐药菌的发展耐药菌的发展在未确诊或高度怀疑细菌感染情况下，处方本品不仅不会使患者获益，还会增加耐药菌出现的危险性。3患者须知患者须知应该告知患者，包括本品在内的抗菌药物应该仅用于治疗细菌感染。不能用于治疗病毒感染（如普通感冒）。当采用本品治疗细菌感染时，应该告知患者，尽管疗程早期通常可

25、感觉病情好转，但药物应该继续使用。遗漏给药或未完成全部治疗过程可导致：（1）降低及时治疗的有效性；（2）增加细菌出现耐药的可能性，使得将来不能应用本品或其他抗菌药物治疗。腹泻是由抗生素引起的常见问题，通常在停用抗生素后中止。有时在开始接受抗生素治疗后，甚至在最后一剂抗生素后的两个月或数月，患者会有水样便和血便（有或没有胃痛和发热）。如果发生，患者应该尽快告知医生。4、替加环素在有严重基础疾病的感染患者中的治疗经验有限。、替加环素在有严重基础疾病的感染患者中的治疗经验有限。5、本品在临床使用时请参考国外临床试验数据。、本品在临床使用时请参考国外临床试验数据。【孕妇及哺乳期妇女用药】【孕妇及哺乳期

26、妇女用药】妊娠期妇女妊娠期妇女致畸效应妊娠妇女服用替加环素可能引起胎儿毒性。替加环素对大鼠或家兔无致畸作用。临床前安全性研究发现，14C 标记的替加环素能通过胎盘进入胎儿组织，包括胎儿骨骼结构。以 AUC 计算，大鼠和家兔的替加环素暴露量分别处于 5 倍和 1 倍于人每日剂量与胎鼠或胎兔体重的轻度减轻以及未成年动物骨骼异常（骨化延迟）相关。家兔暴露于等同于人类剂量的母体毒性剂量时，死胎的发生率增加。尚未有在妊娠妇女中进行关于替加环素的、足够的、对照良好的研究。本品只有在对胎儿的潜在利益超过潜在风险时才可考虑在妊娠期间使用。哺乳期妇女哺乳期妇女应用14C 标记的替加环素进行动物研究，结果提示替加

27、环素易于经泌乳大鼠的乳汁分泌。替加环素口服生物利用度有限，与此一致的是，哺乳小狗经母乳喂养获得的替加环素全身暴露量微乎其微。尚不清楚本品是否经人乳分泌。因为许多药物经人乳分泌，所以本品应用于乳母时应谨慎。【儿童用药】【儿童用药】18 岁以下患者的疗效及安全性尚不明确。因此，不推荐用于 18 岁以下患者。牙齿发育阶段（怀孕后半期、婴儿期和 8 岁前儿童期）使用治疗可能造成永久性的牙齿变色（棕黄色）。因此，不推荐 8 岁以下儿童使用本品。【老年用药】【老年用药】在期临床试验共 2514 名接受本品治疗的患者中，65 岁及以上共 664 名，75 岁及以上共 288名。这些老年患者在总体安全性或疗效

28、上与年轻患者相比无意料之外的差异，但不能除外一些老年患者更容易出现不良事件。健康老年受试者和年轻受试者给予单剂量 100mg 的替加环素后，试验结果显示替加环素暴露量没有显著性差异。【药物相互作用】【药物相互作用】只对成年人进行了药物相互作用研究。在药物相互作用研究中，同时给予健康受试者本品（首剂 100mg，然后每 12 小时 50mg）和地高辛（首剂 0.5mg 继之 0.25mg 口服，每 24 小时一次），替加环素能使地高辛的 Cmax轻度降低13%，但对地高辛的 AUC 或清除率并无影响。以 ECG 间期改变作为衡量标准，Cmax的轻度改变并未影响地高辛的稳态药效学效应。另外，地高辛

29、不影响替加环素的药代动力学特性。因此，本品与地高辛合用时两者均无需调整剂量。健康受试者同时应用本品（首剂 100mg，然后每 12 小时 50mg）和华法令（单剂量 25mg）可导致 R-华法令和 S-华法令的清除率分别减少 40%和 23%，Cmax分别升高 38%和 43%，AUC 分别增加 68%和 29%。替加环素未显著改变华法令对 INR 的影响。另外，华法令未对替加环素的药代动力学特性造成影响。然而，替加环素与华法令合并用药应该监测凝血酶原时间或其他合适的抗凝试验。人肝微粒体体外研究结果提示，替加环素不抑制下列 6 种细胞色素 P450（CYP）亚型所介导的代谢过程：1A2、2C8

30、、2C9、2C19、2D6 和 3A4。因此预期替加环素不会改变需经上述代谢酶代谢的药物的代谢过程。另外，因为替加环素的代谢并不广泛，预期那些抑制或诱导这些 CYP450亚型活性的药物不会影响本品的清除率。抗生素与口服避孕药同时使用可导致口服避孕药作用降低。【药物过量】【药物过量】替加环素过量尚无特殊治疗措施。单剂量静脉给予健康志愿者替加环素 300mg（60min 以上）可导致恶心和呕吐的发生率增加。在小鼠中进行的单剂量静脉给药毒性研究结果显示，雄性小鼠的估计半数致死量（LD50）为124mg/kg，雌性小鼠的 LD50为 98mg/kg。两种性别大鼠的 LD50均为 106mg/kg。血液

31、透析不能显著清除替加环素。药理毒理药理毒理药理作用：药理作用：替加环素为甘氨酰环素类抗菌药，其通过与核糖体 30S 亚单位结合、阻止氨酰化 tRNA 分子进入核糖体 A 位而抑制细菌蛋白质合成。这阻止了肽链因合并氨基酸残基而延长。替加环素含有一个甘氨酰氨基，取代于米诺环素的 9 位。此取代形式未见于任何天然或半合成四环素类化合物，从而赋予替加环素独特的微生物学特性。替加环素不受四环素类两大耐药机制（核糖体保护和外排机制）的影响。相应地，体外和体内试验证实替加环素具有广谱抗菌活性。尚未发现替加环素与其他抗生素存在交叉耐药。替加环素不受内酰胺酶（包括超广谱内酰胺酶）、靶位修饰、大环内酯类外排泵或酶

32、靶位改变（如旋转酶拓扑异构酶）等耐药机制的影响。体外研究未证实替加环素与其他常用抗菌药物存在拮抗作用。总体上说，替加环素为抑菌剂。无论体外试验或适应症适应症所描述的临床感染研究均显示替加环素对下列细菌的大多数菌株具有抗菌活性：需氧及兼性需氧革兰阳性菌粪肠球菌（仅限万古霉素敏感菌株）金黄色葡萄球菌（甲氧西林敏感及耐药菌株）无乳链球菌咽颊炎链球菌族（包括咽颊炎链球菌、中间链球菌和星座链球菌）化脓性链球菌需氧及兼性需氧革兰阴性菌弗劳地枸橼酸杆菌阴沟肠杆菌大肠埃希菌产酸克雷伯菌肺炎克雷伯菌厌氧菌脆弱拟杆菌多形拟杆菌单形拟杆菌普通拟杆菌产气荚膜梭菌微小消化链球菌体外研究资料证实替加环素对下列细菌具有抗菌

33、活性，但其临床意义尚不清楚。这些细菌中至少90%菌株的体外最低抑菌浓度（MICs）低于或等于替加环素的敏感临界浓度。然而替加环素治疗这些细菌所致临床感染的安全性和有效性尚未被足够的对照良好的临床试验所证实。需氧和兼性需氧革兰阳性菌鸟肠球菌酪黄肠球菌粪肠球菌（万古霉素耐药菌株）屎肠球菌（万古霉素敏感和耐药菌株）鸡鹑肠球菌产单核细胞李斯特菌表皮葡萄球菌（甲氧西林敏感及耐药菌株）溶血葡萄球菌需氧和兼性需氧革兰阴性菌鲍曼不动杆菌嗜水气单胞菌克氏柠檬酸杆菌产气肠杆菌多杀巴斯德菌粘质沙雷菌嗜麦芽窄食单胞菌厌氧菌吉氏拟杆菌卵性拟杆菌消化链球菌属紫单胞菌属普雷沃菌属其他细菌脓肿分枝杆菌龟分枝杆菌偶发分枝杆菌药

34、敏试验方法在可能时，临床微生物学实验室应该为临床医生提供关于医院获得性及社区获得性病原菌的药敏概况的定期报告，此报告应当是当地医院及执业地区所用抗菌药物体外药敏试验结果的总结。这些报告有助于临床医生选择最有效的抗菌药物。稀释法抗菌药物最低抑菌浓度（MICs）的测定采用定量法。这些 MICs 可用于估计细菌对于抗菌药物的敏感性。MICs 应采用基于稀释法（肉汤稀释法、琼脂稀释法或微量稀释法）的标准化操作或等量采用标准化接种物及替加环素浓度来确定。对于使用肉汤稀释法监测需氧菌，MICs 须在新鲜配制（12 小时内）的测试介质中进行。MICs 值应该根据表 4 所提供的标准进行判读。扩散法需要测量抑

35、菌圈直径的定量法也可用于重复估计细菌对抗菌药物的敏感性。其标准操作需要采用标准化接种物浓度。此操作使用 15g 替加环素浸渍纸片以检测微生物对替加环素的敏感性。结果判读包括纸片扩散法所测直径与替加环素 MIC 结果之间的相互关系。实验室提供的关于使用15g替加环素纸片进行的标准单纸片药敏试验结果应该根据表 4进行判读。厌氧技术由于肉汤稀释法的质控参数尚未确立，替加环素厌氧药敏试验应该采用琼脂稀释法进行。表表 4.替加环素药敏试验结果判读标准替加环素药敏试验结果判读标准病原菌最低抑菌浓度（g/mL）纸片扩散法（抑菌圈直径 mm）SIRSIR金黄色葡萄球菌（包括甲氧西林耐药菌株）0.5a-19-肺

36、炎链球菌之外的链球菌属0.25a-19-粪肠球菌（仅限万古霉素敏感菌株）0.25a-19-肠杆菌科b24819151814厌氧菌c4816n/an/an/aa近期未分离到耐药菌株，所以预先排除了“敏感”之外的其他任何结果定义。MIC 结果提示：“不敏感”的菌株应该提请参考实验室进行进一步检测。b替加环素对摩根菌属、变形杆菌属、和普鲁威登菌属的体外抗菌活性降低。c琼脂稀释法报告为“敏感”则提示，如果抗菌化合物达到通常可以达到的浓度，那么病原菌很可能被抑制。报告为“中间”则提示结果可疑，如果微生物对替代药物、临床可得药物不够敏感，那么应该重复检测。此分类意味着在药物生理性浓集的身体部位或在可以高剂

37、量使用药物的情况下，此类药物具有临床适用性。此分类也提供了一个缓冲地带，以免因细小的未能控制的技术因素导致判读时出现大的偏差。报告为“耐药”则提示，即使抗菌化合物达到通常可以达到的浓度也不足以抑制病原菌，此时应该选用其他治疗药物。质量控制与其他药敏试验技术相似，为了控制实验室标准化操作的技术层次，需要采用实验室对照菌株。标准替加环素粉末应能提供表 5 所示的 MIC 值。采用 15g 替加环素纸片的扩散技术应该达到表 5 所示的标准。表表 5.药敏试验所能接受的质量控制范围药敏试验所能接受的质量控制范围质控菌株最低抑菌浓度（g/mL）纸片扩散法（抑菌圈直径，mm）金黄色葡萄球菌ATCC 259

38、23不适用2025金黄色葡萄球菌ATCC 292130.030.25不适用大肠埃希菌ATCC 259220.030.252027粪肠球菌ATCC 292120.030.12不适用肺炎链球菌ATCC 496190.0160.122329脆弱拟杆菌aATCC 252850.121不适用多形拟杆菌aATCC 297410.52不适用迟缓真杆菌aATCC430550.060.5不适用ATCC=美国标准菌库a琼脂稀释法毒理研究：毒理研究：重复给药毒性：重复给药毒性：在 2 周研究中，以 AUC 计算，分别给予大鼠和狗 8 倍和 10 倍于人每日剂量的替加环素暴露量时，可出现与骨髓抑制相关的红细胞、网状细

39、胞、白细胞、血小板减少。在 2 周的给药之后，这些改变呈可逆性。给予大鼠替加环素之后未观察到光敏感性反应。遗传毒性：遗传毒性：在一组测试（包括中国仓鼠卵巢（CHO）细胞体外染色体畸变检测、CHO 细胞（HGRPT 基因座）体外正向突变检测、小鼠淋巴瘤细胞体外正向突变检测以及体内小鼠微核检测）中，均未发现替加环素具有致突变作用。生殖毒性：生殖毒性：按照 AUC 计算，替加环素的暴露剂量即便达到人类每日剂量的 5 倍也不影响大鼠的交配或生育力，对雌性大鼠的卵巢或动情周期也无药物相关性影响。致癌性：致癌性：未进行动物终生研究以评价替加环素的致癌性。其他：其他：在临床前研究中发现大量静脉内给予替加环素

40、与组胺反应有关。【药代动力学】【药代动力学】根据临床药理学研究汇总资料，替加环素单剂量和多剂量静脉给药后的平均药代动力学参数总结见下表。替加环素静脉输注时间大约 3060 分钟。替加环素的平均药代动力学参数及其变异度替加环素的平均药代动力学参数及其变异度(CV%)单剂量100 mg(N=224)多剂量a50 mg q12h(N=103)Cmax(g/mL)b1.45(22%)0.87(27%)Cmax(g/mL)c0.90(30%)0.63(15%)AUC(gh/mL)5.19(36%)-AUC0-24h(gh/mL)-4.70(36%)Cmin(g/mL)-0.13(59%)t1/2(h)2

41、7.1(53%)42.4(83%)CL(L/h)21.8(40%)23.8(33%)CLr(mL/min)38.0(82%)51.0(58%)Vss(L)568(43%)639(48%)a首剂 100mg，继之 50mg q12h 给药。b输注 30min；c输注 60min。1、分布、分布根据临床研究（0.11.0g/mL）观察，替加环素的体外血浆蛋白结合率范围大约为 71%89%。替加环素的稳态分布容积平均 500700L(79 L/kg)，提示替加环素组织分布广泛，其分布超过其血浆容积。33 位健康志愿者接受替加环素首剂 100mg 继之 50mg q12h 给药之后，肺泡细胞中替加环素

42、的AUC0-12h(134 gh/mL)比血清 AUC0-12h高约 78 倍，上皮细胞衬液中替加环素的 AUC0-12h(2.28gh/mL)比血清 AUC0-12h约高 32%。10 位健康受试者的皮肤水疱液中替加环素的 AUC0-12h(1.61gh/mL)较血清 AUC0-12h约低 26%。在单剂量研究中，在接受切除组织的择期手术或医疗操作之前给予受试者替加环素 100mg。与血清药物浓度相比，替加环素给药 4h 后胆囊(38 倍，n=6)、肺(3.7 倍，n=5)、结肠(2.3 倍，n=6)的药物浓度较高，而滑液（0.58 倍，n=5)和骨骼(0.35 倍，n=6)的药物浓度较低。

43、多剂量给药后这些组织的替加环素浓度尚未进行研究。2、代谢、代谢替加环素的代谢并不广泛。应用人肝微粒体、肝脏切片和肝细胞进行替加环素体外研究，结果仅产生痕量代谢产物。在接受14C-替加环素的男性健康志愿者中，替加环素是尿液和粪便中发现的主要14C 标记物质，但也可见葡萄糖醛酸苷、N-乙酰代谢产物和替加环素异构体(每种成分均未超过给药剂量的 10%)。3、排泄、排泄14C-替加环素给药后粪便和尿液中放射活性的总回收率结果提示，替加环素给药剂量的 59%通过胆道/粪便排泄消除，33%经尿液排泄。总剂量的 22%以替加环素原型经尿液排泄。总之，替加环素排泄的主要途径为替加环素原型及其代谢产物的胆汁分泌

44、。葡萄苷酸化和替加环素原型的肾脏排泄为次要途径。4、特殊人群、特殊人群肝功能不全患者：肝功能不全患者：一项研究对 10 位轻度肝功能损害患者(Child Pugh 分级 A 级)、10 位中度肝功能损害患者(ChildPugh 分级 B 级)、5 位重度肝功能损害患者(Child Pugh 分级 C 级)与 23 位年龄和体重相匹配的健康对照受试者进行比较，结果发现轻度肝功能损害患者中替加环素的单剂量药代动力学分布并未发生改变。然而，中度肝功能损害患者(Child Pugh 分级 B 级)中替加环素的系统清除率减少25%，其半衰期延长 23%。重度肝功能损害患者(Child Pugh 分级 C

45、 级)中替加环素的系统清除率减少 55%，其半衰期延长 43%。肾功能不全患者：肾功能不全患者：一项对 6 名重度肾功能损害患者(肌酐清除率75，n=13）和年轻受试者（n=18）单剂量给予本品 100mg 之后的药代动力学特性并无显著差异，因此无需根据年龄调整剂量。性别：性别：在参加临床药理学研究的 38 位女性和 298 位男性受试者的汇总分析中，女性受试者中替加环素的平均（SD）清除率（20.76.5 L/h）与男性受试者无显著差异（22.88.7 L/h）。因此无需根据性别调整替加环素的剂量。种族：种族：在参加临床药理学研究的 73 位亚裔受试者、53 位黑人受试者、15 位西班牙裔受

46、试者、190 位白人受试者和 3 位分类为“其他”的受试者的汇总分析中，亚裔受试者（28.88.8 L/h）、黑人受试者（23.07.8 L/h）、西班牙裔受试者（24.36.5 L/h）、白人受试者（22.18.9 L/h）和“其他”受试者（25.04.8 L/h）之间替加环素的平均（SD）清除率无显著差异。因此无需根据种族调整替加环素的剂量。【贮藏】遮光，密闭，在阴凉处（不超过 20）保存。【包装】中性硼硅玻璃管制注射剂瓶、注射用冷冻干燥用卤化丁基橡胶塞及抗生素瓶用铝塑组合盖。1 瓶/盒，10 瓶/盒。【有 效 期】18 个月【执行标准】国家食品药品监督管理局标准。YBH00572013【批准文号】国药准字 H20133044【生产企业】企业名称：正大天晴药业集团股份有限公司生产地址：江苏省连云港市新浦区巨龙北路 8 号邮政编码：222006电话号码：0518-85804002免费电话：800-828-5598(8:00-20:00)传真：0518-85806524网址：http:/