胺培南和美罗培南的比较.ppt

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1、亚胺培南与美罗培南的比较亚胺培南与美罗培南的比较-化学结构、抗菌活性及安全性对比化学结构、抗菌活性及安全性对比-裴运波 碳青霉烯类药物是抗菌谱最广的一类碳青霉烯类药物是抗菌谱最广的一类-内酰胺类药物，对内酰胺类药物，对-内酰胺酶稳定，抗菌内酰胺酶稳定，抗菌活性强，能广泛用于各种感染性疾病的治疗，在抗感染领域发挥了重要作用活性强，能广泛用于各种感染性疾病的治疗，在抗感染领域发挥了重要作用各种碳青霉烯类药物在化学结构、抗菌活性、临床应用等方面具有一定的相似性，各种碳青霉烯类药物在化学结构、抗菌活性、临床应用等方面具有一定的相似性，但也存在部分差异但也存在部分差异目前，临床中较为常用的两种碳青霉烯类

2、药物为目前，临床中较为常用的两种碳青霉烯类药物为亚胺培南与美罗培南亚胺培南与美罗培南，两种药物，两种药物在化学结构、抗菌活性、安全性等方面有何异同？在化学结构、抗菌活性、安全性等方面有何异同？1985年，第一种碳青霉烯类药年，第一种碳青霉烯类药物亚胺培南上市物亚胺培南上市随后，各种碳青霉烯类药物随后，各种碳青霉烯类药物(帕帕尼培南、美罗培南、厄他培南、尼培南、美罗培南、厄他培南、比阿培南、多利培南比阿培南、多利培南)相继上市相继上市1985年亚胺培南在日本上市年亚胺培南在日本上市2007年多利培南在日本上市年多利培南在日本上市1987年亚胺培南获得美国年亚胺培南获得美国FDA批准批准1994年

3、亚胺培南在中国上市年亚胺培南在中国上市1994年帕尼培南在日本上市年帕尼培南在日本上市1996年美罗培南获得美国年美罗培南获得美国FDA批准批准2001年厄他培南获得美国年厄他培南获得美国FDA批准批准2002年厄他培南在美国上市年厄他培南在美国上市2002年比阿培南在日本上市年比阿培南在日本上市2006年厄他培南在中国上市年厄他培南在中国上市80S90S21世纪世纪亚胺培南：第一个碳青霉烯类抗生素亚胺培南：第一个碳青霉烯类抗生素u亚胺培南与美罗培南化学结构对比亚胺培南与美罗培南化学结构对比u亚胺培南与美罗培南抗菌活性对比亚胺培南与美罗培南抗菌活性对比u亚胺培南与美罗培南安全性对比亚胺培南与美

4、罗培南安全性对比亚胺培南与美罗培南化学结构对比亚胺培南与美罗培南化学结构对比亚胺培南亚胺培南美罗培南美罗培南亚胺培南与美罗培南结构的差异主要体现在亚胺培南与美罗培南结构的差异主要体现在C-1和和C-2上连接的结构上连接的结构与亚胺培南相比，美罗培南在与亚胺培南相比，美罗培南在C-1和和C-2上的结上的结构为分别为构为分别为1-甲基和吡咯烷甲基和吡咯烷-3-硫基硫基有研究认为，吡咯烷有研究认为，吡咯烷-3-硫基与药物的青霉素结硫基与药物的青霉素结合蛋白合蛋白(PBP)亲和力相关亲和力相关但数据显示，亚胺培南与美罗培南但数据显示，亚胺培南与美罗培南PBP亲和力亲和力的差异的差异主要表现为主要表现为

5、PBP3亲和力的不同，这一亲和力的不同，这一差异更有利于亚胺培南差异更有利于亚胺培南(减少内毒素释放减少内毒素释放)1.Mohammed I.El-Gamal et al.Current Topics in Medicinal Chemistry,2010;10:1882-1897PBP是亚胺培南及美罗培南的作用靶位是亚胺培南及美罗培南的作用靶位碳青霉烯类药物的作用靶位为碳青霉烯类药物的作用靶位为PBP，当碳青霉烯与，当碳青霉烯与PBP结合后，可抑制肽聚糖合结合后，可抑制肽聚糖合成酶的作用，使细胞壁的合成受阻碍，最终造成细胞壁溶解、细菌死亡成酶的作用，使细胞壁的合成受阻碍，最终造成细胞壁溶解、

6、细菌死亡各种细菌细胞膜上的各种细菌细胞膜上的PBP数目、相对分子量不同，但分子学上相近的细菌，其数目、相对分子量不同，但分子学上相近的细菌，其PBP类型及生理功能相似类型及生理功能相似2.汪复等汪复等.实用抗感染治疗学实用抗感染治疗学.人民卫生出版社人民卫生出版社.2005年第一版年第一版:4.王睿王睿.临床抗感染药物治疗学临床抗感染药物治疗学.2006年第一版年第一版:10-11.PBP1、PBP2、PBP3是细菌存活、生长繁殖所必需是细菌存活、生长繁殖所必需，PBP1与细菌的生长有关，与细菌的生长有关，PBP2与细菌形状有关，与细菌形状有关，PBP3与细菌的分裂有关与细菌的分裂有关PBP4

7、、PBP5、PBP6的重要性较差，可以控制细胞的重要性较差，可以控制细胞壁交叉连接的程度壁交叉连接的程度大肠埃希菌大肠埃希菌PBP类型及生理功能类型及生理功能PBP1、PBP2、PBP3PBP4、PBP5、PBP6亚胺培南与美罗培南亚胺培南与美罗培南PBP结合特点存在差异结合特点存在差异亚胺培南亚胺培南与细菌与细菌PBP结合后，结合后，使细胞破裂后形成使细胞破裂后形成球状体球状体，而，而不是丝状体，从而不是丝状体，从而减少内毒素减少内毒素的释放的释放而主要与而主要与PBP 3结合的抗菌药结合的抗菌药物则使细胞破裂后形成物则使细胞破裂后形成丝状体丝状体，释放较多内毒素释放较多内毒素 2.汪复等汪

8、复等.实用抗感染治疗学实用抗感染治疗学.人民卫生出版社人民卫生出版社.2005年第一版年第一版:5.Rodloff AC et al.Journal of Antimicrobial Chemotherapy.2006;58:9169296.司文秀等司文秀等.中国抗生素杂志中国抗生素杂志.2007;32(8):454-480内毒素是内毒素是G-菌细胞壁外膜上的脂多糖菌细胞壁外膜上的脂多糖(LPS)成分，是成分，是G-菌的主要致病成分之一。内毒素可菌的主要致病成分之一。内毒素可引起内皮细胞的损伤和屏障功能的改变，导致全身性炎症反应综合征引起内皮细胞的损伤和屏障功能的改变，导致全身性炎症反应综合征

9、(SIRS)和脓毒症发生，和脓毒症发生，严重者可导致多器官功能衰竭严重者可导致多器官功能衰竭(MOF)甚至死亡甚至死亡大量研究表明，抗菌药物在治疗大量研究表明，抗菌药物在治疗G-菌感染时由于杀菌感染时由于杀/抑菌作用会诱导大量内毒素释放，增抑菌作用会诱导大量内毒素释放，增加了疾病治疗的难度加了疾病治疗的难度美罗培南增加细菌内毒素的释放美罗培南增加细菌内毒素的释放6.司文秀等司文秀等.中国抗生素杂志中国抗生素杂志.2007;32(8):454-4807.王进等王进等.中国临床药理学与治疗学中国临床药理学与治疗学.2009;14(12):1356-1360低浓度美罗培南使细菌呈纺锤形变化，而亚胺培

10、南使细菌呈球形改变低浓度美罗培南使细菌呈纺锤形变化，而亚胺培南使细菌呈球形改变A:细菌正常生长图细菌正常生长图;B:铜绿假单胞菌与亚胺培南作用铜绿假单胞菌与亚胺培南作用2 h后图片后图片;C：铜绿假单胞菌与美罗培南作用：铜绿假单胞菌与美罗培南作用2 h后图片后图片形态学变化提示，亚胺培南与铜绿假单胞菌形态学变化提示，亚胺培南与铜绿假单胞菌PBP1 和和PBP2 具有较高亲和力；美罗培南在具有较高亲和力；美罗培南在低浓度时主要与低浓度时主要与PBP3 相结合相结合PBP2和和PBP3与维持细菌形态有关，作用于与维持细菌形态有关，作用于PBP2的的抗菌药物使细菌细胞壁的合成受抑制，使细菌形成易抗菌

11、药物使细菌细胞壁的合成受抑制，使细菌形成易破裂的原生质球；而作用于破裂的原生质球；而作用于PBP3的抗菌药物只能抑的抗菌药物只能抑制细菌赖以分裂的中隔的合成，而不能抑制细胞壁的制细菌赖以分裂的中隔的合成，而不能抑制细胞壁的合成，因此细菌变成丝状体。合成，因此细菌变成丝状体。细丝状细菌较原生质细细丝状细菌较原生质细菌能释放更多的内毒素。所以，作用于菌能释放更多的内毒素。所以，作用于PBP3的抗菌的抗菌药物诱导释放的内毒素相对较多药物诱导释放的内毒素相对较多细菌形态学变化差异，除体现抗菌机制不同、细菌形态学变化差异，除体现抗菌机制不同、杀菌作用是否迅速与彻底外杀菌作用是否迅速与彻底外,临床还可能导

12、致临床还可能导致细菌释放内毒素差异，而内毒素的释放会导致细菌释放内毒素差异，而内毒素的释放会导致感染加重，影响感染预后感染加重，影响感染预后采用纸片法和标准琼脂稀释法测定临床分离的采用纸片法和标准琼脂稀释法测定临床分离的50株铜绿假单胞菌对不同碳青霉烯类药物的敏感性株铜绿假单胞菌对不同碳青霉烯类药物的敏感性,比较不同碳青霉烯类药物对比较不同碳青霉烯类药物对铜绿假单胞菌体外抗菌行为的差异铜绿假单胞菌体外抗菌行为的差异亚胺培南减少细菌内毒素的释放亚胺培南减少细菌内毒素的释放8.Narita K et al.Jpn.J.Med.Sci.Biol.1997;50:233-239铜绿假单胞菌与受试药物在

13、铜绿假单胞菌与受试药物在37条件下培养条件下培养2h，测定细菌内毒素的释放量，测定细菌内毒素的释放量并将并将2ml培养过滤液与培养过滤液与20mgD-氨基半乳糖氨基半乳糖(D-GalN)经腹膜注射入经腹膜注射入D-GalN敏感小鼠体内，测定过滤液对小鼠的诱导死亡率敏感小鼠体内，测定过滤液对小鼠的诱导死亡率内毒素的释放会导致感染加重，增加治疗困难。内毒素的释放会导致感染加重，增加治疗困难。亚胺培南能减少内毒素释放，从而快速控制感染，改善患者预后亚胺培南能减少内毒素释放，从而快速控制感染，改善患者预后4343版版版版(2013(2013年年年年)热病热病热病热病推荐亚胺培南治疗大于推荐亚胺培南治疗

14、大于推荐亚胺培南治疗大于推荐亚胺培南治疗大于2828天的儿童用药剂量为天的儿童用药剂量为天的儿童用药剂量为天的儿童用药剂量为15-25q615-25q624.41版热病版热病/桑福德抗微生物治疗指南桑福德抗微生物治疗指南儿童抗感染用药剂量：年龄儿童抗感染用药剂量：年龄28天天亚胺培南亚胺培南15-25q6（最大剂量为（最大剂量为2-4g/d）l亚胺培南与美罗培南的化学结构分类不同，两者结构的差异主要体现亚胺培南与美罗培南的化学结构分类不同，两者结构的差异主要体现在在C-1和和C-2上连接的结构。与亚胺培南相比，美罗培南在上连接的结构。与亚胺培南相比，美罗培南在C-1和和C-2上上的连接的结构为

15、分别为的连接的结构为分别为1-甲基和吡咯烷甲基和吡咯烷-3-硫基硫基l吡咯烷吡咯烷-3-硫基与药物的硫基与药物的PBP亲和力相关，亲和力相关，亚胺培南与亚胺培南与PBP3的亲和力的亲和力较弱，能减少内毒素释放较弱，能减少内毒素释放PBP2和和PBP3与维持细菌形态有关，作用于与维持细菌形态有关，作用于PBP2的抗菌药物使细菌形成易破的抗菌药物使细菌形成易破裂的原生质球，释放的内毒素较少；而作用于裂的原生质球，释放的内毒素较少；而作用于PBP3的抗菌药物则使细菌变成的抗菌药物则使细菌变成丝状，释放更多的内毒素丝状，释放更多的内毒素抗菌药物在治疗过程中诱导内毒素释放，增加了疾病治疗的难度。亚胺培南

16、减抗菌药物在治疗过程中诱导内毒素释放，增加了疾病治疗的难度。亚胺培南减少内毒素释放，从而能快速控制病情，改善患者预后少内毒素释放，从而能快速控制病情，改善患者预后u亚胺培南与美罗培南化学结构对比亚胺培南与美罗培南化学结构对比u亚胺培南与美罗培南抗菌活性对比亚胺培南与美罗培南抗菌活性对比u亚胺培南与美罗培南安全性对比亚胺培南与美罗培南安全性对比1.Mohammed I.El-Gamal et al.Current Topics in Medicinal Chemistry,2010;10:1882-18979.Papp-Wallace KM et al.Antimicrobial Agents

17、and Chemotherapy.2011;55(11):4943496028.Livermore DM.Clinical Infectious Diseases 2002;34:6344029.Okamoto K et al.J Infect Chemother.2002;8:371373亚胺培南可对抗铜绿假单胞菌亚胺培南可对抗铜绿假单胞菌的外排泵机制的外排泵机制外排泵在铜绿假单胞菌多重耐药中发挥非常重要的作用，对外排泵在铜绿假单胞菌多重耐药中发挥非常重要的作用，对150株铜绿假单胞菌外株铜绿假单胞菌外排表型检测结果显示，其中排表型检测结果显示，其中84株株(56%)外排泵表型试验阳性外排泵

18、表型试验阳性铜绿假单胞菌存在多种外排泵，如铜绿假单胞菌存在多种外排泵，如MexAB-OprM、MexCD-OprJ、MexXY-OprM，其中，其中，MexAB-OprM是铜绿假单胞菌最为常见的外排泵是铜绿假单胞菌最为常见的外排泵研究显示，亚胺培南不是以上三种外排泵的作用底物，表达外排泵的菌株不影响研究显示，亚胺培南不是以上三种外排泵的作用底物，表达外排泵的菌株不影响其抗菌活性；但表达外排泵的菌株可对美罗培南耐药其抗菌活性；但表达外排泵的菌株可对美罗培南耐药27.Zhou Mingming et al.Chin J Nosocomiol.2009;19(40):1786-178928.Live

19、rmore DM.Clinical Infectious Diseases 2002;34:6344029.Okamoto K et al.J Infect Chemother.2002;8:371373外排外排泵是是铜绿假假单胞菌的主要耐胞菌的主要耐药机制之一机制之一亚胺培南能对抗铜绿假单胞菌的外排作用亚胺培南能对抗铜绿假单胞菌的外排作用28.Livermore DM.Clinical Infectious Diseases 2002;34:6344029.Okamoto K et al.J Infect Chemother.2002;8:371373进入铜绿假单胞菌细胞内的美罗培南被排出，

20、而亚胺培南仍存留在细胞内，进入铜绿假单胞菌细胞内的美罗培南被排出，而亚胺培南仍存留在细胞内，发挥抗菌作用发挥抗菌作用亚胺培南和美罗培南通过外膜通亚胺培南和美罗培南通过外膜通道蛋白进入细菌道蛋白进入细菌美罗培南被排出美罗培南被排出亚胺培南仍存留在亚胺培南仍存留在细菌细胞内细菌细胞内1215.Novelli A,et al.Clin Pharmacokinet 2005;44(5):539-54916.Maglio D et al.Clin Therapeut 2005;27:1032-104217.Matsuda K et al.Jpn J Antibiot.2000 Dec;53(12):66

21、7-71亚胺培南的杀菌活性更亚胺培南的杀菌活性更强、杀菌速度更快强、杀菌速度更快一项单中心、随机、非盲、对照研究，对比亚胺培南与美罗培南在重症脓毒症患一项单中心、随机、非盲、对照研究，对比亚胺培南与美罗培南在重症脓毒症患者体内的药代动力学特点者体内的药代动力学特点入选的入选的20例年龄例年龄18岁的重症脓毒症患者随机分为两组：组岁的重症脓毒症患者随机分为两组：组1 亚胺培南亚胺培南1g静脉给静脉给药；组药；组2 美罗培南美罗培南 1g 静脉给药，给药时间大于静脉给药，给药时间大于30min15.Novelli A et al.Clin Pharmacokinet 2005;44(5):539-

22、549体外研究显示，亚胺培南杀菌速度更快，体外研究显示，亚胺培南杀菌速度更快，1h杀菌活性是美罗培南的杀菌活性是美罗培南的2倍倍1h杀菌活性杀菌活性(%)17.Matsuda K et al.Jpn J Antibiot.2000 Dec;53(12):667-71.亚胺培南的杀菌速度更快亚胺培南的杀菌速度更快亚胺培南杀菌速度更快，在临床中能迅速起效，亚胺培南杀菌速度更快，在临床中能迅速起效，快速缓解发热症状，缩短治疗时间快速缓解发热症状，缩短治疗时间亚胺培南迅速缓解腹腔感染发热症状，缩短治疗时间亚胺培南迅速缓解腹腔感染发热症状，缩短治疗时间亚胺培南迅速缓解腹腔感染发热症状，缩短治疗时间亚胺培

23、南迅速缓解腹腔感染发热症状，缩短治疗时间18.Basoli A et al.Scand J Infect Dis.1997;29(5):503-8.亚胺培南亚胺培南1.5g/天退热更快、疗程更短天退热更快、疗程更短一项开放性、前瞻性、随机、平行、多中心研究，评估亚胺培南与美罗培南治疗腹腔感染的疗效和安全性一项开放性、前瞻性、随机、平行、多中心研究，评估亚胺培南与美罗培南治疗腹腔感染的疗效和安全性平均退热时间平均退热时间(天天)平均治疗时间平均治疗时间(天天)n=101n=100n=101n=100P=0.046P=0.019采用亚胺培南治疗的粒缺伴发热患者，采用亚胺培南治疗的粒缺伴发热患者，退

24、热更快、疗程更短退热更快、疗程更短亚胺培南迅速退热，缩短治疗时间亚胺培南迅速退热，缩短治疗时间对对2006年年1月月-2007年年12月广州军区广州总医院血液科月广州军区广州总医院血液科83例中性粒细胞缺乏伴发热患者进行的一项单盲、随机、对照研究，旨例中性粒细胞缺乏伴发热患者进行的一项单盲、随机、对照研究，旨在评估亚胺培南与美罗培南治疗血液恶性肿瘤患者中性粒细胞缺乏伴发热的疗效和安全性。患者分别接受亚胺培南和美罗培南在评估亚胺培南与美罗培南治疗血液恶性肿瘤患者中性粒细胞缺乏伴发热的疗效和安全性。患者分别接受亚胺培南和美罗培南治疗，亚胺培南组治疗，亚胺培南组42例，美罗培南组例，美罗培南组41例

25、，观察两组患者化疗后中性粒细胞缺乏伴发热的临床表现、退热时间、细菌学培养例，观察两组患者化疗后中性粒细胞缺乏伴发热的临床表现、退热时间、细菌学培养结果及不良反应；临床分离菌株分别进行亚胺培南、美罗培南的体外药敏试验。结果及不良反应；临床分离菌株分别进行亚胺培南、美罗培南的体外药敏试验。时间时间(天天)n=29n=33n=29n=33P=0.038P=0.00231.肖扬等肖扬等.中国实用内科杂志中国实用内科杂志.2008;6:468-470.亚胺培南与美罗培南抗菌活性对比亚胺培南与美罗培南抗菌活性对比临床意义临床意义亚胺培南对不动杆菌及亚胺培南对不动杆菌及G+菌的抗菌活性菌的抗菌活性高于美罗培

26、南高于美罗培南亚胺培南与舒巴坦联合的协同效应高于亚胺培南与舒巴坦联合的协同效应高于美罗培南与舒巴坦联合美罗培南与舒巴坦联合亚胺培南对肠杆菌的抗菌活性与美罗培亚胺培南对肠杆菌的抗菌活性与美罗培南相当南相当药物抗菌活性与其临床疗效密切相关，药物抗菌活性与其临床疗效密切相关，抗菌活性抗菌活性强的药物可能获得更好的临床治疗效果强的药物可能获得更好的临床治疗效果获得协同效应的两种药物联合，可增加药物抗菌获得协同效应的两种药物联合，可增加药物抗菌活性，提高临床疗效活性，提高临床疗效相比美罗培南，亚胺培南能获得更长的相比美罗培南，亚胺培南能获得更长的TMIC时间及更高的时间及更高的100%TMIC目标目标达

27、成率达成率TMIC是评估碳青霉烯类药物是评估碳青霉烯类药物PK/PD的重要参数，的重要参数，延长延长TMIC时间可获得更好的疗效；尤其是治疗时间可获得更好的疗效；尤其是治疗重症感染及耐药菌感染时，重症感染及耐药菌感染时，TMIC时间达时间达100%时时可获得更好杀菌效应可获得更好杀菌效应亚胺培南杀菌亚胺培南杀菌速度更快，速度更快，1h杀菌活性是杀菌活性是美罗培南的美罗培南的2倍倍杀菌速度快的抗菌药物，在临床治疗中杀菌速度快的抗菌药物，在临床治疗中可迅速缓可迅速缓解患者症状，缩短治疗时间解患者症状，缩短治疗时间19.Norrby SR et al.Scand J Infect Dis.1999;

28、31:31020.Cunha BA.International Journal of Antimicrobial Agents.1999;11:167177亚胺培南与美罗培南的不良事件亚胺培南与美罗培南的不良事件(包括中枢神经系统包括中枢神经系统)发生率相当发生率相当亚胺培南的癫痫发作率与美罗培南相当亚胺培南的癫痫发作率与美罗培南相当癫痫发作率癫痫发作率采用亚胺培南治疗的患者癫痫发作率低，仅采用亚胺培南治疗的患者癫痫发作率低，仅0.7%20.Cunha BA.International Journal of Antimicrobial Agents.1999;11:1671772001 PDR

29、 2002PDR 2003PDR 2004PDR 2005PDR 2006PDR美罗培南美罗培南亚胺培南亚胺培南亚胺培南的癫痫发作率一直维持于较低水平亚胺培南的癫痫发作率一直维持于较低水平摘自摘自PDR，PDR=Physician Desk Reference全美医生常用手册全美医生常用手册32.Data on file.MSD WPC.33.PRIMAXIN I.V.(imipenem and cilastatin for injection)prescribing information.Physicians Desk reference.55th ed.Montvale,NJ,USA:M

30、edical Economics Company,2001.34.MERREM I.V.(meropenem for injection)prescribing information.Physicians Desk reference.55th ed.Montvale,NJ,USA:Medical Economics Company,2001.35.PRIMAXIN I.V.(imipenem and cilastatin for injection)prescribing information.Physicians Desk reference.56th ed.Montvale,NJ,U

31、SA:Medical Economics Company,2002.36.MERREM I.V.(meropenem for injection)prescribing information.Physicians Desk reference.56th ed.Montvale,NJ,USA:Medical Economics Company,2002.37.PRIMAXIN I.V.(imipenem and cilastatin for injection)prescribing information.Physicians Desk reference.57th ed.Montvale,

32、NJ,USA:Medical Economics Company,2003.38.MERREM I.V.(meropenem for injection)prescribing information.Physicians Desk reference.57th ed.Montvale,NJ,USA:Medical Economics Company,2003.39.PRIMAXIN I.V.(imipenem and cilastatin for injection)prescribing information.Physicians Desk reference.58th ed.Montv

33、ale,NJ,USA:Medical Economics Company,2004.40.MERREM I.V.(meropenem for injection)prescribing information.Physicians Desk reference.58th ed.Montvale,NJ,USA:Medical Economics Company,2004.41.PRIMAXIN I.V.(imipenem and cilastatin for injection)prescribing information.Physicians Desk reference.59th ed.M

34、ontvale,NJ,USA:Medical Economics Company,2005.42.MERREM I.V.(meropenem for injection)prescribing information.Physicians Desk reference.59th ed.Montvale,NJ,USA:Medical Economics Company,2005.43.PRIMAXIN I.V.(imipenem and cilastatin for injection)prescribing information.Physicians Desk reference.60th ed.Montvale,NJ,USA:Medical Economics Company,2006.44.MERREM I.V.(meropenem for injection)prescribing information.Physicians Desk reference.60th ed.Montvale,NJ,USA:Medical Economics Company,2006.癫痫发生率癫痫发生率(%)亚胺培南治疗亚胺培南治疗1,723例患者的癫痫发生率为例患者的癫痫发生率为0.4%单击此处编辑母版文本样式第二级第三级第四级第五级 放映结束 感谢各位的批评指导！让我们共同进步