抗精神病.ppt

《抗精神病.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《抗精神病.ppt（44页珍藏版）》请在得力文库 - 分享文档赚钱的网站上搜索。

1、 第三节第三节 抗精神病药抗精神病药 （Antipsychotics）n一、概述一、概述n1、精神失常：、精神失常：n由多种原因引起的精神活动障碍的一类疾病。主要包括：n 精神分裂症n 躁狂症、n 抑郁症 n 焦虑症n2、病因、病因：n精神分裂症：可能与患者脑内多巴胺（DA）有关。n抑 郁 症：可能与患者脑内去甲肾上腺素和5-羟色胺降低有关。n3 3、抗精神失常药物、抗精神失常药物 n n4 4、作用机制、作用机制n n 目前一般认为精神分裂症可能与患者脑内多巴胺（目前一般认为精神分裂症可能与患者脑内多巴胺（DA）过多有关。）过多有关。该类药物能阻断（拮抗）中脑该类药物能阻断（拮抗）中脑-边缘

2、系统及中脑边缘系统及中脑-皮质通路的皮质通路的DA受体，受体，减低减低DA的功能，从而发挥其抗精神病作用。同时，因对中脑边缘系统的功能，从而发挥其抗精神病作用。同时，因对中脑边缘系统和大脑纹状体区域的作用缺乏选择性，导致了锥体外系的副反应。和大脑纹状体区域的作用缺乏选择性，导致了锥体外系的副反应。二、吩噻嗪类及其衍生物二、吩噻嗪类及其衍生物（zphenothiazineszphenothiazines）n1 1、药物发展、药物发展 1930s:发现吩噻嗪衍生物异丙嗪（promethazine非那根），它具有抗组织胺作用。同时也发现具有一定的镇静作用。n氯丙嗪和异丙嗪及哌替啶（度冷丁）加在一起作

3、为人工冬眠混合液。用药后，病人变得安静、思睡，对手术的焦虑和紧张减轻，但意识不丧失，因而推荐这一效应可作为精神病治疗之用。n1952年，单独用氯丙嗪对精神病人进行研究，先用于躁狂病人获得成功n发现治疗适应症扩大到严重精神障碍，特别是精神分裂症，并发现不断对新病人，而且对许多病程长，住院多年，预后较差的慢性病人也有明显的疗效。n氯丙嗪的发现开辟了精神病化学治疗的新领域。掀开了精神病治疗史上的新篇章，也为精神病药理学发展奠定了基础。n2 2、结构特征及结构改造、结构特征及结构改造n为两个苯环联结一个含硫和氮原子的主环的三环结构的化合物n结构改造的部位集中在三环的取代基n对10位N上侧链上碱性基团的

4、变换，n及三环的生物电子等排体等三方面 n吩噻嗪环上取代基的位置和性质与抗精神病作用的活性及强度都有密切关系。n（1）吩噻嗪环上）吩噻嗪环上C2取代基改变取代基改变n2位可以用乙酰基，甲硫基，氯，三氟甲基等吸电子取代，可以得到抗精神失常作用更强的药物。n2位引入取代基的吸电子能力越强，作用越强。n抗精神病的作用强度与2位取代基的吸电子性能成正比，2位取代基对活性大小的影响是：n -CF3 -Cl -CO-CH3 -H -OHn当2位引入S的取代基时，镇静作用增强，且锥外体系副作用（Extrapyramidal side effects,EPS）减轻。n 硫利达嗪 硫乙拉嗪 哌普嗪n硫利达嗪硫利

5、达嗪（Thioridazine），锥体外系副作用很弱，主要用于治疗精神分裂症，此外，还具有较强的降血压作用。n硫乙拉嗪硫乙拉嗪（Thiethylperazene）、n哌普嗪哌普嗪（Pipotiazene）哌普嗪常用其棕榈酸酯，到体内分解释放出哌普嗪产生作用，所以作用时间长，一般4周注射一次，对慢性精神病有明显的改善作用。n（2）10位侧链的二甲胺基的改变位侧链的二甲胺基的改变n本类药物抗精神病药的基本结构特征：n -10位N原子与侧链碱性氨基间相隔3个直链碳原子时作用最强n侧链：侧链：直链、支链、或成为杂环的一部分n碱性氨基部分碱性氨基部分：除二甲胺基外，可以是氮杂环，eg，哌嗪、哌啶，n n

6、 X R n 以上看出，该类药物的发现是从抗组织胺药物的副作用开始的。该类药物的发现是从抗组织胺药物的副作用开始的。n即：即：一类药物的副作用可以导致另一类新药的产生，这也是寻找新药的一类药物的副作用可以导致另一类新药的产生，这也是寻找新药的途径。途径。n。n（3）长效制剂）长效制剂：n n前药前药(prodrug)是指一类经过化学结构修饰后，在体外无活性或活性较小，在体内经酶或非酶作用，释放出活性物质而产生药理作用的化合物，原来的药物为母体药物（parent drug）,修饰后得到的化合物为前体药物。n n（4）母校的改变）母校的改变-硫杂恩类硫杂恩类n 吩噻嗪母核中的硫原子和氮原子可以用其

7、电子等排体来取代，eg，N10变换为C，并以双键与侧链相连形成硫杂蒽类n氯普噻吨为治疗抑郁症的药物，氟哌噻吨有很好的抗精神病作用。nbioisosterism定义：定义：具有相似的物理和化学性质（体积、电负性、脂水分配系数、立体化学等）的基团或分子，会产生大致相似的或相关或者拮抗生物活性。因此，当分子或基团的外电子层相似，或电子密度由相似分布，而且分子的形状或大小相似时，都可认为是生物电子等排体，或称作为非经典的电子等排体(nonclassical isosters)。n3 3、吩噻嗪类药物的体内代谢及稳定性（一般性质）、吩噻嗪类药物的体内代谢及稳定性（一般性质）n-主要代谢有硫原子氧化n 该

8、类药物具有吩噻嗪母核，环中的S和N都是很好的电子给予体，所以特别容易氧化。n-N-10或侧链N的脱烷基反应 n-苯环羟基化，n 其稳定性受温度，PH，是否有氧、光等影响,使用时，加一些抗氧化剂，eg，Vc，氢醌等，阻止氧化变成红棕色。n有一些病人在日光强烈照射下会发生严重的光化毒反应。皮肤会产生红疹，称为光毒化过敏反应。这是氯丙嗪及其他吩噻嗪药物的毒副作用之一。服用氯丙嗪后应尽量减少户外活动，避免日光照射。n4 4、构效关系、构效关系n 吩噻嗪环上吩噻嗪环上2 2位取代引起分子不对称性，位取代引起分子不对称性，导致导致1010位侧链位侧链倾向于倾向于2 2位取代的苯环一侧，这是该类药物产生活性

9、的重要位取代的苯环一侧，这是该类药物产生活性的重要结构特征。结构特征。n（1）吩噻嗪环具有高度立体专属性（受体要求），作用于多巴胺受体n（2）N10位上侧链以3个碳最为合适，若侧链上第二碳原子上有支链，生理活性会有差异，取代后的化合物产生的光学异构体不同，活性左旋右旋，而且该碳链的自由旋转是必需的，若受空间位阻，活性降低。n（3）2一位取代是唯一能增强活性的位置。X-取代基的性质决定了环系的电子密度，亦涉及到N和S原子周围的电子密度，化合物的活性与X取代基吸电子能力成正比。n5 5、典型药物、典型药物n（1）盐酸氯丙嗪）盐酸氯丙嗪n结构：nN，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸

10、n结构特点：结构特点：n 分子中2-位的Cl原子的作用：引起分子不对称-抗精神病作用药物的重要结构特征，侧链倾斜于含氯原子的苯核。失去氯原子则无抗精神病作用。n理化性质理化性质：n1、还原性n 含有噻嗪母核，易被氧化易氧化，在空气中，日光中放置渐渐变红；水溶液（注射液）在日光下作用引起变质，pH值下降。n2、鉴别反应、鉴别反应硝酸能形成自由基或醌式结构而显红色，这是吩噻嗪类化合物的共有反应，现用于鉴别。加FeCl3稳定红色。与苦味酸成结晶盐，mp 175179。3、代谢过程：、代谢过程：4、临床应用：、临床应用：本品具有多方面的药理作用，安定作用较强；（作用多，选择性差）临床上用于治疗精神分裂

11、症和狂躁症，亦用于镇吐，强化麻醉人工冬眠。5、副作用：副作用：主要是帕金森综合症，不能静坐，或者运动障碍。锥体外系副作用，变颤、僵硬、口干、便秘、心悸、过敏反应。n6 6、合成、合成：n其中：n奋乃静奋乃静n结构：结构：n中枢抑制药，具有安定作用，治疗慢性精神分裂症，狂躁症，焦虑症及精神失常，亦有镇吐作用，用于恶心，呕吐治疗。n氯普噻吡（秦尔登）氯普噻吡（秦尔登）n与氯丙嗪相似，临床上治疗伴随有抑郁症和焦虑的精神分裂症、更年期抑郁症、焦虑性神经官能症。毒性比氯丙嗪小。二、丁酰苯类二、丁酰苯类（ButyrophenonesButyrophenones）n1 1、发展及结构特征、发展及结构特征n哌

12、替啶结构上N上的甲基用丙酰基取代时，镇痛作用下降。用苯甲酰乙基取代后，不仅具有一定的镇痛作用，而且有很强的抗精神失常作用。n以苯甲酰乙基换成苯甲酰丙基，可使吗啡样作用消失，从而得到有较强抗精神失常作用的丁酰苯类。例如，氟哌啶醇氟哌啶醇 n临床常用该类药物临床常用该类药物n二苯丁基哌啶类二苯丁基哌啶类n 在改造丁酰苯类结构中，用4-氟苯甲基取代丁酰苯部分的酮基，发n现将丁酰苯中-CO-改为 发现了二苯丁基哌啶类药物，得到n的长效的二苯丁哌啶衍生物。n2、构效关系、构效关系n 丁酰苯类与吩噻嗪类的基本结构差别，但其侧链部仍有某些相似之处，egn通式通式 n 侧链的第四个碳原子上连有一个第三胺，这是

13、抗精神病作用的基本结构。n3 3、典型药物、典型药物n氟哌啶醇氟哌啶醇n 结构结构n氟哌啶醇是此类药物中最早应用临床的抗精神失常药。n由于疗效确切，价格低廉，从1958年发现后的半个世纪以来在全球得到广泛的临床应用，迄今为处方量最大的抗精神病药之一。n-作用机制是通过阻断脑内多巴胺受体而发挥作用的。n-特点是作用持久而强。n-用于急慢性精神分裂症，剂量小，作用快，控制精神兴奋，消除幻觉、妄想等疗效较好。对止吐也有效。n-锥体外系副作用高达80%，而且有致畸作用。n本品的半衰期是21小时。n 非经典抗精神病药非经典抗精神病药n非经典抗精神病药，其药理性质和临床特点都与经典抗精神病药存在显著差异。

14、而几无锥体外系（EPS）症状不良反应，从而建立了非经典抗精神病药的新概念。n 非经典抗精神病药最显著的进步体现在：n-安全方面：安全方面：EPS不良反应的发生率都低于经典抗精神病药。n-有效性方面：有效性方面：非经典抗精神病药对阴性症状和认知障碍的疗效优于经典抗精神病药。尤其氯氮平对某些难治性患者有效。n结构特点：结构特点：是一类结构多样化的化合物，其不良反应也呈现不同的特点。n不良反应：不良反应：代谢性，如糖代谢紊乱、脂质代谢紊乱和增重n氯氮平（氯氮平（Clozapine）：）：n 结构：结构：n对吩噻嗪类的噻嗪环进行结构改造，将6元环扩为二氮卓环得到于1966年开始在临床上使用，为广谱的抗

15、精神病药。n -发现其有严重的致粒细胞减少的副作用，受到美国FDA的严格n限制。n -后来发现该药的锥体外系副作用小，1990年又重新批准使用。但只能作为二线药物用。n结构特点：结构特点：n 属于二苯骈二氮卓类。因为哌嗪的缘故，三个环的母核不在同一平面。使哌嗪自由旋转受阻。n n。n作用特点：作用特点：n-亲脂性强，可通过血脑屏障。广谱抗精神病药，作用强。n-临床上用于治疗多种类型精神分裂症。尤其是适用用于难治疗的的精神分裂症。n-锥体外系反应轻，且基本上不发生迟发性运动障碍。对其他药物治疗无效的病人也可能有效。n作用靶点：作用靶点：n 可以增高多巴胺的更新率，不完全是多巴胺受体的抑制剂。对多

16、巴胺受体作用较弱。n治疗毒性治疗毒性：n 有严重的副作用，主要粒细胞减少症，长期用药会有成瘾性n构效关系：构效关系：第四节第四节 抗抑郁药抗抑郁药 （Antidepressants）n 抑郁症是是精神病的一种，表现为情绪异常低落，常与强烈的自杀倾向。目前发病率约为5%以上。n抑郁症是一种情感病态变化的精神病，是一类严重损害人类身心健康的最常见的精神疾病，n主要表现为主要表现为n-情绪异常低落，寡言少语，兴趣的丧失、思维迟钝和意志行为的减少。严重者伴有自杀意念和行为；n-狂躁不安，情绪高涨，活动异常增多。部分抑郁症患者可出现幻觉和妄想。有自杀行为者中约有70%为抑郁症患者。目前患抑郁症的病人越来

17、越多，发病率至少超过5%。n抑郁症的机制：抑郁症的机制：出现可能与脑内神经递质浓度的降低有关。递质为去甲肾上腺素（NE）、5-羟色胺（5-HT）。n抗抑郁药：抗抑郁药：可通过调节脑内NE的含量以及提高5-HT的含量，达到治疗效果。n按机制分类：按机制分类：n去甲肾上腺素重摄取抑制剂（三环类）eg 丙咪嗪n选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（SSRIS）eg 氟西汀n单环氧化酶抑制剂（MAOIS）由于毒性大，现已少用n一、去甲肾上腺素重摄取抑制剂（三环类一、去甲肾上腺素重摄取抑制剂（三环类）n 三环类抗抑郁药（tricyclic antidepressants,TCA）是最经典的抗抑郁药，其中丙咪嗪最

18、早应用于临床。n n作用机制：作用机制：脑内去甲肾上腺素功能亢进可表现为狂躁，而功能低下则表现为抑郁。神经突触对去甲肾上腺素的重摄入，可降低脑内去甲肾上腺素的含量，因此去甲肾上腺素重摄入是重要的抗抑郁药。n它们都是单胺类神经递质再摄取抑制剂，包括n阿米替林、氯米帕明、度硫平、昔帕明、马普替林、去甲替林和普罗替林（protriptyline）。n不良反应：不良反应：n 治疗指数窄小，在治疗剂量的26倍即可产生严重毒性。其中最危险的是心脏毒性。n -三环类过量具有致死的危险性。n -用于具有自杀倾向的患者时尤其需要加强监护。n 对组织胺H1受体的阻断可导致抗组胺能副作用：n -镇静、瞌睡、增重和低

19、血压。n n 抗胆碱能副作用：n -口干、视力模糊、便秘、尿潴留、记忆损害和窦性心动过速。n 对于1受体的阻断可引起抗肾上腺素能副作用：n -体位性低血压、头晕和反射性心动过速。n典型药物典型药物n盐酸丙咪嗪（盐酸丙咪嗪（Imipramine Hydrochloride）n 结构与命名结构与命名：n理化性质：理化性质：n 稳定性，本品固体和水溶液在通常情况下是稳定的。在稳定性的加速试验中发生降解。降解的方式与其他类似的二苯氮杂卓化合物相似。n代谢途径：代谢途径：n在肝脏中代谢，生成活性代谢物去甲丙咪嗪。丙咪嗪和去甲丙咪嗪（地昔帕明，Desipramine）均可以进入血脑屏障。所以，丙咪嗪的作用

20、实际上是丙咪嗪和去甲丙咪嗪的共同作用。两者经过2-羟化失活，大部分与葡萄糖醛酸结合，经尿排出体外。n n药理作用：药理作用：n本品用于内源性抑郁症，反应性抑郁症，更年期抑郁症。也用于小儿遗尿 n二、二、5-羟色胺重摄取抑制剂羟色胺重摄取抑制剂（Serotonin reuptake Inhibitors）n 也称为选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitor,SSRI）是目前最重要的一类抗抑郁药。n作用机制：作用机制：n 都是5-羟色胺再摄取的强效抑制剂，而对其他作用位点（如神经递质受体和快速钠通道）作用微弱。n作用特点：作用特点：n

21、 -对轻中度抑郁症，与三环具有大致相当的疗效。n -但无论短期还是长期使用，其安全性均高于三环类。n这类药物的化学结构相差较大，但都是具有相似的作用机理，在抗抑郁抗焦虑疗效和耐受性方面基本相似。它们的差异体现在药代动力学。n（Fluvoxamine）。n上市的该类药物共有六个：氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰、艾西酞普兰、和氟伏沙明n三、单环氧化酶抑制剂（三、单环氧化酶抑制剂（MAOIS）n单胺氧化酶（MAO）n-一种催化体内单胺类递质代谢失活的酶。n单胺氧化酶抑制剂n-可以通过抑制去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺等单胺类递质的代谢失活，而减少脑内5-HT和NA的氧化脱胺代谢，使脑

22、内受体部位神经递质5-HT或NA的浓度增加，利于突触的神经传递而达到抗抑郁的目的。n用于临床上的这类药物中的第一个是吗氯贝胺（Moclobemide）n1990年首先在瑞典上市，是特异性单胺氧化酶A的可逆性抑制剂，临床用于治疗精神抑郁症。n典型药物典型药物n盐酸氟西汀（盐酸氟西汀（Fluoxetine Hydrochloride）n结构：结构：n 商品名：百解忧n 是第一个上市SSRI，1988年率先在美国上市，是目前世界上处方量最大的抗抑郁药。n立体结构与代谢立体结构与代谢n 分子中含有手性碳原子。临床上使用的是外消旋体，其中，S体活性较强。本品在胃肠道吸收，在肝脏代谢成活性的去甲氟西汀，在肾脏消除。体内S体的代谢消除较慢。n作用与机制作用与机制n-提高病人5-羟色胺（或血清素）在突触间隙重的浓度，从而改善病人的情绪；n-选择性的5-羟色胺重摄取抑制剂；n-而对其他再摄取部位和神经递质受体亲和力低，因此氟西汀与三环类抗抑郁药相比副作用较少，具有更高的安全性；n-它对于运动和认知功能的损害很小，对于大多数抑郁症患者来说，在每日20mg的推荐剂量下，不良反应率较低。谢谢 谢谢 ！