医学专题—细菌的耐药性机制.ppt

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1、第一页，共二十七页。细菌(xjn)(xjn)耐药性机制小组(xioz)(xioz)成员：张沛露 刘杰 范鎏 向雪萍第二页，共二十七页。知识知识(zh shi)(zh shi)回顾：回顾：耐药性固有(gyu)耐药性获得性耐药性染色体介导的耐药性质粒介导的耐药性第三页，共二十七页。固有耐药：固有耐药：是指某一病原是指某一病原是指某一病原是指某一病原(bngyun)(bngyun)微生物对某种抗微生物药物的微生物对某种抗微生物药物的微生物对某种抗微生物药物的微生物对某种抗微生物药物的天然耐药性，此耐药性由大多数细菌染色体基因决定。天然耐药性，此耐药性由大多数细菌染色体基因决定。天然耐药性，此耐药性由

2、大多数细菌染色体基因决定。天然耐药性，此耐药性由大多数细菌染色体基因决定。获得性耐药性：获得性耐药性：获得性耐药性：获得性耐药性：是指某一病原微生物接触抗微生物药物以后，通过是指某一病原微生物接触抗微生物药物以后，通过多种方式使自己多种方式使自己(zj)(zj)具有抵抗微生物药物抑杀作用的能力具有抵抗微生物药物抑杀作用的能力耐药性耐药性(drug resistance)：是指细菌对抗菌药物所具有的相对(xingdu)抵抗性，是细菌的一种抗生现象。第四页，共二十七页。细细菌菌耐耐药药性性产产生生(chnshng)的的机机制制（一）、细菌(xjn)产生灭活酶(二)作用(zuyng)靶位改变(三)细

3、菌细胞膜通透性改变(四)细菌主动药物外排机制（五）细菌生物被膜的形成 1.一内酰胺酶(-lactamase)2.氨基糖苷类杭菌药物钝化酶 3.MLS(macrol ide-lincosamide-streptogramins)类钝化酶 4 氯霉素乙化酶(chloramphenicol acetyltransferase，CAT)1、-内酰胺类杭菌药物的作用靶位改变 2、万古霉素的作用靶位改变 3、大环内酯类林可霉素链阳菌素四环素类氨基糖替类药物的作用靶位改 4.、利福霉素类的作用靶位改变 5、喹诺类杭菌药物的作用靶位改变 6、磺胺类药物的作用靶位改变 第五页，共二十七页。抗菌药物抗菌药物抗菌药

4、物抗菌药物(yow)(yow)作用靶位作用靶位作用靶位作用靶位 抗菌药物抗菌药物 作用部位作用部位 作用靶分子作用靶分子青霉素类青霉素类 细胞壁细胞壁 cell wall cell wall 转肽酶，内肽酶转肽酶，内肽酶头孢菌素类头孢菌素类 转肽酶，内肽酶转肽酶，内肽酶糖肽类糖肽类 D-D-丙氨酸丙氨酸-D-D-丙氨酸，多聚酶丙氨酸，多聚酶磷霉素类磷霉素类 丙酮酸丙酮酸 UDP-NAG UDP-NAG 转移酶转移酶环丝氨酸环丝氨酸 丙氨酸消旋酶丙氨酸消旋酶/合成酶合成酶杆菌肽杆菌肽 异丙基磷酸盐核糖体异丙基磷酸盐核糖体氯霉素类氯霉素类 核糖体核糖体 ribosome ribosome 肽链转移

5、酶肽链转移酶大环内酯类大环内酯类 转位酶转位酶林可霉素类林可霉素类 肽链转移酶肽链转移酶四环素类四环素类 核糖体亚基核糖体亚基 A A 位位氨基糖苷类氨基糖苷类 初始合成阶段和转运过程初始合成阶段和转运过程喹诺酮类喹诺酮类 核酸核酸 nucleic acid DNA nucleic acid DNA旋转酶，拓扑异构酶旋转酶，拓扑异构酶利福霉素类利福霉素类 （DNADNA、RNARNA）RNA RNA 聚合酶聚合酶硝基咪唑类硝基咪唑类 nitroimidazoles nitroimidazoles DNA DNA 支架结构支架结构呋喃类呋喃类 furane DNA furane DNA 支架结构

6、支架结构多黏菌素多黏菌素 polymyxin polymyxin 细胞膜细胞膜 cell membrane cell membrane 磷脂磷脂磺胺类磺胺类 sulfonamides sulfonamides 叶酸合成叶酸合成 二氢叶酸合成酶二氢叶酸合成酶甲氧苄氨嘧啶甲氧苄氨嘧啶 trimethoprim trimethoprim 二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶第六页，共二十七页。抗生素作用抗生素作用(zuyng)示意图：示意图：第七页，共二十七页。（一）（一）（一）（一）细菌细菌(xjn)(xjn)产生灭活酶产生灭活酶灭活酶 1.一内酰胺酶 2.氨基糖苷类抗菌药物(yow)钝化酶 3.MLS(

7、macrol ide-lincosamide-streptogramins)类钝化(dn hu)酶 4 氯霉素乙酰化酶(chloramphenicol acetyltransferase，CAT)第八页，共二十七页。1、产生、产生(chnshng)(chnshng)内酰胺酶内酰胺酶 内酰胺酶抗菌药活性部位水解(shuji)内酰胺酶 基本(jbn)机制细菌对内酰胺酶 的耐药约80%都是通过产生内酰胺酶 实现的。内酰胺酶 通过与一内酰胺酶上的羰基共价结合，水解活性中心而使内酰胺酶抗菌药失活。第九页，共二十七页。第十页，共二十七页。2、氨基、氨基(nj)(nj)糖苷类产生钝化酶糖苷类产生钝化酶抗菌药

8、物(yow)氨基糖苷(tnggn)类钝化酶修饰使其破坏抗生素的不同和作用点，从而耐药 乙酰基转移酶(AAC)，使游离氨基乙酰化 磷酸转移酶(APH)，使游离羟基磷酸化;核苷转移酶(AAD或ANT)，使游离羟基核苷化 第十一页，共二十七页。n n3.MLS(macrol ide-lincosamide-3.MLS(macrol ide-lincosamide-streptogramins)streptogramins)类钝化酶类钝化酶 MLS MLS类抗类抗生素即为大环内酯类一林可霉素类生素即为大环内酯类一林可霉素类一链阳霉素类抗生素，这类抗生素一链阳霉素类抗生素，这类抗生素尽管在化学尽管在化学

9、(huxu)(huxu)结构上的差异很结构上的差异很大，但其对细菌的作用机制基本相大，但其对细菌的作用机制基本相同同 n n 可使林可霉素类分子的羟基磷酸可使林可霉素类分子的羟基磷酸化或核苷酰化化或核苷酰化 n n4 4 氯霉素乙化酶氯霉素乙化酶(chloramphenicol (chloramphenicol acetyltransferaseacetyltransferase，CAT)CAT)氯霉素钝氯霉素钝化酶是酰基转移酶，该酶存在于葡化酶是酰基转移酶，该酶存在于葡萄球菌、萄球菌、D D组链球菌、肺炎组链球菌、肺炎(fiyn)(fiyn)链球菌、肠杆菌属和奈瑟菌中，其链球菌、肠杆菌属和奈

10、瑟菌中，其编码基因可以定位在染色体上，也编码基因可以定位在染色体上，也可以定位在质粒上。该酶除了能够可以定位在质粒上。该酶除了能够酰化氯霉素外，对具有羟基的不同酰化氯霉素外，对具有羟基的不同结构的化合物都具有酰化作用。结构的化合物都具有酰化作用。其他其他(qt)两类钝化酶：两类钝化酶：第十二页，共二十七页。（二）作用靶位的改变通过改变靶蛋白结构使药物不能与靶蛋白结合 增加靶蛋白的表达 生成新的对抗生素亲和力低的耐药靶蛋白 第十三页，共二十七页。1 1、-内酰胺类杭菌药物内酰胺类杭菌药物(yow)(yow)的作用靶的作用靶 n n青霉素结合蛋白青霉素结合蛋白.PBPs.PBPs是一组位于细菌的细

11、胞膜具有催化作用的酶，参是一组位于细菌的细胞膜具有催化作用的酶，参与细菌细胞壁的合成、形态维持和细菌糖肽结构调整等功能。与细菌细胞壁的合成、形态维持和细菌糖肽结构调整等功能。-内酰胺内酰胺类抗生素通过抑制类抗生素通过抑制PBPsPBPs而干扰细菌细胞壁的合成，使细菌变为球形体、而干扰细菌细胞壁的合成，使细菌变为球形体、丝状体以及分裂障碍，从而丝状体以及分裂障碍，从而(cng r)(cng r)达到杀灭细菌的作用。达到杀灭细菌的作用。第十四页，共二十七页。2 2、万古霉素的作用位点改变、万古霉素的作用位点改变(gibin)(gibin)原因原因：n n万古霉素抗药性肠球菌万古霉素抗药性肠球菌(q

12、ijn)(qijn)(vancomycin-resistantEnterococcus(vancomycin-resistantEnterococcus，简称，简称VRE)VRE)可通过可通过DNADNA获得质粒或转座子以及突变株的发生，而产生耐药性。获得质粒或转座子以及突变株的发生，而产生耐药性。n n将已出现的将已出现的VREVRE分为分为VanA,VanB,VanC,VanD,VanEVanA,VanB,VanC,VanD,VanE基因型基因型 n nVanCVanC为固有耐药性，为固有耐药性，VanA,VanB,VanD,VanEVanA,VanB,VanD,VanE为获得耐药型，其耐

13、药机制主要与万古霉为获得耐药型，其耐药机制主要与万古霉素结合靶位改变有关素结合靶位改变有关 第十五页，共二十七页。万古霉素作用点万古霉素作用点万古霉素作用点万古霉素作用点第十六页，共二十七页。大环内酯耐药菌合成甲基化酶，使位于核糖体大环内酯耐药菌合成甲基化酶，使位于核糖体大环内酯耐药菌合成甲基化酶，使位于核糖体大环内酯耐药菌合成甲基化酶，使位于核糖体50S50S亚单位亚单位亚单位亚单位(dnwi)(dnwi)的的的的23SrRNA23SrRNA的腺的腺的腺的腺嘌呤甲基化，导致抗菌药物不能与结合部位合嘌呤甲基化，导致抗菌药物不能与结合部位合嘌呤甲基化，导致抗菌药物不能与结合部位合嘌呤甲基化，导致

14、抗菌药物不能与结合部位合。3、大环内酯类、林可霉素、链阳菌素、四环素类、大环内酯类、林可霉素、链阳菌素、四环素类、氨基糖苷类氨基糖苷类药物(yow)的作用靶位改：第十七页，共二十七页。n n大环内酯类大环内酯类大环内酯类大环内酯类抗菌药物、抗菌药物、林可霉素林可霉素林可霉素林可霉素及及链阳菌素链阳菌素链阳菌素链阳菌素的作用部位相仿，所以耐药菌对的作用部位相仿，所以耐药菌对上述上述3 3类抗菌药物常同时耐药，称类抗菌药物常同时耐药，称MLS(macRolide,lincosamideMLS(macRolide,lincosamide，Steptogramins)Steptogramins)耐药。

15、此类耐药菌的耐药基因为位于质粒或染色体上的耐药。此类耐药菌的耐药基因为位于质粒或染色体上的erm(erythromycin resistance methylase)erm(erythromycin resistance methylase)基因，目前已发现多种基因，目前已发现多种ermerm基因，基因，常见的有常见的有ermAermA、ermC(ermC(葡萄球菌属耐药基因葡萄球菌属耐药基因)、ermAM(ermAM(链球菌属耐药基因链球菌属耐药基因)n n细菌对细菌对四环素四环素四环素四环素耐药的主要原因之一是产生基因耐药的主要原因之一是产生基因tetMtetM编码的编码的6.8 10 6

16、.8 10 及及7.5107.510的可溶性蛋白，该蛋白与核糖体结合，保护核糖体或其他的可溶性蛋白，该蛋白与核糖体结合，保护核糖体或其他(qt)(qt)决决定簇，从而阻止四环素对蛋白合成的抑制作用。该基因亦与多西环素、定簇，从而阻止四环素对蛋白合成的抑制作用。该基因亦与多西环素、米诺环素耐药有关米诺环素耐药有关 。n n细菌对细菌对氨基糖苷类氨基糖苷类氨基糖苷类氨基糖苷类耐药的主要原因是细菌产生钝化酶，而有些细菌也可通过编耐药的主要原因是细菌产生钝化酶，而有些细菌也可通过编码核糖体蛋白的基因突变导致核糖体结构改变，从而阻止细菌与抗菌药物的结合，码核糖体蛋白的基因突变导致核糖体结构改变，从而阻止

17、细菌与抗菌药物的结合，如抗药结核分枝杆菌、金葡菌、大肠埃希菌等对链霉素的耐药如抗药结核分枝杆菌、金葡菌、大肠埃希菌等对链霉素的耐药 第十八页，共二十七页。4 4喹诺类杭菌药物喹诺类杭菌药物(yow)(yow)的作用靶位改变：的作用靶位改变：n n喹诺酮类药物的主要作用靶位是喹诺酮类药物的主要作用靶位是DNADNA拓扑异构酶拓扑异构酶和拓扑异构酶和拓扑异构酶。革兰阴性菌中。革兰阴性菌中DNADNA拓扑异构拓扑异构酶酶是是.喹诺酮类的第一靶位，而革兰阳性菌拓扑异构酶喹诺酮类的第一靶位，而革兰阳性菌拓扑异构酶是第一靶位。是第一靶位。n n喹诺酮类抗菌药物通过抑制喹诺酮类抗菌药物通过抑制DNADNA拓

18、扑异构酶活性而发挥杀菌作用。拓扑异构酶活性而发挥杀菌作用。DNADNA拓扑异构拓扑异构酶酶基因突变可引起细菌耐药，常见于大肠埃希菌基因突变可引起细菌耐药，常见于大肠埃希菌:大肠埃希菌的突变发生于大肠埃希菌的突变发生于gyrAgyrA基因序列残基基因序列残基67-10667-106区域。另外，因区域。另外，因DNADNA拓扑异构酶拓扑异构酶改变而对喹诺酮类抗菌药改变而对喹诺酮类抗菌药物产生耐药的细菌还有金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肠杆菌属和假单胞菌等。物产生耐药的细菌还有金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肠杆菌属和假单胞菌等。gyrAgyrA蛋白的变异蛋白的变异(biny)(biny).是是DNA

19、DNA旋转酶变异旋转酶变异(biny)(biny)的主要表现。的主要表现。gyrBgyrB蛋白的变异蛋白的变异(biny)(biny)引起的耐药程度低于引起的耐药程度低于gyrAgyrA蛋白的变异蛋白的变异(biny)(biny)，临床分离菌中也不常见。，临床分离菌中也不常见。n nDNADNA拓扑异构酶拓扑异构酶一的改变，产生低水平耐药。当拓扑异构酶一的改变，产生低水平耐药。当拓扑异构酶,均发生变化时则均发生变化时则产生高水平耐药。产生高水平耐药。第十九页，共二十七页。切断(qi dun)环状结构在对侧连接(linji)切口（A）DNA回旋酶作用回旋酶作用(zuyng)机制机制正超螺旋正超螺

20、旋DNA负超螺旋负超螺旋DNA喹诺酮类药物喹诺酮类药物（-）（-）（B）拓扑异构酶）拓扑异构酶作用机制作用机制环链体环链体（-）异环体异环体第二十页，共二十七页。5 5、利福霉素类的作用靶位改变、利福霉素类的作用靶位改变、利福霉素类的作用靶位改变、利福霉素类的作用靶位改变 ：利福霉素类通过与：利福霉素类通过与：利福霉素类通过与：利福霉素类通过与RNARNA聚合酶结合，抑制细菌转录过程聚合酶结合，抑制细菌转录过程聚合酶结合，抑制细菌转录过程聚合酶结合，抑制细菌转录过程而达到抗菌效果。耐利福霉素细菌如大肠埃希菌、结核分枝杆菌，编码而达到抗菌效果。耐利福霉素细菌如大肠埃希菌、结核分枝杆菌，编码而达到

21、抗菌效果。耐利福霉素细菌如大肠埃希菌、结核分枝杆菌，编码而达到抗菌效果。耐利福霉素细菌如大肠埃希菌、结核分枝杆菌，编码RNARNA聚合酶聚合酶聚合酶聚合酶 亚基亚基亚基亚基的基因的基因的基因的基因(rpoB)(rpoB)可产生突变，导致可产生突变，导致可产生突变，导致可产生突变，导致(dozh)(dozh)其不易与利福霉素类药物相结合而产生耐药性其不易与利福霉素类药物相结合而产生耐药性其不易与利福霉素类药物相结合而产生耐药性其不易与利福霉素类药物相结合而产生耐药性 6 6、磺胺类药物的作用靶位改变、磺胺类药物的作用靶位改变(gibin)(gibin)由于细菌不能使用外源性叶酸，磺胺类药物由于细

22、菌不能使用外源性叶酸，磺胺类药物可通过抑制二氢叶酸合成酶或二氢叶酸还原酶可通过抑制二氢叶酸合成酶或二氢叶酸还原酶 使细菌发生叶酸代谢障碍，而发使细菌发生叶酸代谢障碍，而发挥抑菌作用。耐磺按类药物的细菌的二氢叶酸合成酶或二氢叶酸还原酶与磺胺类挥抑菌作用。耐磺按类药物的细菌的二氢叶酸合成酶或二氢叶酸还原酶与磺胺类药物亲和力降低，从而产生耐药。药物亲和力降低，从而产生耐药。第二十一页，共二十七页。(三三)细胞细胞(xbo)(xbo)外膜渗透性降低外膜渗透性降低原来(yunli)膜的通透性后来(huli)膜的通透性基因突变药物摄取的减少主要是由于膜的通透性减低引起的。第二十二页，共二十七页。细胞细胞(

23、xbo)(xbo)外膜渗透性降低外膜渗透性降低抗菌类药胞外胞内细菌(xjn)但一些具有高渗透性外膜的对抗菌药物敏感的细菌，可以(ky)通过降低外膜的渗透性产生耐药性。如原来允许某种抗菌药通过的孔蛋白通道，由于细菌发生突变而使该孔通道关闭或消失。外膜孔蛋白(OmpF和OmpC)第二十三页，共二十七页。（四）主动（四）主动(zhdng)(zhdng)外排外排细菌(xjn)体内(t ni)体外抗生素能量依赖性主动转运降低了抗生素的吸收速率或改变了转运途径，导致耐药性的产生。主要易化主要易化家族家族耐药小节分裂耐药小节分裂家族家族葡萄球菌多重耐药家族 转运器 铬钴 镍 泵出第二十四页，共二十七页。（五

24、）细菌生物被膜的形成（五）细菌生物被膜的形成 细菌生物被膜细菌生物被膜细菌生物被膜细菌生物被膜BFBF的形成是细菌耐药的重要机制之一，是许多慢性感染性疾病反复的形成是细菌耐药的重要机制之一，是许多慢性感染性疾病反复的形成是细菌耐药的重要机制之一，是许多慢性感染性疾病反复的形成是细菌耐药的重要机制之一，是许多慢性感染性疾病反复 发作和发作和发作和发作和难以控制难以控制难以控制难以控制(kngzh)(kngzh)的主要原因。的主要原因。的主要原因。的主要原因。n nBFBF耐药可能与下列因素有关耐药可能与下列因素有关:n n弥散屏障弥散屏障:抗菌药物不能透过整个菌膜因而难以对包裹在菌膜深处的细菌发

25、挥作抗菌药物不能透过整个菌膜因而难以对包裹在菌膜深处的细菌发挥作用用 n n代谢缓慢代谢缓慢:抗菌药物往往，对处于代谢旺盛期的细菌敏感。细菌形成抗菌药物往往，对处于代谢旺盛期的细菌敏感。细菌形成BFBF后处于后处于营养限制状态，细菌生物营养限制状态，细菌生物(shngw)(shngw)被膜下细菌代谢低下，对抗菌药物敏感性降低被膜下细菌代谢低下，对抗菌药物敏感性降低 n n免疫逃逸免疫逃逸:生物被膜的存在阻止了机体对细菌的免疫力，使之产生免疫逃逸生物被膜的存在阻止了机体对细菌的免疫力，使之产生免疫逃逸现象，减弱机体免疫力与抗菌药物的协同杀菌作用现象，减弱机体免疫力与抗菌药物的协同杀菌作用 。n n诱导耐药基因的产生等。诱导耐药基因的产生等。第二十五页，共二十七页。第二十六页，共二十七页。内容(nirng)总结细菌耐药性机制。核苷转移酶(AAD或ANT)，使游离羟基核苷化。DNA拓扑异构酶基因突变可引起细菌耐药，常见于大肠埃希菌:大肠埃希菌的突变发生于gyrA基因序列残基67-106区域。如原来允许某种抗菌药通过的孔蛋白通道，由于细菌发生突变而使该孔通道关闭或消失。代谢缓慢:抗菌药物往往，对处于(chy)代谢旺盛期的细菌敏感。诱导耐药基因的产生等第二十七页，共二十七页。