药物的作用机制药物的作用机制.ppt

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1、第二章第二章 药效学药效学（pharmacodynamiacs,PDpharmacodynamiacs,PD）1药效学定义p药物对机体的作用药物对机体的作用p作用机制作用机制p量效关系量效关系p临床适应证临床适应证 2第一节、药物作用的基本规律第一节、药物作用的基本规律3一、概念和分类一、概念和分类1.药物作用药物作用 与与 药物效应药物效应（drug action）（drug effect）原发作用原发作用-机体机能和形态改变机体机能和形态改变血管收缩血压升高NA-R药物作用药物作用药物效应药物效应42.药物作用分类药物作用分类p按用药目的按用药目的 对因治疗对因治疗对症治疗对症治疗p按作用

2、部位按作用部位局部作用局部作用吸收作用吸收作用p按作用先后顺序按作用先后顺序原发作用原发作用直接作用直接作用继发作用继发作用间接作用间接作用52.药物作用分类药物作用分类p按作用机制按作用机制调节（调节（+、-）例：阿托品例：阿托品抗病原体及抗肿瘤抗病原体及抗肿瘤补充不足补充不足6二、二、选择性选择性（selectivity）p定义定义p原因原因p意义意义是药物分类的基础和临床选择用药的依据是药物分类的基础和临床选择用药的依据药物选择性药物选择性应用针对性应用针对性不良反应不良反应应用范围应用范围高高较强较强较少较少较窄较窄低低较弱较弱较多较多较广较广选择性是选择性是相对相对的，与的，与剂量剂

3、量密切相关密切相关7阿托品阿托品 MlGlandslEyelSmooth musclelHeartlBlood vessellCNSB Bl lo oc ck k选选 择择 性性(Selectivity)(Atropine)8三、量效关系三、量效关系（dose-effect relashionship）p规律规律 多数药物在一定范围内剂量多数药物在一定范围内剂量药理效应药理效应p特点特点 从量的角度从量的角度91.剂量（剂量（dose）-一般关系一般关系p定义定义一般指药物每天的用量。一般指药物每天的用量。决定决定血药浓度血药浓度和和药理效应药理效应的主要因素。的主要因素。最大有效量（极量）最

4、大有效量（极量）常用量常用量10有效作用有效作用剂量与作用关系示意图剂量与作用关系示意图最最小小有有效效量量（阈阈剂剂量量）致致死死量量 最最大大有有效效量量（极极量量）最最小小致致死死量量最最小小中中毒毒量量无无效效量量常用量常用量（治疗量）（治疗量）剂量剂量效应效应致死作用致死作用中毒中毒作用作用中毒量中毒量112.量效曲线量效曲线（1）量反应量效曲线（2）质反应量效曲线12（1）量反应p曲线p意义评价药物的效应强弱评价药物的效应强弱 如：如：HR、BP、尿量、呼吸、血糖、尿量、呼吸、血糖p四个特征性变量 强度（效价）强度（效价）、效能、效能量效变化速度量效变化速度 差异差异决定效应的要素

5、是决定效应的要素是剂量剂量13强度强度效能效能量效变化速度量效变化速度个体差异个体差异1415药物的药物的强度（效价）强度（效价）和和效能效能p强度 表示药物达到一定效应时所需要的剂量。表示药物达到一定效应时所需要的剂量。药物间比较时，是指在等效时的量药物间比较时，是指在等效时的量效关系曲线效关系曲线横坐标上各药的剂量。剂量越小，强度越大。横坐标上各药的剂量。剂量越小，强度越大。p效能效能 是表示药物的最大效应，纵坐标上最大治疗量时是表示药物的最大效应，纵坐标上最大治疗量时的效应。的效应。强度：环戊噻嗪强度：环戊噻嗪氢氯噻嗪氢氯噻嗪呋塞米呋塞米效能：呋塞米最大效能：呋塞米最大16（2）质反应p

6、曲线曲线p意义意义 评价效应或毒性的大小评价效应或毒性的大小半数有效量（半数有效量（ED50）半数致死量（半数致死量（LD50）决定效应的因素主要是决定效应的因素主要是个体反应差异性个体反应差异性171819药物安全性指标药物安全性指标p治疗指数治疗指数（T I）TI=LD50/ED50或或TI=TD50/ED50p安全范围安全范围 最小有效量到中毒量的距离。最小有效量到中毒量的距离。p安全指数（安全指数（SI）LD1/ED99。pTI、安全范围、安全范围、SI 值越大，则药物越安全。值越大，则药物越安全。效应效应死亡死亡治疗指数治疗指数2021四、构效关系四、构效关系R22第二节第二节 药物

7、的不良反药物的不良反应应23两重性（两重性（dualism）药物作用副作用毒性反应变态反应后遗效应继发反应特异质反应药物依赖性调节抗病原体及抗肿瘤补充(替代)治疗作用不良反应对机体不利、不符用药目的24p氯仿麻醉氯仿麻醉p1935 二硝基酚减肥二硝基酚减肥p1959 反应停事件反应停事件历史上的教训历史上的教训25氯仿氯仿(CHCL3)应用历史及其肝毒性应用历史及其肝毒性注：注：*证实证实CHCL3具有毒性后仍继续延用了半个世纪具有毒性后仍继续延用了半个世纪*26反应停致畸胎：反应停致畸胎：反应停于反应停于1960年前后又被作为年前后又被作为治疗妊娠呕治疗妊娠呕吐吐药物。推荐使用不久，即有短肢

8、缺指、伴有心脏、胃肠道、泌尿道、药物。推荐使用不久，即有短肢缺指、伴有心脏、胃肠道、泌尿道、生殖器官及耳异常畸形儿降生。汉堡大学医院儿科生殖器官及耳异常畸形儿降生。汉堡大学医院儿科1959年发现年发现1例，例，1960年发现年发现30例，例，1961年发现年发现154例，西德共有例，西德共有60008000例。例。欧洲各国、澳大利亚、加拿大、拉美及非洲各国和日本欧洲各国、澳大利亚、加拿大、拉美及非洲各国和日本(约约100例例)等等均发现过这种均发现过这种海豹肢畸形儿海豹肢畸形儿，各国畸形儿发生率与反应停销售量呈正，各国畸形儿发生率与反应停销售量呈正比关系，成为比关系，成为20世纪最大的药物灾难

9、。世纪最大的药物灾难。271.1.副作用副作用（side reaction）定义定义治疗治疗量量、危害较危害较轻轻，可可恢复恢复可预知和预防可预知和预防由由药物选择性低药物选择性低造成、造成、与治疗作用与治疗作用可相互转化可相互转化 例：阿托品例：阿托品28口干唾液分泌扩瞳抑制瞳孔括约肌心率解除迷走神经对心脏的抑制 解痉内脏平滑肌松弛阿 托 品(Atropine)M受体阻断药292.2.毒性反应毒性反应（toxic reaction）p定义定义是指药物使机体产生是指药物使机体产生病理变化病理变化的损害性反应。的损害性反应。p原因原因 用药过多（剂量过用药过多（剂量过大大，用药时间过，用药时间过

10、久）久）危害程度（危害程度（严重严重）急毒急毒慢毒（包括三致）慢毒（包括三致）303.3.变态反应（过敏反应）变态反应（过敏反应）（allergic reaction，anaphylaxis）p免疫异常，免疫异常，与剂量大小与剂量大小无关无关p危害程度（危害程度（轻或重轻或重）314.4.后遗效应后遗效应 残存效应残存效应 例：巴比妥类例：巴比妥类“宿醉宿醉”5.5.继发反应（治疗矛盾）继发反应（治疗矛盾）二重感染二重感染6.6.特异质反应特异质反应 特别敏感或特殊反应，遗传异特别敏感或特殊反应，遗传异常常7.7.药物依赖性药物依赖性 生理（成瘾性）生理（成瘾性）精神（习惯性）精神（习惯性）3

11、2药物即毒物，利弊并存，药物即毒物，利弊并存，必须权衡，正确应用必须权衡，正确应用33第三节、药物的作用机制第三节、药物的作用机制药物的作用机制（作用原理）药物的作用机制（作用原理）何处（作用部位）何处（作用部位）如何作用如何作用分类分类受体机制受体机制非受体机制非受体机制34一、一、受体机制受体机制（一）受体研究的起源（一）受体研究的起源1878 Langley 提出提出1909 Ehilich提出锁与钥匙模型提出锁与钥匙模型1933 Clork受体学说受体学说1970 N胆碱受体胆碱受体35（二）药物（二）药物-受体作用学说受体作用学说 1占领学说占领学说 （occupation theo

12、ry）2速率学说（速率学说（rate theory）3二态学说二态学说 （two state theory）或称变构学说或称变构学说 （allostearic theory）36（三）受体概念（三）受体概念受体、受点、配体受体、受点、配体37（四）分布（四）分布胞膜胞膜胞浆胞浆细胞核细胞核38（五）受体的特点（五）受体的特点p特异性特异性 相对相对p敏感性敏感性p饱和性饱和性p可逆性可逆性39（六）药物与受体结合（六）药物与受体结合40（一）药物与受体结合产生效应的条件（一）药物与受体结合产生效应的条件1.特异性特异性结合性：结合性：亲和力亲和力 反应性：反应性：内在活性内在活性激活受体的能力

13、激活受体的能力 效能效能与受体结合的能力与受体结合的能力 作用强度作用强度4142药物与受体的亲和力及其内在活性对量效曲线的影响药物与受体的亲和力及其内在活性对量效曲线的影响1图图 A、B、C三药与受体的亲和力（三药与受体的亲和力（pD2）相等，但内在活性（）相等，但内在活性（Emax）不等）不等2图图 A、B、C、D 三药与受体的亲和力（三药与受体的亲和力（pD2）不等，但内在活性（）不等，但内在活性（Emax）相等）相等1243药物据与受体结合反应分类药物据与受体结合反应分类拮抗药拮抗药较强较强无无竞争性竞争性拮抗药拮抗药 拮抗作用拮抗作用可逆可逆 激动药激动药Emax不变不变,量效曲线右

14、移量效曲线右移非竞争性非竞争性拮抗药拮抗药 拮抗作用拮抗作用不可逆不可逆 激动药激动药Emax下降下降,量效曲线下移量效曲线下移药物药物亲和亲和力力内在内在活性活性表现表现激动药激动药较强较强较强较强受体兴奋受体兴奋部分激动部分激动药药较强较强较弱较弱无激动药无激动药：受体弱兴奋：受体弱兴奋有激动药有激动药：阻断，似竞争性：阻断，似竞争性 Emax下降下降,量效曲线量效曲线右移下移右移下移44454647机制机制：p拮抗药与受体成强拮抗药与受体成强键结合，如共价键，键结合，如共价键，解离速率解离速率=0，相，相当于灭活了部分受当于灭活了部分受体体4849（八）受体调节（八）受体调节p衰减性调节

15、（受体脱敏）衰减性调节（受体脱敏）p上增性调节（受体增敏）上增性调节（受体增敏）p同种调节同种调节p异种调节异种调节50（十）跨膜信息传递的受体分类（十）跨膜信息传递的受体分类门控离子通道受体门控离子通道受体G-蛋白耦联受体蛋白耦联受体酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶受体细胞内受体细胞内受体514-5个亚单位个亚单位（肽链）组成，（肽链）组成，反复反复4次穿过次穿过细胞膜细胞膜受体活化受体活化 离子通道开放离子通道开放 膜去极化膜去极化或超极化或超极化52=肽链，7个-螺旋反复穿过细胞膜=氨基酸组成不同导致配体特异性=细胞内部分有GP结合区53配体与细胞外段结合配体与细胞外段结合 构型改变构型改变酪氨

16、酸激酶活化酪氨酸激酶活化 残基磷酸化残基磷酸化 激活细胞内蛋白激酶激活细胞内蛋白激酶 DNA、RNA合成加速合成加速 蛋白合成加速蛋白合成加速产生生物学效应产生生物学效应54Intracellular Mechanism:SteroidEffect55（十一）跨膜信息传递（十一）跨膜信息传递56二、药物作用的非受体机制二、药物作用的非受体机制 n影响酶影响酶n影响离子通道影响离子通道n影响转运影响转运n影响代谢影响代谢n影响免疫影响免疫n理化反应理化反应n导入基因导入基因57【目的要求】【目的要求】掌握掌握药物作用的基本规律和药物作用的受体学说。药物作用的基本规律和药物作用的受体学说。1.药物

17、作用的类型。药物作用的类型。2.药物的基本作用。药物的基本作用。3.药物作用的药物作用的选择性选择性、量效关系量效关系（最小有效量、（最小有效量、常用量、常用量、极量极量、最小中毒量、最小中毒量、治疗指数治疗指数、半数致死量、半数有效、半数致死量、半数有效量、强度、效能等）。量、强度、效能等）。4.药物作用的药物作用的两重性两重性（防治作用与不良反应，（防治作用与不良反应，副作用、毒副作用、毒性反应、过敏反应、后遗效应性反应、过敏反应、后遗效应等）。等）。5.药物作用的机制：特异性药物与非特异性药物的作用机药物作用的机制：特异性药物与非特异性药物的作用机制。药物作用的受体学说：制。药物作用的受体学说：受体亲和力和内在活性、受受体亲和力和内在活性、受体激动剂、部分受体激动剂、受体拮抗剂的概念。体激动剂、部分受体激动剂、受体拮抗剂的概念。58