医学细胞生物学细胞周期及其调控细胞周期本科.ppt

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1、亲代细胞 细胞周期细胞周期间期间期有丝分裂期（有丝分裂期（M期）期）有丝分裂有丝分裂子代细胞 子代细胞 有丝分裂有丝分裂子代细胞 子代细胞 第二节第二节 细胞周期及其调控细胞周期及其调控一、细胞周期的基本概念一、细胞周期的基本概念亲代细胞 细胞周期间期间期有丝分裂期（有丝分裂期（M期）期）有丝分裂有丝分裂子代细胞 子代细胞 有丝分裂有丝分裂子代细胞 子代细胞 细胞周期细胞周期(cell cycle)连续分裂的细胞从上一次有丝分裂结束开始到下一次有丝分裂完成所经历的全过程。在这一过程中，细胞通过一系列的生化事件复制细胞的组分，然后将细胞一分为二，这种周期性的复制和分裂过程称为细胞周期。包括间期和

2、有丝分裂期。细胞周期细胞周期间期间期DNA复制准备期复制准备期 (G1期期)合成期合成期(S 期期)有丝分裂准备期有丝分裂准备期 (G2期期)有丝分裂期有丝分裂期(M期期)G0 期期8h11h4h1hG0 期期：就是静止期，有些细胞从G1期中退出细胞周期，不进行DNA的复制和细胞分裂,当受到一定的刺激后，即可进入细胞周期，开始进行分裂。根据细胞增殖能力的不同，将细胞分为三类：根据细胞增殖能力的不同，将细胞分为三类：周期性细胞周期性细胞 G0期细胞期细胞 终末分化细胞终末分化细胞二、细胞周期各时相的动态与生物大分子的合成二、细胞周期各时相的动态与生物大分子的合成 细胞进行活跃的细胞进行活跃的RN

3、A和蛋白质的合成和蛋白质的合成,细胞体积增大细胞体积增大,RNARNA聚合酶活性升高聚合酶活性升高。G1期向S期转换所需蛋白（触发蛋白、钙调蛋白、细胞周期蛋白等）；S期DNA复制起始和延长所需要的酶（解螺旋酶、DNA聚合酶）。多种蛋白质的磷酸化多种蛋白质的磷酸化 组蛋白、非组蛋白及某些蛋白激酶 细胞膜对物质的转运功能增强细胞膜对物质的转运功能增强 (一一)G1期是期是DNA复制准备期 G1期细胞对外界变化非常敏感，如温度、营养期细胞对外界变化非常敏感，如温度、营养物质、生长因子、离子浓度、物质、生长因子、离子浓度、pH值、药物等。值、药物等。R点点(restriction point)：是哺乳

4、动物细胞周期中控制细胞从G1期进入S期的一个调节点，具有调节细胞增殖周期开关的阀门，称R点。G1期的细胞做好了生化准备之后，期的细胞做好了生化准备之后，能否直接进入能否直接进入S期呢？期呢？(二二)S 期（合成期）期（合成期）DNA复制合成复制合成 GC含量较高的DNA序列早复制、AT含量较高的DNA序列晚复制；常染色质先复制、异染色质后复制。蛋白质的合成蛋白质的合成 组蛋白、非组蛋白和染色质凝集蛋白的合成；同时组蛋白的持续磷酸化仍在进行。中心粒的复制完成中心粒的复制完成新中心粒的形成新中心粒的形成(三三)G2期期 (有丝分裂准备期)合成大量的RNA、ATP及细胞进入有丝分裂期所需要的结构与功

5、能相关的蛋白，为细胞进入M期作准备。成熟促进因子成熟促进因子(maturation promoting factor,MPF)是一种在是一种在G2期形成期形成的、能促进的、能促进M期启动的期启动的调控因子。包括调控因子。包括CyclinB和和Cdk1。MPF的活性单位的活性单位MPF的调节单位的调节单位 S期复制的中心粒，在G2期成熟，并移向细胞两极。G2晚期到M期之前，中心粒周围形成晕（中心粒周围物质）。(四四)M 期期 染色质凝集、核膜崩解、姐妹染色单体分离、核膜重建等。RNA合成抑制、除非组蛋白外，其他蛋白合成显著降低。为什么细胞能够严格的按照顺序从 间期前期中期后期末期？答：细胞内存在

6、着细胞周期调控系统。三、细胞周期的调控三、细胞周期的调控 细细胞胞周周期期调调控控系系统统（一）细胞周期调控系统的核心 cyclin Cdk CKI 促进Cdk调节因子降解的酶复合物（二）细胞周期检测点（一）细胞周期调控系统的核心（一）细胞周期调控系统的核心 1.细胞周期蛋白细胞周期蛋白(Cyclin)Cyclin:是一类普遍存在于真核细胞中，随细胞周是一类普遍存在于真核细胞中，随细胞周 期的变化呈周期性的合成和降解的蛋白质。期的变化呈周期性的合成和降解的蛋白质。可分为：可分为：A、B、C、D、E等几大类，在细胞周期等几大类，在细胞周期的不同阶段相继表达。的不同阶段相继表达。G1期：期：cyc

7、linC、D、E，促进促进G1/S转变转变（G1期周期蛋白期周期蛋白）G1期期 向向 S 期转变：期转变：cyclinA（S期周期蛋白期周期蛋白）S期：期：cyclinB开始表达开始表达 G2/M：cyclinB表达达到高峰（表达达到高峰（M期周期蛋白期周期蛋白）M期末：期末：cyclinB降解降解Cyclin 需与需与Cdk结合参与细胞周期活动的调节。周期蛋白框周期蛋白框（cyclin box）：）：在细胞周期蛋白中都在细胞周期蛋白中都存在一个由存在一个由100100个左右的氨基酸组成的保守序个左右的氨基酸组成的保守序列，该序列介导周期蛋白与列，该序列介导周期蛋白与Cdk结合。结合。2.细胞

8、周期蛋白依赖性蛋白激酶细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶 (Cyclin-dependent kinase,Cdk)1Cdk:是细胞周期调控系统的核心成分之一，是一类必是细胞周期调控系统的核心成分之一，是一类必 需与需与cyclin结合才具有活性的激酶。结合才具有活性的激酶。Cdk家族蛋白家族蛋白 中都存在一个中都存在一个Cdk结构域结构域和和可被磷酸化的氨基酸可被磷酸化的氨基酸 残基残基。Cdk结构域结构域 与相应的细胞周期蛋白结合，发挥激酶的活性。可被磷酸化的氨基酸残基可被磷酸化的氨基酸残基 通过磷酸化和去磷酸化调节其活性。第三步第三步第二步第二步第一步第一步Cdk 14-Thr15-Tyr161

9、-Thrmyt 激酶激酶Wee 1激酶激酶cyclinCAK(cdk活化激酶活化激酶)cdc25磷酸酶磷酸酶Cdk的活化机制的活化机制 P P 14-Thr15-Tyr161-ThrCdk cyclin P P 14-Thr15-Tyr161-ThrCdk cyclin P 161-Thr P 15-Tyr14-Thr P cyclin161-Thr P 15-Tyr14-ThrCdk 第一步第一步M-cdk的活化机制 哺乳动物的CKI包括两个家族：（1）CIP/KIP(Kinase inhibition protein)家族：家族：p21、p27、p57 （2）INK4(Inhibitor

10、of cdk 4)家族：家族：p15、p16、p18、p19 3.Cdk抑制物抑制物(CKI)CKI对对Cdk的抑制机制：的抑制机制：通过与cyclin-cdk复合物结合，形成三元复合物，改变Cdk的活性位点的空间位置，使其失活。CKI对对cdk的抑制作用主要在G1期和S期。CKIcyclinCDK4.促进促进Cdk调节因子降解的酶复合物调节因子降解的酶复合物 SCF：对：对CKI进行降解进行降解 APC：对：对cyclin进行降解进行降解 （二）细胞周期检查点（二）细胞周期检查点 （1 1）未复制）未复制DNA检测点检测点 （2 2）纺锤体组装检测点纺锤体组装检测点 （3 3）染色体分离检测

11、点）染色体分离检测点 （4 4）DNA损伤检查点损伤检查点 （三）细胞周期的胞内调控（三）细胞周期的胞内调控（2 2）复制前复合体复制前复合体（Pre-RC）（1）S期期cyclin-Cdk复合物复合物 主要是主要是cyclinA-cdk复合物。复合物。启动DNA复制；1.S期期DNA复制的调控机制复制的调控机制保证DNA在一个细胞周期只复制一次。(1)始终与复制起始点DNA结合。其他调节蛋白都是通过与ORC结合发挥作用。(2)在G1早期瞬间高表达，是与ORC特异性结合的调控蛋白。(3)Mcm蛋白复合体是在cdc6存在的条件下与ORC结合。被SCF降解G1早期形成Pre-RCMcm解离，并被磷

12、酸化，从核移向胞质。ORC被磷酸化，不能结合调节蛋白。S期中，S-cdk保持高浓度。G2和M早期，S-cdk保持高浓度。在M期，M-cdk表达，继续发挥对底物的磷酸化。M期结束，细胞内所有cdk活性消失。Pre-RC重新组装。S-CdkS期期（三）细胞周期的胞内调控（三）细胞周期的胞内调控（2 2）复制前复合体复制前复合体（Pre-RC）（1）S期期cyclin-Cdk复合物复合物 主要是主要是cyclinA-cdk复合物。复合物。启动DNA复制；1.S期期DNA复制的调控机制复制的调控机制保证DNA在一个细胞周期只复制一次。2.G2/M 期的转换期的转换（2）未复制）未复制DNA检查点检查点

13、 （1）G2晚期形成的晚期形成的MPFcyclinB 达到高峰达到高峰CyclinB-Cdk1增多增多（非活化状态）（非活化状态）G2晚期，晚期，cdc25激活激活CyclinB-cdk1（活化状态）活化状态）未复制完成未复制完成的的DNA未复制未复制DNA检查点检查点MPF活化活化能否进入能否进入M期期？激酶激酶cdc25pi无活性无活性cdc25活性活性M期期3.M期的调控作用期的调控作用（1 1）MPF 发挥作用发挥作用MPF 磷酸化磷酸化APC后期后期释放分离酶释放分离酶分解分解cyclin B末期末期肌球蛋白肌球蛋白去磷酸化去磷酸化相应蛋白相应蛋白去磷酸化去磷酸化胞质收缩胞质收缩形成

14、子核形成子核组蛋白组蛋白H1、染色质凝集蛋白、染色质凝集蛋白、核纤层蛋白、微管结合蛋白核纤层蛋白、微管结合蛋白前期前期中期中期能否进入后期能否进入后期？纺锤体组装检查点纺锤体组装检查点磷酸化相应磷酸化相应（2 2）MPF 失活失活MPF失活失活蛋白蛋白APCAPC诱导的水解作用触发姐妹染色单体分离诱导的水解作用触发姐妹染色单体分离M-CdkM-Cdk使使核核纤纤层层蛋蛋白白磷磷酸酸化化4.G1期的调控期的调控（1）MPF活性的持续抑制活性的持续抑制 Hct 1-APC复合物继续降解复合物继续降解M期期cyclinB CKI增加增加 M-cyclinB转录水平下降转录水平下降（2）合成的）合成的

15、G1期期cyclin-cdk复合物复合物 Cyclin-C、D、E与与cdk4/6复合物复合物；（3）合成的）合成的S期期cyclin-cdk复合物及其抑制蛋白复合物及其抑制蛋白何时进入何时进入S期期？磷酸化抑制蛋白磷酸化抑制蛋白R点点S期期cyclin-Cdk活性恢复活性恢复进入进入S期期G1晚期晚期G1-cdk Rb蛋白是视网膜母细胞瘤蛋白，通过结合E2F来调节细胞周期。Rb蛋白G1-cdk(G1期)磷酸化Rb蛋白蛋白失活 Rb蛋白的蛋白的“刹车刹车”作用作用Cyclin EG1期S期Cyclin E磷酸化E2FE2FG1期S期5.DNA损伤检测点损伤检测点 辐射和一些化学物质可以使辐射和

16、一些化学物质可以使DNA受损。机体受损。机体DNA损损伤检查点可以阻止受损伤检查点可以阻止受损DNA进入细胞周期。进入细胞周期。G2期期：DNA损伤信号损伤信号cdc25磷酸化磷酸化cdc25 （失活）去磷酸化Thy15-piThy15M-cdk失活M期期G1期期：DNADNA损伤信号通过损伤信号通过p53p53蛋白蛋白的阻碍作用，阻止细胞进的阻碍作用，阻止细胞进 入入S S期期。G1期中期中DNA损伤与损伤与p53活化作用活化作用活化的活化的p53结合到结合到p21基因的调控区基因的调控区激活激活转录转录翻译翻译p21(CKI)G1 期期S 期期cyclinECdk2cyclinECdk2（

17、四）多种因素与细胞周期调控密切相关（四）多种因素与细胞周期调控密切相关1.1.生长因子生长因子 生长因子是一类多肽类蛋白质，与细胞膜上特异性生长因子是一类多肽类蛋白质，与细胞膜上特异性受体结合来促进细胞增殖。受体结合来促进细胞增殖。2.2.抑素抑素 细胞分泌的糖蛋白，能够抑制细胞周期的进行。细胞分泌的糖蛋白，能够抑制细胞周期的进行。3.cAMP和cGMP cGMP：促进：促进DNA和组蛋白的合成和组蛋白的合成 cAMP与cAMP作用相拮抗4.SR蛋白及SR蛋白特异的激酶生长激素生长激素 细胞表面相应受体细胞表面相应受体 触发触发一系列信号传递反应一系列信号传递反应 激活细胞周期激活细胞周期控制系统，相应调节蛋白产生控制系统，相应调节蛋白产生 调控调控细胞周期的进行细胞周期的进行1.生长激素生长激素细胞质细胞质细胞核细胞核活化细胞周期控制系统活化细胞周期控制系统生长激素生长激素生生长长激激素素对对细细胞胞周周期期的的影影响响cyclincyclin的含量随细胞周期进程变化而变化的含量随细胞周期进程变化而变化