免疫治疗的毒性管理.ppt

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1、 免疫治免疫治疗的毒性管理的毒性管理 免疫免疫检查点抑制点抑制剂针对的靶点的靶点v 细胞毒性胞毒性T淋巴淋巴细胞相关抗原胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4,CTLA4）v程序性死亡受体（程序性死亡受体（programmed death-1 receptor，PD-1）及其配体）及其配体PD-L1免疫免疫检查点抑制点抑制剂的毒性分的毒性分类v输注反注反应v免疫相关不良事件（免疫相关不良事件（immune-related adverse events，irAE）或特殊关注的不良事件（）或特殊关注的不良事件（adverse event

2、s of special interest，AEoSI）Ipilimumab（抗（抗CTLA4单抗）的免疫相关毒性抗）的免疫相关毒性1、皮肤毒性常为首发症状。2、毒性特征表现为剂量依赖性。v 临床床剂量量为3 mg/kg时，60%85%的人群出的人群出现irAE：大多数是：大多数是12级毒性，毒性，约10%27%的人会的人会发生生34级毒性，毒性，v临床床剂量量为0.3 mg/kg时并没有并没有观察到察到34级的不良事的不良事件，而使用件，而使用10 mg/kg时，34级毒性上升到毒性上升到30%。当当ipilimumab 以以10 mg/kg继以以维持持剂量作量作为辅助治助治疗时，34级ir

3、AE的的发生率生率为41.6%，5级irAE的的发生率生率为1.1%。PD-1/PD-L1阻断阻断剂的免疫相关毒性的免疫相关毒性v 抗抗PD-1/PD-L1免疫治免疫治疗最常最常见的不良事件是乏力，其的不良事件是乏力，其发病机制尚不清楚。病机制尚不清楚。v严重毒性比重毒性比CTLA4阻断阻断剂ipilimumab（伊匹单抗）相相对更少更少见。CTLA4 和和PD-1/PD-L1 联合阻断的免疫相关毒性合阻断的免疫相关毒性vCTLA4联合合PD-1/PD-L1免疫治免疫治疗仅在在转移性黑色素瘤中移性黑色素瘤中获批。批。v95%的患者会出的患者会出现治治疗相关的不良事件。其中相关的不良事件。其中5

4、5%为3级不良事件。不良事件。v在在联合治合治疗中，中，irAE不不仅发生得更早，持生得更早，持续时间也更也更长。CTLA4 和和PD-1/PD-L1 联合阻断的免疫相关毒性合阻断的免疫相关毒性irAE概述概述v一般而言，一般而言，irAE发生相生相对较早，大多数在早，大多数在ICPi治治疗开始开始后的数周到后的数周到3个月内出个月内出现。v但是，首个但是，首个irAE也可以在治也可以在治疗结束的束的1年后出年后出现。患者患者选择和基和基线评估估v病史（和家族史）；病史（和家族史）；v一般状况；一般状况；v自身免疫性疾病；自身免疫性疾病；v基基线实验室室检查和影像学和影像学检查；v既往接受免疫

5、既往接受免疫检查点抑制点抑制剂者；者；免疫相关皮肤毒性免疫相关皮肤毒性v皮肤不良事件是最常皮肤不良事件是最常见的不良事件，并且的不良事件，并且经常在治常在治疗的早的早期出期出现（治（治疗开始后的前几个星期）。开始后的前几个星期）。v严重的皮肤不良事件重的皮肤不良事件较为罕罕见，且通常不需要停止治，且通常不需要停止治疗或或药物减量。物减量。v最常最常见的皮肤不良事件是皮疹、瘙痒和白癜的皮肤不良事件是皮疹、瘙痒和白癜风，但后者最，但后者最常常见于黑色素瘤患者。于黑色素瘤患者。免疫相关皮肤毒性免疫相关皮肤毒性诊治流程治流程免疫相关内分泌疾病免疫相关内分泌疾病-甲状腺甲状腺v甲状腺功能亢甲状腺功能亢进

6、和减退均有和减退均有报道，其中甲状腺功能减退更道，其中甲状腺功能减退更为常常见。甲状腺功能亢。甲状腺功能亢进通常是通常是暂时性的，并且可能性的，并且可能进展展为甲状腺功能减退。甲状腺功能减退。v机制尚不明确，可能的原因是由机制尚不明确，可能的原因是由T细胞而非胞而非B细胞自身免胞自身免疫介疫介导。免疫相关内分泌疾病免疫相关内分泌疾病-垂体炎垂体炎v垂体炎作垂体炎作为一种一种脑垂体前叶炎症，在未使用抗垂体前叶炎症，在未使用抗CTLA-4药物治物治疗的患者中极的患者中极为罕罕见。v现在，研究在，研究报道的道的ipil imumab 3 mg/kg、ipil imumab 10 mg/kg以及以及i

7、pilimumab联合合nivolumab治治疗中的垂体炎中的垂体炎发生率分生率分别为1%、16和和8。v抗抗PD-1和抗和抗PD-L1治治疗的患者中垂体炎的患者中垂体炎发生率极低。生率极低。免疫相关内分泌疾病免疫相关内分泌疾病-垂体炎垂体炎v诊断与断与鉴别诊断：断：患者可能有不同的主患者可能有不同的主诉。对于于头痛和痛和视觉障碍需要立即障碍需要立即评估，需要注意估，需要注意鉴别脑转移、移、软脑膜疾病、膜疾病、脑血管疾病和垂血管疾病和垂体炎。体炎。脑部磁共振部磁共振检查主要表主要表现为肿胀或或扩大的大的脑垂体。垂体。若血中促甲状腺激素、促若血中促甲状腺激素、促肾上腺皮上腺皮质激素和激素和/或卵

8、泡刺激或卵泡刺激素素/黄体生成素比黄体生成素比值（FSH/LH）同）同时降低，提示最可能降低，提示最可能的的诊断断为脑垂体炎。患者垂体炎。患者还会表会表现出甲状腺功能减退和出甲状腺功能减退和/或或肾上腺皮上腺皮质功能减退，功能减退，还有可能有低睾有可能有低睾酮的相关主的相关主诉。处理流程理流程免疫相关内分泌疾病免疫相关内分泌疾病-I型糖尿病型糖尿病vICPi治治疗引起原引起原发性糖尿病的概率很低（性糖尿病的概率很低（1）。）。v抗抗PD-1和和PD-L1（或免疫（或免疫联合治合治疗）治）治疗引起的糖尿病引起的糖尿病比比ipilimumab治治疗更常更常见。v对于于ICPi治治疗的患者，的患者，

9、为及及时发现糖尿病（糖尿病（/型），型），建建议常常规检测血糖水平。即使是血糖水平。即使是型糖尿病患者也可能会型糖尿病患者也可能会发生不常生不常见，但是危及生命的，但是危及生命的酮症酸中毒。症酸中毒。免疫相关肝免疫相关肝脏毒性毒性v所有接受所有接受ICPi治治疗的患者在每个治的患者在每个治疗周期前，都需要周期前，都需要检测血清血清转氨氨酶和胆和胆红素水平以素水平以评估是否有肝炎症状或体征。估是否有肝炎症状或体征。胃胃肠道毒性道毒性v癌症免疫治癌症免疫治疗中抗中抗CTLA4单抗治抗治疗引起的胃引起的胃肠道毒性已道毒性已有有详细描述。描述。v但是在抗但是在抗PD-1和抗和抗PDL-1单抗以及抗抗以

10、及抗CTLA4和抗和抗PD-1单抗抗联合治合治疗中描述中描述较少。少。抗抗CTLA4 单抗介抗介导的胃的胃肠道毒性道毒性v抗抗CTLA4单抗治抗治疗相关相关irAE中最常中最常见和最和最严重（重（3级或更或更高）的毒性反高）的毒性反应。治。治疗中止的首要原因。中止的首要原因。v应用非甾体抗炎用非甾体抗炎药（NSAID）与）与ipillimumab介介导的小的小肠结肠炎炎发生生风险增加有关。增加有关。v在在110次抗次抗CTLA4单抗抗输注治注治疗中，胃中，胃肠道症状可以道症状可以发生于任何生于任何时间。小。小肠结肠炎也可能在最后一炎也可能在最后一剂ipillimumab治治疗后数月出后数月出现

11、。ipillimumab的半衰期的半衰期是是2 周，但在周，但在药物清除后生物学效物清除后生物学效应仍可持仍可持续很很长时间。v最常最常见的症状是腹泻。其他的症状包括腹痛、便血、体重减的症状是腹泻。其他的症状包括腹痛、便血、体重减轻、发热和呕吐。口腔和呕吐。口腔溃疡、肛、肛门病病变（肛瘘、（肛瘘、脓肿、肛、肛裂）和裂）和肠外表外表现（例如关（例如关节痛、内分泌紊乱、皮肤病痛、内分泌紊乱、皮肤病变、肝炎、肝炎、肾炎、心包炎和胰腺炎）也可能与抗炎、心包炎和胰腺炎）也可能与抗CTLA4治治疗介介导的小的小肠结肠炎有关。炎有关。抗抗CTLA4 单抗介抗介导的胃的胃肠道毒性道毒性vIpillimumab

12、相关相关结肠炎的炎的标志物：基志物：基线的的肠道微生物道微生物组成也成也许可以可以预测ipillimumab介介导的的结肠炎。更具体炎。更具体地地说，在基，在基线时拟杆菌属杆菌属细菌比例增加可以使接受菌比例增加可以使接受ipillimumab治治疗后的患者免于后的患者免于发生生结肠炎。一炎。一项最新最新的研究表明，独特的基的研究表明，独特的基线肠道菌群的道菌群的组成与成与结肠炎相关。炎相关。大多数基大多数基线时与与结肠炎相关的炎相关的细菌是厚壁菌属，而与菌是厚壁菌属，而与结肠炎无关的是炎无关的是拟杆菌属。杆菌属。抗抗PD-1 单抗相关胃抗相关胃肠道毒性道毒性v有关抗有关抗PD-1单抗相关胃抗相

13、关胃肠道道i rAE数据非常少。腹泻和数据非常少。腹泻和结肠炎在抗炎在抗CT LA4药物中比物中比n ivo l uma b或或pembrolizumab中更常中更常见，34级毒性的毒性的发生率在后生率在后两者两者为1%2%。v最常最常见的症状的症状为腹泻，其次是腹泻，其次是恶心心/呕吐和腹痛。呕吐和腹痛。抗抗CTLA4 联合抗合抗PD-1 单抗治抗治疗相关的胃相关的胃肠道毒性道毒性v与与单用用ipillimumab或抗或抗PD-1治治疗相比，抗相比，抗CTLA4联合抗合抗PD-1单抗治抗治疗相关的腹泻和相关的腹泻和结肠炎（包括重度）出炎（包括重度）出现更早，更更早，更频繁。繁。还有其他的胃有

14、其他的胃肠道毒性，道毒性，包括在包括在CT扫描中可描中可见的胰腺炎和小的胰腺炎和小肠炎。炎。对于于这些少些少见的毒性反的毒性反应需需要停用要停用ICPi治治疗，并开始免疫抑制，并开始免疫抑制剂治治疗。免疫相关性肺炎免疫相关性肺炎vICPi相关性肺炎是一种起病方式多相关性肺炎是一种起病方式多样，临床、影像和病理表床、影像和病理表现各异的各异的毒副反毒副反应；v可可见于抗于抗PD-1/PD-L1单抗治抗治疗；v抗抗CTLA4单抗治抗治疗时偶有偶有发生；生；v当抗当抗CTLA4单抗与抗抗与抗PD-1/PD-L1单抗抗联合使用合使用时则更更为常常见；v肺炎可能在任何肺炎可能在任何时间发生，但是与其他生

15、，但是与其他irAE相比，肺炎相比，肺炎发生的生的时间相相对较晚，通常是在治晚，通常是在治疗开始后的几个月；开始后的几个月；v各各类肿瘤中瘤中34级的肺炎的的肺炎的发生率相近，且与生率相近，且与剂量无关；量无关；v在在NSCLC患者中因肺炎患者中因肺炎导致的治致的治疗相关性死亡事件更多；相关性死亡事件更多；其他罕其他罕见的免疫相关毒性的免疫相关毒性v神神经系系统毒性：毒性：1、发病病时间在在613周之周之间；2、包括一系列的神、包括一系列的神经系系统事件，如多神事件，如多神经病、面神病、面神经麻麻痹、脱髓鞘、重症肌无力、格林痹、脱髓鞘、重症肌无力、格林-巴利巴利综合征等；合征等；3、除了、除了

16、轻度（度（1级）神）神经系系统症状，在确定不良事件症状，在确定不良事件发生的原因之前，生的原因之前，应该停止停止ICPi治治疗。对于症状于症状轻微者微者应考考虑使用使用泼尼松尼松龙0.51 mg/kg。对于有明于有明显神神经系系统毒性的患者，毒性的患者，应采取大采取大剂量甾体量甾体类药物治物治疗，通，通过口服口服泼尼松尼松龙（12 mg/kg）或者静脉注射等效）或者静脉注射等效药物。物。心脏毒性其他罕其他罕见的免疫相关毒性的免疫相关毒性v心心脏毒性毒性 1、发生率生率虽然不足然不足1%，但是据，但是据报道其毒副作用的表道其毒副作用的表现形式多形式多样，包括心肌炎、心包炎、心律失常、心肌病和心，

17、包括心肌炎、心包炎、心律失常、心肌病和心室功能室功能损害等；害等；2、大、大剂量皮量皮质类固醇激素可以有效治固醇激素可以有效治疗心心脏不良事件，不良事件，当当怀疑是疑是检查点抑制点抑制剂诱发的心的心脏不良事件不良事件时应尽快使用。尽快使用。如使用甾体如使用甾体类药物以后症状没有迅速物以后症状没有迅速缓解，可在必要解，可在必要时加加用其他的免疫抑制用其他的免疫抑制药物，如英夫利西物，如英夫利西单抗、抗、MMF和和ATG。其他罕其他罕见的免疫相关毒性的免疫相关毒性v肾毒性毒性 1、发生率不足生率不足1%；2、在每次使用、在每次使用ICPi之前，都之前，都应该检测血清血清钠、钾、肌、肌酐和尿素氮，并

18、且通和尿素氮，并且通过停用停用肾毒性毒性药物（包括非物（包括非处方方药）、）、排除感染和尿路梗阻以及排除感染和尿路梗阻以及纠正低血容量来达到早期控制正低血容量来达到早期控制肾功能紊乱的作用；功能紊乱的作用；3、当、当发生生严重的重的肾功能不全功能不全时应该停用停用ICPi并且考并且考虑给予系予系统性皮性皮质类固醇治固醇治疗0.52 mg（甲基）（甲基）泼尼松尼松龙或者等效或者等效药物；物；其他罕其他罕见的免疫相关毒性的免疫相关毒性v眼毒性眼毒性 1、发生率生率1%；2、不良事件可以划分、不良事件可以划分为眼球炎症、眼眶炎症（和眼球炎症、眼眶炎症（和视网膜网膜及脉及脉络膜的疾病；膜的疾病；3、对于于这些少些少见的毒副反的毒副反应的治的治疗方法取决于其方法取决于其严重程重程度；度；其他罕其他罕见的免疫相关毒性的免疫相关毒性v血液系血液系统毒性毒性 在使用在使用ICPi治治疗的患者中，免疫相关的血液系的患者中，免疫相关的血液系统不良事件不良事件很少被提及，但确有很少被提及，但确有发生。生。到目前到目前为止，止，报道道过的不良事件包括致命的再生障碍性的不良事件包括致命的再生障碍性贫血、自身免疫性溶血性血、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性血小板减少性紫血、自身免疫性血小板减少性紫癜等。癜等。