苯妥英钠合成工艺的优化研究.docx

《苯妥英钠合成工艺的优化研究.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《苯妥英钠合成工艺的优化研究.docx（23页珍藏版）》请在得力文库 - 分享文档赚钱的网站上搜索。

1、大庆师范学院本科生毕业论文（设计）大庆师范学院本科毕业论文苯妥英钠合成工艺的优化研究院（部）专业 生物工程学院 生物制药研究方向 药物化学 学生姓名 张晶晶 学号 1512090114 指导教师姓名 赵雪娇 指导教师职称 讲师 大庆师范学院本科生毕业论文（设计）摘 要癫痫，是一种为人所知的神经系统性疾病，属于慢性反复发作短暂性脑功能失调综合征，其有大，小发作之分。目前市面上已知的较为应用广泛的抗癫痫药物有卡马西平，苯妥英钠等。苯妥英钠的合成较为较为简单，是通过苯甲醛制成安息香再经安息香氧化，环合制成苯妥英，最终制成常见的钠盐形式-苯妥英钠以作药物使用，应用广泛，但要寻找一条安全高效，健康低毒的

2、合成路径才能得到更加广泛的使用。本次试验旨在寻求安全，高效，低毒的合成工艺，通过选择在第二步由安息香氧化生成联苯甲酰反应中的PH值，脱色时间，投料比和反应温度这四个因素来进行单因素试验，采用正交实验的方法对其合成产物的产率和纯度进行对比，选出最佳合成条件。关键词：苯妥英钠；安全高效；低毒；产率；纯度；最佳合成条件IIIAbstractEpilepsy, is a known neurosystemic disease, belongs to chronic recurrent transient brain dysfunction syndrome, it has large, small s

3、eizures. At present, the widely used antiepileptic drugs on the market are carbamazepine, phenytoin sodium and so on. The synthesis of phenytoin sodium is relatively simple. It is made from benzaldehyde, then oxidized by benzoin, cyclized to phenytoin, and finally made into a common sodium salt, phe

4、nytoin sodium, which is widely used as a drug. However, it is necessary to find a safe, efficient, healthy and low toxic synthetic pathway to be more widely used. This trial is designed to seek safety, efficiency, and low In the second step, four factors, PH value, decolorization time, feed ratio an

5、d reaction temperature, were selected to carry out the single-factor test by selecting the PH value, decolorization time, feed ratio and reaction temperature in the second step of oxidation of benzoin to biphenyl formyl. The yield and purity of the synthesized product were compared by orthogonal exp

6、eriment, and the optimum synthetic conditions were selected.Key words: phenytoin sodium; safety and efficiency; low toxicity;yield; purity; optimal synthesis condit目 录摘 要IAbstractII引 言11.绪论31.1 苯妥英钠的概述31.2 苯妥英钠的药理作用31.2.1 苯妥英钠的抗癫痫作用31.2.2 苯妥英钠的抗心律失常作用31.2.3 其他作用41.3 国内外研究前景和意义42. 苯妥英钠的合成路线42.1 传统的合成

7、路线42.2 改良后的合成路线52.3 合成原理53. 实验过程63.1 实验仪器63.2 药品63.3 实验步骤64. 合成影响因素的考察74.1 PH值的影响74.2 反应时间的影响84.3 反应过程中加入的醋酸铜与安息香的比例影响94.4 反应温度的影响95. 正交实验106. 总结127. 致谢12参考文献13引 言现如今，工业生产已经普及到各个方面，想要得到大批量的东西也不再是难题。这也已经应用到生活中的方方面面，包括在医药，化工，电子，商务等领域。在医药方面，体现在药物的生产合成方面。大批量的生产，就要考虑时间和成本的问题，既要省时又要省成本这就要从根本上解决存在的问题。本次实验是

8、旨在对苯妥英钠的合成工艺优化研究的探索，在试验的过程中不断探索找寻合适的工艺条件，之后进行发展最终为生产所用。探索出一条既省时又省成本的方法路线是作为新时代的我们应该去努力实践的，这样才能为后来的医药领域注入更加有效的力量，同时也为疾病的预防和治愈提供更好的基础。苯妥英钠，对于抗癫痫的治疗结果更加明显，有更加优化的合成工艺才能得到更多人的认可。在制备苯妥英钠的过程中，需要进行三步反应。首先就是以苯甲醛为原料，与氰化钠反应合成安息香，但由于氰化钠属于剧毒物质所以改用低毒的生物辅酶维生素B1来进行实验，接下来就是至关重要的一步由安息香氧化成联苯甲酰，这里涉及一步重要的反应即二苯羟基乙酸的重排机理，

9、本论文重点旨在讨论这一过程对这一过程中所用到的东西，条件进行优化，找到更加方便的结果。苯妥英钠是常见的抗癫痫药苯妥英的钠盐形式，在现如今的临床用药方面得到了大众的好评，尤其是在心血管疾病方面广泛被认可。近几年，随着科学技术的发展，国内外对于一些难以治疗的心血管疾病也逐渐找到了解决的方法。苯妥英钠作为一种抗癫痫药物可被广泛用于治疗癫痫大发作及中小发作，同时在国内外的研究中发现其还可以应用于治疗心，脑血管疾病。苯甲醛通过反应制成安息香，再经过安息香的进一步氧化生成苯妥英钠可以用于治疗心脑血管疾病并且有很好的研究前景。苯妥英钠的合成是以苯甲醛通过一系列的氧化反应制成的。苯甲醛是一种天然化工原料，可以

10、从肉桂油中提取而成。通过用苯甲醛制备安息香进而进一步合成苯妥英钠。在传统的苯甲醛制备安息香的过程中会运用到氰化物这种有毒物质，所以鉴于对个人也是对各生产企业的安全考虑将氰化物换成维生素B1以减少危险的发生，从而也优化了生产工艺。在本次实验中，维生素B1作为催化剂进行实验，催化剂是一种在化学反应前后质量都不变的物质。在这其中要控制好其用量，在安息香制备联苯甲酰的反应过程中要通过单因素试验的方法来检验制成的苯妥英产量。接下来的反应是合成制备苯妥英钠，本次试验引入了绿色制药的概念，原料药简单易得，制备出的产品更加健康有益，便于大众使用，得出的产品安全低毒，本次实验的探索为苯妥英钠合成路线的优化提供理

11、论和实践基础。1.绪论1.1 苯妥英钠的概述 苯妥英钠，化学式为C15H11N2NaO2，分子量为274.25，化学名为5,5-二苯基乙内先脲钠，又名大伦丁钠，其分子式如下：是抗癫痫病药物也是抗心律失常药物的首选。其原料药为白色粉末，味苦无臭，微有隐湿性，易溶于水，微溶于乙醇，结构类似于苯巴比妥，其水溶液露置空气中会吸收二氧化碳而析出游离的苯妥英。1】苯妥英钠，是常见的抗癫痫药苯妥英的钠盐形式，其作用广泛，疗效显著。它是治疗癫痫疾病的首选药，与此同时它还在心脑血管疾病的治疗上也发挥作用。因此，广泛的生产这些重点药物可以促进人民身体的健康水平，提升对自身的安全。1.2 苯妥英钠的药理作用1.2.

12、1 苯妥英钠的抗癫痫作用 苯妥英钠，是苯妥英的钠盐形式，是目前市面上最受欢迎的抗癫痫药物。苯妥英钠，是与苯巴比妥结构类似的药物，苯妥英是与巴比妥同型的乙内酰脲类药物，也是第一个上市的药物，它是通过阻断对电压依赖性钠通道进而降低钠离子电流并对突触前后膜的磷酸化作用进行抑制，减少电解质的释放，稳定细胞膜，抑制神经元反复放电活动进而抑制癫痫的发作。【2】它对癫痫大小发作都具有一定的作用，相比较来说大发作更有效。癫痫，不是难以治愈的疾病，用对了药物才是治愈的关键。1.2.2 苯妥英钠的抗心律失常作用 苯妥英钠，属于Ib类抗心律失常药物，通过降低心脏自律性来抑制钠离子通道的电流作用2】，提高房室结及浦肯

13、野纤维的传导性，延长相对不应期和消除折返，其还可以通过作用于中枢神经来进行抗心律失常作用的体现，其诱导的机制更多的是通过作用于洋地黄来发挥功效。【3】1.2.3 其他作用 苯妥英钠除了具有抗癫痫和抗心律失常作用外还有其他的功效，在对于牙齿的方面，其具有防止牙周及牙髓问题的出现。4】在治疗头痛方面，苯妥英钠也有很好的疗效。其治愈偏头痛有很大的作用，还有偏头晕也有一定作用。偏头痛和癫痫存在着一定的共性问题，他们有相同也有不同。另外，对于刚刚做完宫颈癌手术的女性也有一定的安全治愈作用，因为其在治疗伤口愈合方面作用显著，所以可促进伤口愈合。【5】对于烧伤后的创面愈合也是更加起一定的作用，烧伤所带来的疼

14、痛感是由于创面上的神经纤维末梢发生了损伤导致了异常的兴奋冲动，而苯妥英钠正是具有其鲜明的对症治疗的特点所以才能真正的发挥作用。【6】另外，在对于消化系统疾病的治愈，更是有显著疗效。如：呃逆，这是唯一一种易消化系统为根本表现特征的疾病。通过服用苯妥英钠可以使其从根本上治疗，并且不使人催眠，更有极其好的疗效。【6】1.3 国内外研究前景和意义近些年来，国内外的疾病高发症状多集中在心脑血管疾病方面，脑类疾病相对来说居于中等。国内外对于此类疾病的研究也是花费了很多的时间和精力，在目前的研究过程中，发现癫痫类疾病治疗高效药物还为之甚少还需要对其进行进一步的研究与应用。对于苯妥英钠的研究应该不仅仅止于对自

15、己自身的安全要求，还更应该让大众了解到疾病有待解决的紧迫。本次实验引入绿色制药的概念，让生产出来的药品更加安全有效，并且无毒无害，不威胁生命健康。【7】 2. 苯妥英钠的合成路线 2.1 传统的合成路线 传统的合成方法是以苯甲醛和氰化钠为原料在装有温度计的三颈烧瓶里进行反应生成安息香，再由生成的安息香和硝酸发生氧化反应生成联苯甲酰（二苯羟基乙二酮）此时控制好反应的所需条件，再由联苯甲酰与尿素反应，碱化合成苯妥英钠。2.2 改良后的合成路线由于氰化钠是剧毒物质，考虑到安全性因素影响，必须要换一种原料。维生素B1是一种生物辅酶可以起到一种生物促进作用，且安全无毒所以采用维生素B1来代替氰化钠来进行

16、反应可能会有不一样的发现。还有在传统合成反应中安息香氧化生成联苯甲酰所用的氧化剂是硝酸，这是挥发性酸会造成原料的浪费和污染，改换成其他氧化剂更加便捷安全。其合成路线如下图所示：2.3 合成原理 苯妥英钠的合成机理是涉及到一部重要的反应的，那就是二苯羟基乙酸的重排。首先在正常状态下，苯甲醛会和维生素B1发生反应生成安息香，安息香在生成第二产物联苯甲酰的过程中发生了一步重要的反应即二苯乙酸重排。在碱性条件下，氢氧根先进攻安息香的其中一个苯环发生亲核反应，之后再将多余出来的一个电子给另外一个苯核发生重排，最终得到联苯甲酰。3. 实验过程3.1 实验仪器 250ml三颈瓶，温度计，玻璃棒，称量纸，药匙

17、，分析天平，铁架台，三脚架，试管，酒精灯，磁力搅拌器，转子，布氏漏斗，抽滤瓶，烘箱，100ml圆底烧瓶，球形冷凝管，恒温水浴锅，紫外分光光度计，100ml小烧杯，250ml大烧杯各两个，PH试纸，5ml移液管，1ml移液管，吸耳球，研钵，制冰机 。3.2 药品 维生素B1,95%乙醇，10%氢氧化钠，20%氢氧化钠，苯甲醛，冰醋酸，蒸馏水，FeCl36H2O，尿素，活性炭，10%盐酸，醋酸铜，浓硝酸，沸石，以上全部试剂均为分析纯。3.3 实验步骤（1） 安息香的制备 用分析天平称取0.8g维生素B1片，并用研钵研碎。用移液管吸取2ml蒸馏水加入研钵中，待固体溶解后转至试管中，再加入8ml 95

18、%无水乙醇冰浴2分钟。冰浴结束后加入20%氢氧化钠进行调PH，控制在8-10.之后加入5ml苯甲醛，控制PH在8-10之间不变。然后进行回流加热，将温度控制在60，加热1.5小时，期间控制好PH在8-10。回流结束后冷却至室温抽滤称量滤纸上的产物质量，测产率。（2） 安息香氧化成联苯甲酰 将250ml三颈瓶置于铁架台上，上面装上温度计和球形冷凝管，另外一口用瓶塞堵住，置于磁力搅拌器上进行机械搅拌。在三颈瓶中加入氧化剂醋酸铜14g,冰醋酸15 ml，水6 ml及沸石一粒，在酒精灯上方加热至沸腾5分钟。稍冷后加入刚制好的安息香2.5g及沸石一粒，加热进行回流50分钟。稍冷加入水50ml及一粒沸石在

19、加热至沸腾，倾倒反应液于250ml烧杯中，用玻璃棒搅拌，稍冷后析出黄色固体，进行抽滤。用结晶水洗后放置于烘箱中干燥5-10分钟，称得重量，计算得产率。(3) 联苯甲酰制备苯妥英钠 换装置，用100 ml三颈瓶，其上安装有温度计和球形冷凝管，置于磁力搅拌器上，在三颈瓶中加入联苯甲酰2g，尿素0.7g，20%氢氧化钠6ml,50%乙醇10ml及沸石一粒，直接加热，回流反应约30分钟加入沸水30ml，活性炭0.3g，煮沸，让其脱色10分钟，放冷过滤。之后用10%盐酸调PH至弱酸性，之后补加氢氧化钠至中性，之后进行抽滤在用少量冷水进行洗涤，放在烘箱中进行干燥，最后，称重计算产率。4. 合成影响因素的考

20、察 本次实验通过对第二步实验过程的探索研究，研究在联苯甲酰生成过程中加入醋酸铜之后的PH值，反应时间，反应温度以及加入的物料比四个因素的影响，在研究这四个因素后探究其最终的产率及产品纯度。4.1 PH值的影响表1-1 PH值对联苯甲酰产品重量的影响PH值联苯甲酰称重/g产率/7.01.06742.688.01.16746.689.01.28751.4810.01.33353.3111.01.32553.01通过上表可知，在反应中的PH条件在PH=9.0时，联苯甲酰的产率高于其余两种PH条件下的情况，并且通过这种实验条件的控制来更改其余各种不同的情况，得到不同的产率结果。对其进行数据分析可以得出

21、，对于联苯甲酰来讲，适宜其合成的PH条件为碱性在9.0左右时更能得出较高的产率，在百分之七十以上更能有利于终产物苯妥英钠的合成。4.2 反应时间的影响表1-2 反应时间对联苯甲酰合成的影响反应时间联苯甲酰称重/g产率/30分钟1.62464.9635分钟1.67266.8840分钟1.64765.8845分钟1.62765.0850分钟1.62665.02 通过对上表的分析可知，对在制备联苯甲酰的过程中生成所需要的反应时间的调节，观测所变化的数据的影响可以分析得到在PH所需的条件为9.0的前提下，时间在35分钟时得到的联苯甲酰的称重值更高一些，所以最终得到的产率更加高一些。反应的时间越长所造成

22、的联苯甲酰的最终产值更低一些，这样也会导致最终的苯妥英钠的产率也更低于正常水平。控制好反应所需的时间对这一步骤来讲是至关重要的，反映的终产率也不是随着反应时间的延长而提高的，不遵循一定的规律变化。 4.3 反应过程中加入的醋酸铜与安息香的比例影响表1-3 加入的安息香与醋酸铜的投料比的影响反应加入的投料比联苯甲酰称重/g产率/0.6:11.03441.360.8:11.12645.041.0:11.22849.121.2:11.24549.801.4:11.22248.86 通过对上表的数据分析可知，在控制实验条件在PH为9.0，反应回流时间为35分钟的情况下进行联苯甲酰的合成实验，通过加入安

23、息香与氧化剂醋酸铜的加料比例为1.4:1时能得到较高的试验产率，达到了百分之七十以上这已经控制在了一个合适的产率值。证明实验在这种条件下可以得到较高的产率值，投料比对于这种实验的创新还是可以在一定程度上有所体现的。4.4 反应温度的影响表1-3 反应温度对联苯甲酰合成的影响反应温度/联苯甲酰称重/g产率/401.34253.68501.37655.04601.49459.74701.45458.15801.45158.04 通过上表的数据分析可知，我们可以得到在反应过程中透着不一样的结果，进行了不一样的数据分析。在之前几个因素的不同影响下，可以大致确定PH条件为碱性9.0的情况下，控制反应时间

24、在35分钟，加入的安息香与氧化剂醋酸铜的比例为1.4:1，温度60时，得到了较高的联苯甲酰的称重值，并按照此条件进行反应时可以得到较高以及较好的苯妥英钠的合成产值，最终的合成效果较好。通过对以上实验影响因素的具体试验分析，我们可以得到较为优化的实验合成工艺路线，但是这往往会出现偶然性，为了验证这些实验结果的可行性要采取一定的方法对实验结果进行分析，通过正交试验得出较为优化的工艺路线。5. 正交实验 在本次试验进行了一定的单因素试验解析之后再对其各个条件进行正交结论分析，选取实验各因素：PH值为8.0,9.0,10.0，反应时间为30分钟，35分钟，40分钟，45分钟，50分钟，反映的加料比为0

25、.6:1,0.8:1,1.0；1,1.2:1,1.4:1，以及反应温度为40,50,60,70,80这四个因素进行四因素三水平的正交实验，得到的结果如下：表5-1 正交实验-苯妥英钠的产率原始数据实验序号PH值反应时间加料比反应温度苯妥英钠产率1234567898.08.08.09.09.09.010.010.010.03035403540304030350.8:11.0:11.2:10.8:11.0:11.2:10.8:11.0:11.2:150607070506060705045.0459.7456.1654.3755.0462.9665.8849.8066.88 原始数据记录，记录得到最

26、初始的值。根据最初的状态，可以看到不同情况下的数据变化，也得出最不同的数值进而生成出最优化的值。表5-2 正交实验最终值-产率因素PH值反应时间反应加料比反应温度实验结果实验1111145.04实验2122259.74实验3133356.16实验4212354.37实验5223155.04实验6231262.96实验7313265.88实验8321349.80实验9332166.88均值153.64355.09752.60055.653均值260.85361.99759.02362.860均值357.45754.86060.33053.440极差7.2107.1377.7309.420 通过进

27、行数据采集可以得到以上的实验数据由上表能看出苯妥英钠合成的影响因素按影响程度大小可以得到以下顺序：反应温度反应加料比PH值反应时间，最佳的实验组合为PH值为9.0，反应时间为35分钟，反应的加料比为1.2:1，反应温度为60.，表5-3 方差分析表因素偏差平方和自由度F比F临界值显著性PH值78.06321.00019.000反应时间98.59821.26319.000反应加料比102.71921.31619.000反应温度145.57121.86519.000误差78.068 通过进行正交实验，可以得出在反应的PH值条件为9.0，反应温度为60，反应时间为35分钟，加入的安息香与氧化剂醋酸铜

28、的比例为1.2:1时，得到的苯妥英钠的最终产率为78.96，大于了正常的传统工艺手段，另外分析原始的出台数据可以得到通过这种有效的方法。186. 总结 本次实验还是很成功的，通过对苯妥英钠合成工艺改进在传统的工艺路线上进行改变，有最重要的合成机理二苯羟基乙酸重排。通过对其合成路线当中最重要的一步反应联苯甲酰生成步骤中反应条件的改变和优化来进行本次试验，通过选取反应中用到氧化剂应用的PH值条件，反应时间，加入的料液比和反应温度的差异与不同来探求最适宜的工艺路线。由实验可以得到，当反应所需要的PH值在9.0，反应时间为35分钟，反应的加料比为1.2:1，且反应温度为60时，得到的联苯甲酰的值最高进

29、而得到终产物苯妥英钠的称重值为最高，且产率也最高。故其最终的优化路线为PH=9.0，反应时间35分钟，反应加料比为1.2:1，反应温度为60. 通过对本次实验即苯妥英钠合成工艺的优化研究，可以找到更为合理的工艺路线，让一些化工领域行业以及医药行业更能充分的发展生产。利用更加安全有效的合成方法及路线，生产最为有用的药物。苯妥英钠，多用于医药研发领域，服务于有需要的青少年及中老年人。用于多方面的创新及应用，更加强有力的作用于对抗癫痫类疾病。在抵御神经系统类疾病以及消化系统疾病的作用上更加有疗效，让病人能安全，快速的治愈疾病。让癫痫类疾病不再是困扰广大人民的一大难题，创造出更加强安全有效，用心低毒的

30、药物指日可待。7. 致谢 在老师的耐心指导下，我的毕业论文终于成功顺利地完成了。在此，深深地感谢赵雪娇老师的耐心指导，也多谢老师的原谅。在这次论文的撰写过程中，碰到了许多难题，从开题到论文的正式撰写都少不了老师的指导与鼓励。在查找文献方面，老师提供给我很多有用的信息，在空闲之余老师也教给了我许多文献的查找方法与技巧。在老师身边，不仅学习到了做实验的严谨还学习到了要态度认真才会做好一切事情。 通过这次毕业论文的撰写，我学会了文献查找的一般方法，通过查询文献让我知道也学会了一些专业的东西。掌握了在实验过程中的一些方式方法，也学会了一些技巧，在老师的帮助下，我能做到独立构思，独立查询相关文献，虚心请

31、教，真真正正的弄懂了一切相关的问题。虽然有时反应会比较迟钝，但是在老师的耐心教育指导下，我也还是很出色地完成了论文的撰写任务，得到了老师的肯定。最后，再次感谢老师，也感谢在论文撰写期间帮助过我的同学和朋友们，感谢有你们的支持与鼓励，让我顺利的完成了任务。参考文献1 魏丽停.苯妥英钠治疗癫痫的临床应用及不良反应J.临床合理用药杂志,2013,6(12):38.2 李小鹏,董海鹏.抗心律失常药的临床应用J.世界最新医学信息文摘,2018,18(22):94-95.3 张莉莉.以基因为导向探讨苯妥英钠个体化用药的研究进展J.海峡药学,2018,30(10):6-9.4 刘冬梅,盛继文,张维芬,綦慧敏

32、.药物合成反应在药物化学中的应用以苯妥英的合成为例J.科技创新导报,2017,14(36):232-233.5 李传润,彭成军,李家明,王虎传,胡海霞,刘晓闯,见玉娟.基于创新和学生能力培养的制药工艺学综合性实验改革以苯妥英钠合成工艺优化为例J.安徽中医药大学学报,2017,36(02):89-91.6 李粉梅.苯妥英钠治疗癫痫的临床应用及不良反应J.山西医药杂志,2016,45(05):584-586.7 赵金武,何明华,王晓琴.苯妥英钠合成实验的改进J.卫生职业教育,2014,32(16):86-87.8 王周玉,何宇新,杨文宇,钱珊,蒋珍菊,李玲,熊姝宇.半微量药物合成实验的研究与实践J

33、.广东化工,2011,38(09):12+46.9 陈新.苯妥英钠合成实验的改进J.广州化工,2010,38(07):97-98.10 周筱莉,罗亚虹,周妮.苯妥英钠片紫外光谱鉴别的影响因素考察J.中国当代医药,2010,17(28):128-129.11 王文习,李雅玲.苯妥英钠的临床新用J.白求恩军医学院学报,2007(04):244+256.12 蒲其松,吴体成,张丽波.紫外分光光度法测定苯妥英钠片的含量J.华西药学杂志,2004(01):73-713 刘凤华,苏谨.苯妥英钠合成方法的改进J.黑龙江医药科学,2003(06):61.14 刘艳艳,沈丽霞.苯妥英钠临床应用的新效果J.张家口

34、医学院学报,2003(06):73.15 冯金城,麦禄根.苯妥英钠的制备J.天津师大学报(自然科学版),2000(03):70-72.16 田文君,袁进,张荣,郑绍忠.苯妥英钠临床应用概述J.海峡药学,2007(07):74-77.17 朱勇. 苯妥英钠对心肌梗死后心室组织基质金属蛋白酶活性及胶原合成的影响D.天津医科大学,2005.18 肖娟,赵慧,刘福祥.苯妥英钠性牙龈增生的病理机制J.国际口腔医学杂志,2012,39(02):260-26419 沈广志,邹桂华,赵英福,孙长安.苯妥英钠合成方法的改进J.牡丹江医学院学报,2007(05):83-8420 吴柏林,陆明廉,沈鹭,罗晓琴.紫外

35、分光光度法测定人血清中苯妥英钠的浓度J.中国医院药学杂志,1983(12):6-11.21 Adrienne Voelker,Jenna Miller,Cordelia A. Running,Lynne S. Taylor,Lisa J. Mauer. Chemical stability and reaction kinetics of two thiamine salts (thiamine mononitrate and thiamine chloride hydrochloride) in solutionJ. Food Research International,2018.22 S

36、anaa Tareq,Yun Hin Taufiq Yap,Tawfik A. Saleh,A.H. Abdul Halim Abdullah,Umer Rashid,Saiman Mohd Izham. Synthesis of bimetallic gold-pallidum loaded on carbon as efficient catalysts for the oxidation of benzyl alcohol into benzaldehydeJ. Journal of Molecular Liquids,2018.23 蔡晶. 苯妥英钠停药对氨基酸递质及相关代谢酶和转运体

37、的影响D.南方医科大学,2010.24 邓晶晶,李婷婷,尤思路.苯妥英钠的合成路线的改进J.内蒙古中医药,2008(09):46-47.25 李丽娟,张静,陈洪利.苯妥英钠合成工艺改进J.河北化工,2004(06):40-41.26 康贤,曾畅,杨晓苏.偏头痛与癫痫共病研究进展J.中国疼痛医学杂志,2019,25(03):209-21127 钱方珺. 臭氧和三氯化铁氧化高硫高砷难浸金精矿的预处理试验研究D.东华大学,200928 刘耀华.微波辐射三氯化铁氧化苯偶姻合成苯偶酰J.太原师范学院学报(自然科学版),2011,10(02):116-117+12129 张河仪.三氯化铁生产工艺的选择J.氯碱工业,2018,54(11):28-29+32.