第21章_抗动脉粥样硬化药.ppt

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1、第二十一章第二十一章抗动脉粥样硬化药抗动脉粥样硬化药 概概 述述 n Atherosclerosis Atherosclerosis（ASAS）是心脑血管病的主要）是心脑血管病的主要病理基础。病理基础。n血浆胆固醇和血浆胆固醇和/或甘油三或甘油三酯水平是酯水平是ASAS发展的关键发展的关键因素。因素。动脉粥样硬化是炎性反应动脉粥样硬化是炎性反应n血管内皮损伤，血管内皮损伤，LDL沉积。巨噬细胞沉积。巨噬细胞侵入内皮下摄取脂质（侵入内皮下摄取脂质（ox-LDL），），形成泡沫细胞；形成泡沫细胞；n血管平滑肌细胞增殖和向内皮迁移，血管平滑肌细胞增殖和向内皮迁移，也摄取脂质形成泡沫细胞，逐渐累积也摄

2、取脂质形成泡沫细胞，逐渐累积形成脂质条纹，持续发展形成动脉粥形成脂质条纹，持续发展形成动脉粥样硬化斑块样硬化斑块n人体内脂蛋白分为：乳糜微粒人体内脂蛋白分为：乳糜微粒（CMCM）、）、极低密度脂蛋白极低密度脂蛋白（VLDLVLDL）、）、低密度脂蛋白低密度脂蛋白（LDLLDL）和高密度脂蛋白（和高密度脂蛋白（HDLHDL）。）。n高脂血症，主要是血浆中高脂血症，主要是血浆中VLDLVLDL、LDLLDL增多，沉积在血管内皮下，引增多，沉积在血管内皮下，引起起ASAS。nHDLHDL有助于把组织中过多的胆固醇有助于把组织中过多的胆固醇以酯的形式运转出来，有抗以酯的形式运转出来，有抗ASAS作用。

3、作用。nHDLHDL降低也是降低也是ASAS的危险因素。的危险因素。高脂血症与高脂血症与ASAS脂蛋白合成部位及功能脂蛋白合成部位及功能nCM：小肠粘膜细胞合成，：小肠粘膜细胞合成，主要转运外源性主要转运外源性TG及及Ch（胆固醇）；（胆固醇）；nVLDL：肝细胞合成，主要：肝细胞合成，主要转运内源性转运内源性TG及及Ch；nLDL：由血浆：由血浆VLDL转化而转化而来。转运内源性来。转运内源性Ch。nHDL：由肝、肠细胞合成，：由肝、肠细胞合成，逆向转运逆向转运Ch。高脂血症分型高脂血症分型TypeFeatureMain causeConsequenceTreatmentIChylomicr

4、ons h hLipoproteinlipase i iTC h h TGhhhhhh littledietIIALDL h hLDL receptors i iTChhhhobstructive heart diseasediet,resin,statinIIBLDL,VLDL h hLDL,VLDL receptors i i TChhhh TGhhhhobstructive heart diseasediet,resin,niacin,statinIIIIDL h hMutant apoproteinTChhhh TGhhhhvascular and heart diseasesdiet

5、,niacin,fibrate,statinIVVLDL h hLDL(i i)VLDL production h h or removal i iTGhhhhobstructive heart diseasediet,niacin,fibrate,statinVChylomicrons and VLDL h hChylomicrons&VLDL production h h or removal i iTCh h TGhhhhhhobstructive heart diseasediet,niacin,fibrate,statinIIIIIIIV调血脂药调血脂药n也称抗动脉粥样硬化药，通常：

6、也称抗动脉粥样硬化药，通常：1.在组织降低脂蛋白的生成在组织降低脂蛋白的生成2.增加血浆脂蛋白的代谢增加血浆脂蛋白的代谢3.增加机体胆固醇的清除增加机体胆固醇的清除n 常用调血脂药常用调血脂药一、主要降低一、主要降低TCTC和和LDLLDL的药物的药物（一）（一）HMG-HMG-CoACoA还原酶抑制剂还原酶抑制剂 (他汀类）他汀类）他汀类洛伐他汀他汀类洛伐他汀(Lovastatin)1987,FDA1987,FDA首先批准上市首先批准上市辛伐他汀辛伐他汀(simvastatin)普伐他汀普伐他汀(pravastatin)氟伐他汀氟伐他汀(fluvastatin)阿伐他汀阿伐他汀(atorva

7、statin)西立伐他汀西立伐他汀(cerivastatin)【药理作用及机制药理作用及机制】n1 1调血脂作用：调血脂作用：nLDL-CLDL-CTCTCTG,TG,略略HDL-CHDL-C。n特点：剂量依赖性，特点：剂量依赖性，2 2周疗效明显，周疗效明显，4 46 6周达高峰，长期应用可维持疗效。周达高峰，长期应用可维持疗效。2.2.作用机制作用机制 n竞争性抑制竞争性抑制HMG-HMG-CoACoA还原酶还原酶,Ch,Ch合合成。成。n代偿性增加代偿性增加LDLLDL受体数量及活性受体数量及活性，加，加速速LDLLDL的消除的消除。3 3非调脂作用非调脂作用n 改善血管内皮功能改善血管

8、内皮功能n炎性反应炎性反应:血浆血浆C C反应蛋白反应蛋白n血小板聚集，抗血栓形成血小板聚集，抗血栓形成n抑制单核细胞抑制单核细胞-巨噬细胞的黏附和分泌功能巨噬细胞的黏附和分泌功能n稳定斑块稳定斑块【临床应用临床应用】n1 1高脂蛋白血症：高脂蛋白血症：aa型、型、bb和和型；型；型型 糖尿病和肾病综合征致高糖尿病和肾病综合征致高ChCh血症。血症。n2 2预防心脑血管急性事件：预防心脑血管急性事件：用于冠心病一级用于冠心病一级 和二级预防，明显和二级预防，明显发病率和死亡率。发病率和死亡率。【不良反应不良反应】n1%1%发生肌病综合征，严重者可因发生肌病综合征，严重者可因横纹肌溶横纹肌溶解解

9、而致急性肾衰，甚至死亡。不宜与贝特类而致急性肾衰，甚至死亡。不宜与贝特类合用（合用（10%10%30%30%）。）。拜斯亭事件：拜斯亭事件：2001 2001年年8 8月月8 8日，德国拜尔公司宣布停止销售拜日，德国拜尔公司宣布停止销售拜斯亭（西立伐他汀钠），原因是美国有斯亭（西立伐他汀钠），原因是美国有3131例，其他例，其他国家有国家有2121例因服用该药导致横纹肌溶解症而死亡。例因服用该药导致横纹肌溶解症而死亡。横纹肌溶解症是指肌细胞受损伤分解，将内容物横纹肌溶解症是指肌细胞受损伤分解，将内容物释放入血浆，而导致肾脏损害（肾衰）的一种疾病，释放入血浆，而导致肾脏损害（肾衰）的一种疾病，临

10、床表现为肌肉痉挛性疼痛、压痛、关节疼痛和疲劳临床表现为肌肉痉挛性疼痛、压痛、关节疼痛和疲劳肌无力等。病人尿色异常（黑色、红色），全身不肌无力等。病人尿色异常（黑色、红色），全身不适、发热、恶心、呕吐等适、发热、恶心、呕吐等 。（二）胆汁酸结合树脂（二）胆汁酸结合树脂n考来烯胺（消胆胺考来烯胺（消胆胺 cholestyraminecholestyramine）n考来替泊（降胆宁考来替泊（降胆宁 colestipolcolestipol)【作用作用】在肠道中与胆汁酸结合在肠道中与胆汁酸结合 食物中食物中胆固醇的胆固醇的吸收；吸收；阻滞胆酸在肠道重吸收和利用；阻滞胆酸在肠道重吸收和利用；促肝中促肝中

11、ChCh转化为胆汁酸；转化为胆汁酸；TC20%TC20%LDL-C25%LDL-C25%二、主要降低二、主要降低TGTG及及VLDLVLDL的药物的药物(一一)苯氧酸类（贝特类）苯氧酸类（贝特类）n吉非贝齐吉非贝齐(gemfibrazilgemfibrazil,诺衡诺衡)n非诺贝特非诺贝特(fenofibratefenofibrate,力平脂力平脂)n苯扎贝特苯扎贝特(benzafibratebenzafibrate,必降脂必降脂)【药理作用药理作用】n1.1.调血脂：调血脂：TG 20%TG 20%60%60%、VLDL-C VLDL-C 63%63%、TC 6%TC 6%25%25%、LD

12、L-C 26%LDL-C 26%HDL-C 10%HDL-C 10%30%30%n2.2.抗炎、抗凝血、抗血栓抗炎、抗凝血、抗血栓【作用机制作用机制】1.1.抑制抑制脂肪组织分解脂肪组织分解,减少减少脂肪酸进入肝脏脂肪酸进入肝脏，合成合成TGTG和和VLDL.VLDL.2.2.抑制抑制ApoBApoB的合成，减少的合成，减少VLDLVLDL水平。水平。3.HDL3.HDL的合成的合成,减慢减慢HDLHDL的清除的清除,促进促进ChCh的逆的逆向转运向转运【临床应用临床应用】n、型高脂血症。型高脂血症。n苯扎贝特能改善糖代谢苯扎贝特能改善糖代谢，可用于糖，可用于糖尿病伴高尿病伴高TGTG者。者。

13、（二）烟酸类（二）烟酸类烟酸烟酸(nicotinic acid)(nicotinic acid)作用作用 n大剂量大剂量TGTG、VLDLVLDL达达20%20%60%60%；LDL-CLDL-C慢慢(5(57d)7d)而弱（而弱（10%10%25%25%）；）；HDL 15%HDL 15%30%30%；Lp(aLp(a)。【作用机制作用机制】1.1.降低细胞降低细胞cAMPcAMP水平，水平，脂肪酶活性，脂肪脂肪酶活性，脂肪组织中组织中TGTG不易分解出不易分解出FFAFFA，肝脏合成，肝脏合成TGTG原料原料不足不足VLDLVLDL合成和释放合成和释放LDLLDL来源。来源。2.TGHDL

14、2.TGHDL分解代谢分解代谢ChCh逆向转运逆向转运 【应用应用】广谱，对广谱，对、型高脂血型高脂血症均有效。症均有效。三、三、抗氧化剂抗氧化剂 ox-LDL ox-LDL促进促进ASAS病变发生和发展。病变发生和发展。LP(aLP(a)和和VLDLVLDL被氧化可增强其致被氧化可增强其致ASAS作作 用。用。HDL HDL被氧化可转化为致被氧化可转化为致ASAS作用。作用。维生素维生素C，E 普罗布考普罗布考(probucolprobucol,丙丁酚丙丁酚)【作用作用】1.1.抗氧化：抗氧化：抑制脂蛋白的氧化修饰，阻止抑制脂蛋白的氧化修饰，阻止OX-LDLOX-LDL形成。形成。2.2.抗

15、抗ASAS病变病变:阻止阻止ASAS发展发展,促使促使ASAS消退消退,消除消除黄色瘤。黄色瘤。用于用于各类高各类高ChCh血症患者血症患者四、四、多烯脂肪酸类多烯脂肪酸类 多烯脂肪酸类（多烯脂肪酸类（PolyenoicPolyenoic fatty acids)fatty acids)多不饱和脂肪酸类多不饱和脂肪酸类 (Polyunsaturated fatty(Polyunsaturated fatty acidsacids，PuFAsPuFAs)PuFAsPuFAs ：n-3n-3型型 海洋生物油脂中，如海洋生物油脂中，如深海鱼油深海鱼油 n-6 n-6型型 植物油中，如植物油中，如月见

16、草油月见草油 n-3n-3型型PuFAPuFA 二十碳五烯酸二十碳五烯酸 (EicosapentaenoicEicosapentaenoic acid,EPA)acid,EPA)二十二碳六烯酸二十二碳六烯酸 (DocosahexaenoicDocosahexaenoic acid,DHA)acid,DHA)-亚麻酸亚麻酸 (-linolenic-linolenic acid acid，-LNA-LNA）【作用作用】1.1.调血脂：调血脂：TG TG、VLDL,VLDL,HDL-C HDL-C、2.2.抗血小板聚集，抗血栓、扩血管。抗血小板聚集，抗血栓、扩血管。【应用应用】n高高TGTG性高脂血症、糖尿病并发高脂血症。性高脂血症、糖尿病并发高脂血症。n19991999年，年，1200012000例近期心梗者例近期心梗者 用用EPA+DHAEPA+DHA乙酯乙酯850mg/d850mg/d，发现，发现3.53.5年后总死亡率年后总死亡率20%20%，心血管病死亡率，心血管病死亡率30%30%，猝死率，猝死率45%45%。并改善预后。并改善预后。