生物技术产业化.ppt

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1、第第2 2章章生物技术产业化的生物技术产业化的发展状态及其关键技术发展状态及其关键技术2.1 2.1 发展状态发展状态初级代谢产物初级代谢产物次生代谢产物次生代谢产物生物技术药物生物技术药物参见：参见：中国生物技术发展中心主页中国生物技术发展中心主页中国生物技术信息网中国生物技术信息网生物能源生物能源一、初级代谢产物一、初级代谢产物1.氨基酸氨基酸 世界氨基酸产业发展较好国家有美国、日本和中世界氨基酸产业发展较好国家有美国、日本和中国。日本是世界氨基酸产品主要生产国，但近年国。日本是世界氨基酸产品主要生产国，但近年来生产向海外转移。美国则凭借基因重组技术在来生产向海外转移。美国则凭借基因重组技

2、术在氨基酸生产方面处于世界前列。氨基酸生产方面处于世界前列。生生产方法以方法以发酵酵法或法或酶法法为主。主。我国的氨基酸发展也非常迅猛，已能生产除了我国的氨基酸发展也非常迅猛，已能生产除了L-丝氨丝氨酸和酸和L-色氨酸色氨酸外的大部分氨基酸产品，谷氨酸的生产外的大部分氨基酸产品，谷氨酸的生产量居世界首位。量居世界首位。但是除了谷氨酸钠、赖氨酸盐酸盐、但是除了谷氨酸钠、赖氨酸盐酸盐、蛋氨酸外，其他氨基酸的产量很小蛋氨酸外，其他氨基酸的产量很小,药用和饲用氨基药用和饲用氨基酸中的一些小品种和需要量增长快的大品种仍不能满酸中的一些小品种和需要量增长快的大品种仍不能满足市场需求，每年还需要从国外进口。

3、足市场需求，每年还需要从国外进口。发酵法生产的氨基酸发酵法生产的氨基酸:除上述氨基酸外所有天然氨除上述氨基酸外所有天然氨基酸，如：谷氨酸、丙氨酸、赖氨酸、苏氨酸、基酸，如：谷氨酸、丙氨酸、赖氨酸、苏氨酸、蛋氨酸等蛋氨酸等酶法生产的氨基酸酶法生产的氨基酸:L-门冬氨酸、门冬氨酸、L-丙氨酸、丙氨酸、L-半半胱氨酸、胱氨酸、L-二羟苯丙氨酸和二羟苯丙氨酸和D-p-羟苯基甘氨酸等羟苯基甘氨酸等2.有机酸 发酵有机酸酵有机酸产业在世界在世界经济发展中占有重要地位，展中占有重要地位，主要主要产品有品有柠檬酸和乳酸，小品种有衣康酸檬酸和乳酸，小品种有衣康酸、苹果苹果酸酸、葡萄糖酸和琥珀酸、葡萄糖酸和琥珀酸

4、等。已有等。已有10多种有机酸采用多种有机酸采用微生物微生物发酵法工酵法工业化生化生产。中国的中国的发酵有机酸酵有机酸产业从无到有，从无到有，现已形成以已形成以柠檬檬酸酸为支柱、具有一定支柱、具有一定规模的模的产业体系。体系。我国有机酸的生我国有机酸的生产状况状况:200万吨万吨/年，年，产值100亿元人元人民民币/年。年。l我国是世界第一生产和出口大国。我国是世界第一生产和出口大国。1.1.总产量稳定增加，品种不断延伸，集约化程度大幅提高。总产量稳定增加，品种不断延伸，集约化程度大幅提高。2.2.技术水平不断提高，消耗一降再降，生产成本压缩到新的技术水平不断提高，消耗一降再降，生产成本压缩到

5、新的 水平。水平。3.3.产品品质越来越好。产品品质越来越好。4.4.新技术、新材料、新设备的应用有了很多新的收获。新技术、新材料、新设备的应用有了很多新的收获。柠檬酸行业现状柠檬酸行业现状l柠檬酸行业待解决的课题柠檬酸行业待解决的课题:1.1.全面提升产品质量，仍为当务之急。全面提升产品质量，仍为当务之急。2.2.打造中国的知名品牌。打造中国的知名品牌。3.3.继续致力于生产技术的提高与创新。继续致力于生产技术的提高与创新。4.4.应用领域的拓宽和系列产品的延伸。应用领域的拓宽和系列产品的延伸。3.有机溶剂及其它精细化学品 发酵生产的有机溶剂和精细化学品有：发酵生产的有机溶剂和精细化学品有：

6、酒精酒精丙烯酰胺丙烯酰胺1,3-丙二醇丙二醇甘油甘油丁醇丁醇丙酮丙酮利用微生物的腈水合酶将丙烯腈转化成丙烯酰胺利用微生物的腈水合酶将丙烯腈转化成丙烯酰胺BioprocessforenzymaticproductionofacrylamidebyNHase菌种：菌种：红球菌红球菌Rhodococcus sp.N774,假单胞菌假单胞菌(Pseudomonas),玫瑰红球菌玫瑰红球菌Rhodococcus rhodochrous J1,诺卡氏菌诺卡氏菌Nocardia sp.RS,微球菌微球菌Miocrococcussp，假诺卡氏菌假诺卡氏菌(Pseudonocardia),节杆菌节杆菌(A rt

7、hrobacter),芽孢杆菌芽孢杆菌(Bacill us),丛毛单胞菌丛毛单胞菌(Comamonas),棒状杆菌棒状杆菌(Corynebacterium)以及短杆菌以及短杆菌(Brevibacterium)等等沈寅初院士等利用沈寅初院士等利用Nocardia sp.86-163实现了工业化实现了工业化生产丙烯酰胺。在气升式发酵罐中其产酶水平达到生产丙烯酰胺。在气升式发酵罐中其产酶水平达到1000万万U/mL，远远高于国外工业生产菌，远远高于国外工业生产菌Rhodococcus rhodochrous J1的产酶水平的产酶水平。2000年年5月建成了年产月建成了年产25000吨丙烯酰胺的示范性

8、工业生产装吨丙烯酰胺的示范性工业生产装置，并建立了相应的成套技术和各工段操作规程，置，并建立了相应的成套技术和各工段操作规程，投产试车取得成功，丙烯腈转化率投产试车取得成功，丙烯腈转化率99.99%，收率，收率98%，在菌种产酶活性、产酶工艺、水合工艺等方，在菌种产酶活性、产酶工艺、水合工艺等方面都有大幅度的提高和改进，使我国丙烯酰胺的生面都有大幅度的提高和改进，使我国丙烯酰胺的生产技术，无论在规模还是在水平上均达到了国际领产技术，无论在规模还是在水平上均达到了国际领先水平。应用微生物法生产丙烯酰胺的研究成果已先水平。应用微生物法生产丙烯酰胺的研究成果已在江苏如化肥厂、江西农科化工有限公司、山

9、东胜在江苏如化肥厂、江西农科化工有限公司、山东胜利油田、河北张家口万全柠檬酸厂、大庆油田、北利油田、河北张家口万全柠檬酸厂、大庆油田、北京、广东等地建成了七套生产装置，年生产能力可京、广东等地建成了七套生产装置，年生产能力可达到达到75000吨。吨。4.核苷类物质肌苷肌苷鸟苷鸟苷腺苷腺苷黄苷黄苷胞苷胞苷尿苷尿苷肌苷酸钠肌苷酸钠鸟苷酸钠鸟苷酸钠国内年产肌苷国内年产肌苷1000吨以上吨以上国内年产鸟苷数百吨。国内年产鸟苷数百吨。鸟苷酸钠鸟苷酸钠用于生产用于生产抗肿瘤、抗病毒药物抗肿瘤、抗病毒药物的中间体的中间体日本味之素公司、武田化学日本味之素公司、武田化学工业公司和协和发酵公司拥工业公司和协和发

10、酵公司拥有世界领先的发酵技术有世界领先的发酵技术肇庆星湖生物科技股份有限公司的肇庆星湖生物科技股份有限公司的肌苷和鸟苷的技术工艺和生产规模肌苷和鸟苷的技术工艺和生产规模都在世界前列都在世界前列具有多重遗传标记的枯草杆菌、产氨具有多重遗传标记的枯草杆菌、产氨短杆菌的短杆菌的突变株突变株抗肿瘤药物抗肿瘤药物5-氟脲嘧啶、氟脲嘧啶、5-氟脲嘧啶核氟脲嘧啶核苷、环胞苷、阿糖胞苷、氮苷、环胞苷、阿糖胞苷、氮杂胞苷杂胞苷抗病毒药物抗病毒药物5-碘脱氧尿苷碘脱氧尿苷返回肌苷产生菌的选育肌苷产生菌的选育GMPred-GMP还原酶还原酶关键酶：关键酶：PRPP转酰转酰胺酶，胺酶，IMP脱氢酶，脱氢酶，SAMP合

11、成酶合成酶His-:切断切断PRATPHis支路代谢；支路代谢；Xn-:解除解除GMP的抑制作用；的抑制作用；SGr:解除对嘌呤的合成的抑制；解除对嘌呤的合成的抑制；8AZG:嘌呤结构类似物嘌呤结构类似物5.维生素大部分维生素由化学合成生产，但因生物技术的发大部分维生素由化学合成生产，但因生物技术的发展目前已有部分维生素由微生物发酵法生产，如维展目前已有部分维生素由微生物发酵法生产，如维生素生素C、维生素、维生素B2（核黄素）、维生素（核黄素）、维生素B12、生物素。、生物素。国际上维生素的生产厂家：国际上维生素的生产厂家：维生素维生素A、维生素、维生素B2、维生素、维生素C、维生、维生素素D

12、、生物素、生物素Hoffmann-LaRoche:BASF:维生素维生素A、维生素、维生素B2Rhone-Poulenc:维生素维生素A、维生素、维生素B12Merck:维生素维生素B2、维生素、维生素C、维生素、维生素B12、生物素、生物素Tekeda:维生素维生素CRoussel-Uclaf和和Glaxo:维生素维生素B12Duphar:维生素维生素DSumitomo:生物素生物素二、次生代谢产物二、次生代谢产物1、抗生素-内酰胺抗生素内酰胺抗生素大环内酯抗生素大环内酯抗生素氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素力复霉素与利福平力复霉素与利福平青霉素、头孢菌素、棒酸青霉素、头孢菌素、棒酸红霉素红

13、霉素链霉素、新霉素、巴龙霉素、卡那链霉素、新霉素、巴龙霉素、卡那霉素、大观霉素、妥布霉素、庆大霉素、大观霉素、妥布霉素、庆大霉素、福体霉素等霉素、福体霉素等中中国国抗抗生生素素产产业业状状况况一一览览表表2、酶制剂食品工业用酶食品工业用酶纺织工业用酶纺织工业用酶造纸工业用酶造纸工业用酶品种有脂肪酶、蛋白酶、糖化酶、果胶酶、异淀粉酶、品种有脂肪酶、蛋白酶、糖化酶、果胶酶、异淀粉酶、-淀粉酶、固定化葡萄糖异物酶、青霉素酰化酶、淀淀粉酶、固定化葡萄糖异物酶、青霉素酰化酶、淀粉酶、碱性脂肪酶、粉酶、碱性脂肪酶、-葡聚糖酶、木聚糖酶、纤维素葡聚糖酶、木聚糖酶、纤维素酶、啤酒复合酶、饲料复合酶、酶、啤酒复

14、合酶、饲料复合酶、-乙酰乳胶脱羧酶、乙酰乳胶脱羧酶、植酸酶等。植酸酶等。酶制剂和酶制剂工业也已成为工业生物技术领域最酶制剂和酶制剂工业也已成为工业生物技术领域最有希望的新兴产业之一。目前全国共有有希望的新兴产业之一。目前全国共有100余家生余家生产企业，产企业，2006年中国酶制剂总产量约年中国酶制剂总产量约53万吨，目前万吨，目前作为食品添加剂的酶制剂品种已有作为食品添加剂的酶制剂品种已有26种，包括糖化种，包括糖化酶、酶、-淀粉酶、蛋白酶、木瓜蛋白酶、葡萄糖异构淀粉酶、蛋白酶、木瓜蛋白酶、葡萄糖异构酶、真菌淀粉酶、果胶酶、脂肪酶、乳糖酶、纤维酶、真菌淀粉酶、果胶酶、脂肪酶、乳糖酶、纤维素酶

15、、素酶、-葡聚糖酶、葡萄糖氧化酶、木聚糖酶等，葡聚糖酶、葡萄糖氧化酶、木聚糖酶等，已被广泛应用于食品加工工业，在提高产品质量、已被广泛应用于食品加工工业，在提高产品质量、降低成本、节约原料和能源、保护环境等方面发挥降低成本、节约原料和能源、保护环境等方面发挥着重要作用。我国酶制剂生产主要采用微生物发酵着重要作用。我国酶制剂生产主要采用微生物发酵法，少量酶的生产采用生物提取法。目前中国酶制法，少量酶的生产采用生物提取法。目前中国酶制剂生产企业有数十家。剂生产企业有数十家。3、微生物多糖黄原胶黄原胶普鲁兰普鲁兰虫草多糖虫草多糖灵芝多糖灵芝多糖香菇多糖香菇多糖葡聚糖葡聚糖海藻酸海藻酸国外国外1964

16、年已开始大规模生产，年已开始大规模生产，90年左年左右我国才能生产，目前有十多家工厂生右我国才能生产，目前有十多家工厂生产，年产产，年产4000吨。吨。日本是主要的生产供应国。日本是主要的生产供应国。4、生物材料广义的生物材料可以理解为一切与生物体相广义的生物材料可以理解为一切与生物体相关的应用性材料或由生物体合成的材料。关的应用性材料或由生物体合成的材料。最最理理想想的的生生物物可可降降解解材材料料应应该该是是用用可可再再生生资资源源，利利用用生生物物合合成成的的方方法法得得到到的的生生物物材材料料。这这种种生生物物材材料料应应该该可可以以被被生生物物所所重重新新利利用用，能能够够降降解解，

17、产产物物最最好好是是二二氧氧化化碳碳和和水水，从从而而使这种材料的生产和使用纳入自然界的循环。使这种材料的生产和使用纳入自然界的循环。聚乳酸聚乳酸PLA由生物发酵生产的乳酸经人工化学合成而得的聚由生物发酵生产的乳酸经人工化学合成而得的聚合物合物聚乳酸是性能优异的功能纤维和热塑性材料，具有优异的聚乳酸是性能优异的功能纤维和热塑性材料，具有优异的成膜和成纤维的能力，可以用来做包装材料和纺织材料。成膜和成纤维的能力，可以用来做包装材料和纺织材料。聚乳酸的生产主要是通过生物法将葡萄糖转化成乳酸，然聚乳酸的生产主要是通过生物法将葡萄糖转化成乳酸，然后再通过化学法进行高分子聚合反应，生成聚乳酸。后再通过化

18、学法进行高分子聚合反应，生成聚乳酸。2001年年CargillDow公司年产聚乳酸公司年产聚乳酸14万吨的工厂投产。万吨的工厂投产。2020年年全世界估计聚乳酸的需求量将达到全世界估计聚乳酸的需求量将达到1150-2300万吨。万吨。PTT采用采用1,3-丙二醇与丙二醇与对苯二甲酸苯二甲酸进行行缩聚，制造的聚聚，制造的聚酯PTT纤维材料具有良好的抗腐材料具有良好的抗腐蚀性，又具有尼性，又具有尼龙66的的弹性，且更性，且更容易印染，被容易印染，被认为是一种是一种优质的高分子的高分子纤维材料。材料。预计，2020年全世界年全世界PTT的需求量可达的需求量可达100万吨。目前生万吨。目前生产PTT的

19、的原料原料1,3-丙二醇的合成路丙二醇的合成路线主要有化学法和生物法。主要有化学法和生物法。DuPont公司和公司和Genencor公司公司经过多年合作，以葡萄糖多年合作，以葡萄糖为原原料，通料，通过生物法合成生物法合成l,3-丙二醇，并开丙二醇，并开发了聚合工了聚合工艺，所制，所制的聚合物已用于的聚合物已用于纺织制造。制造。DuPont公司新公司新产品品Sorona切片切片（PTT）4.5万吨的工厂已于万吨的工厂已于2003年投年投产。聚羟基脂肪酸酯聚羟基脂肪酸酯PHA“八八五五”期期间间，我我国国进进行行了了第第一一代代PHA，即即聚聚羟羟基基丁丁酸酸酯酯(PHB)的的小小试试试试验验。在

20、在“九九五五”期期间间，我我国国在在天天津津、浙浙江江和和广广东东分分别别进进行行了了PHA材材料料的的中中试试和和工工业业化化生生产产。2003年年底底广广东东汕汕头头市市联联亿亿生生物物工工程程公公司司建建成成的的生生产产线线正正式式投投入入使使用用，将将是是世世界界上上第第一一条条专专门门用用于于生生产产PHA的的专专业业生生产产线线，能能够够提提供供大大量量的的各各种种结结构构的的PHA，满满足足不不同同的需求。的需求。但目前生产成本还高于以石油原料为基础的塑料。大量但目前生产成本还高于以石油原料为基础的塑料。大量的研究工作必须集中在提高原料转化率和发现新的的研究工作必须集中在提高原料

21、转化率和发现新的PHA材料上。材料上。代谢产物的生物技术产业化方面国内的差距：1.产品种类有限产品种类有限2.技术水平尤其发酵水平低技术水平尤其发酵水平低例如，我国酶制剂中的支柱产品糖化酶自例如，我国酶制剂中的支柱产品糖化酶自1988年引进后，年引进后，十余年来，发酵水平一直没有提高，而国外却提高很快。十余年来，发酵水平一直没有提高，而国外却提高很快。目前我国产酶活力仍停留在目前我国产酶活力仍停留在32,000u/mL左右，而国外已达左右，而国外已达到到50,000u/mL以上。我国以上。我国L-乳酸的产酸水平乳酸的产酸水平9-10%，国外，国外已达已达18%。氨基酸的整体水平，国外比我国高。

22、氨基酸的整体水平，国外比我国高30-50%，我国赖氨酸产酸水平我国赖氨酸产酸水平9-10%，国外达，国外达15-16%。在抗生素。在抗生素工业中，制约我国医药工业战略品种之一工业中，制约我国医药工业战略品种之一-内酰胺抗生素内酰胺抗生素发展的关键问题是头孢菌素发展的关键问题是头孢菌素C的发酵单位，及的发酵单位，及7-ACA、7-ADCA、6-APA的生产水平较低。的生产水平较低。三、生物技术药物三、生物技术药物生物技术药物一直是美国、日本和欧盟等发达国家生物技术药物一直是美国、日本和欧盟等发达国家致力发展的生物技术产业。致力发展的生物技术产业。基因工程药物基因工程药物生化药物生化药物生物技术药

23、物生物技术药物是指采用是指采用DNA重组技术、单克隆抗体重组技术、单克隆抗体技术或其他生物新技术研制的蛋白质、抗体或核酸技术或其他生物新技术研制的蛋白质、抗体或核酸类药物。类药物。1、基因工程药物美国拥有全球最发达的基因工程制药产业，无论美国拥有全球最发达的基因工程制药产业，无论在研究、开发与生产，还是基因工程药物的种类在研究、开发与生产，还是基因工程药物的种类和数量，或是基因工程药物的市场和临床使用等和数量，或是基因工程药物的市场和临床使用等方面，都遥遥领先于其他国家，用方面，都遥遥领先于其他国家，用“美国的生物美国的生物制药就是全球生物制药的全部制药就是全球生物制药的全部”来形容并不过分，

24、来形容并不过分，因为绝大多数生物技术药物都是美国因为绝大多数生物技术药物都是美国FDA批准上批准上市后，而后再在其他国家获准上市，只有极少部市后，而后再在其他国家获准上市，只有极少部分生物技术药物在其他国家获准上市而在美国没分生物技术药物在其他国家获准上市而在美国没有上市，如欧盟批准的有上市，如欧盟批准的TNF-、中国批准的、中国批准的EGF、p53基因重组腺病毒注射液等基因重组腺病毒注射液等。2004年基因重组生物技术药物的年销售额已经突破年基因重组生物技术药物的年销售额已经突破400亿亿美元。从美元。从1998年至年至2003年，全球生物技术药物年销售额的年，全球生物技术药物年销售额的增长

25、率在增长率在15%33%，远高于年增长率为，远高于年增长率为7%10%的传的传统制药业。统制药业。2008年我国医药工业累计实现利润年我国医药工业累计实现利润708.9亿元，亿元，同比增长同比增长28.4%。2009年前年前2个月，我国医药工业累计完个月，我国医药工业累计完成利润总额成利润总额111.65亿元，比亿元，比08年同期增长年同期增长23.18%。基因工程技术的运用使药品开发发生了根本性的转变，治疗基因工程技术的运用使药品开发发生了根本性的转变，治疗性蛋白质分子设计与工程化已取得突破性进展，如今基因工性蛋白质分子设计与工程化已取得突破性进展，如今基因工程药物已进入第三代蛋白质治疗药物

26、发展阶段。通过基因工程药物已进入第三代蛋白质治疗药物发展阶段。通过基因工程手段可以使过去一些生产困难的产品，如激素、酶、抗体程手段可以使过去一些生产困难的产品，如激素、酶、抗体等生物活性物质明显提高产品质量与收率，同时大幅度降低等生物活性物质明显提高产品质量与收率，同时大幅度降低生产成本，提高患者的用药水平和生活质量。基因工程技术生产成本，提高患者的用药水平和生活质量。基因工程技术应用于药物研制是一项造福于人类的宏伟工程，随着科学技应用于药物研制是一项造福于人类的宏伟工程，随着科学技术的发展，基因工程药品必将会给人类带来巨大的经济效益术的发展，基因工程药品必将会给人类带来巨大的经济效益和社会效

27、益。和社会效益。截至截至2004年年6月年销售额最大的月年销售额最大的10种生物技术药物（单位：亿美元）种生物技术药物（单位：亿美元）黑黑色色和和红红色色：细细胞胞因因子子蓝蓝色色：单单克克隆隆抗抗体体红细胞生成素红细胞生成素EPO仍独领风骚，有仍独领风骚，有3个产品个产品增增长长势势头头最最强强劲劲的的是是抗抗体体类类产产品品，有有四四种种抗抗体体类类药药物物，分分别别是是治治疗疗类类风风湿湿关关节节炎炎的的Remicade和和Enbrel，治治疗疗非非霍霍奇奇金金氏氏淋淋巴巴瘤瘤的的Rituxan和和治治疗疗乳乳腺腺癌癌的的Herceptin，它它们们的年增长率都达到的年增长率都达到40%

28、70%。全全球球基基因因重重组组胰胰岛岛素素类类产产品品年年销销售售额额已已超超过过50亿亿美美元元，成成为为除除抗抗体体类类药药物物和和EPO外外的的第第三三大大类类生生物物技技术术药药物物。在在2003年年6月月2004年年6月月年年度度销销售售额额前前50位位的的生生物物技技术术药药物物中中，有有11种种基基因因重重组组胰胰岛岛素素类类产产品品。而而胰胰岛岛素素突突变变体体产产品品Humalog、Lantus等等由由于于优优良良的的性性能能，成成为为销销售售额额最最高高的两种胰岛素产品。的两种胰岛素产品。细细胞胞因因子子类类药药物物还还有有一一定定增增长长空空间间，但但市市场场已已接接近

29、近饱饱和和，如如NEUPOGEN（G-CSF）已已出出现现负负增增长长，这这虽虽然然与与PEG化化的的G-CSF抢抢占占了了其其市市场场有有关关，但但总总体体来来说说，干干扰扰素素、集集落落刺刺激激因因子子、EPO等等这这些些细细胞胞因因子子类类产产品品已已上上市市10多多年年，市市场场非非常常成成熟熟，因因此此其其增增长长势势头头比比较较平平稳稳，年年增增长长速速度度一一般在般在5%10%左右。左右。销销售售额额位位于于前前10位位的的生生物物技技术术药药物物，有有8种种产产品品是是哺哺乳乳动动物物细细胞胞表表达达的的。动动物物细细胞胞大大规规模模培培养养技技术术已已成成为为生生物物制制药药

30、中中最最关关键键的的产产业业化化技技术术。除除用用药药剂剂量量极极小小的的EPO-，其其余余六六种种动动物物细细胞胞表表达达的的Top10生生物物技技术术药药物物在在国国内内均均无无能能力力生产。中国的生物制药水平与欧美的差距已经越来越大。生产。中国的生物制药水平与欧美的差距已经越来越大。产品产品商品名商品名公司公司首次批首次批准时间准时间适应证适应证多肽多肽（Polypeptides）:Teriparatide，甲甲状状旁旁腺腺激激素素1-34FORTEOEliLilly2002.11骨质疏松骨质疏松Nesiritide，利利 尿尿 钠钠 肽肽，hBNPNatrecorScios2001.8

31、2001.8 充血性心力衰充血性心力衰竭竭 激素激素（Hormones）:humansomatropin人人生长激素生长激素BioTropinGenoTropinHumatropeNorditropinNutropinDepotNutropinAQProtropinSOMAVERT(PEG化化)BiotechGeneralPharmaciaEliLillyNovoNordiskGenentechGenentechGenentechNektar/Pfizer1995.51995.81996.81995.51999.121993.111985.102003.3矮小症矮小症肢端肥大症肢端肥大症hum

32、aninsulin，胰胰岛岛素素HumulinEliLilly1982.10糖尿病糖尿病FDA批准的大肠杆菌表达的产品批准的大肠杆菌表达的产品（producedbyEcoli.）,1818种种产品产品商品名商品名公司公司首次批首次批准时间准时间适应证适应证insulin lispro，胰胰岛岛素素突突变变体体HumalogHumalogMix75/25EliLillyEliLilly1996.61996.6糖尿病糖尿病糖尿病糖尿病insulinglargine，胰胰岛素突变体岛素突变体LantusAventis2000.4糖尿病糖尿病酶酶(Enzyme):Reteplase，t-PA突变体突变

33、体RetavaseCentocor1996.10急性心梗急性心梗细胞因子（细胞因子（Cytokines）:rh IL-1Ra，IL-1拮抗剂拮抗剂KineretAmgen2001.11类风湿关节炎类风湿关节炎Interleukineleven,IL-11NeumegaWyeth1997.11血小板减少血小板减少产品产品商品名商品名公司公司首次批首次批准时间准时间适应证适应证Interleukintwo,IL-2ProleukinChiron1992.5肾瘤、黑色素肾瘤、黑色素瘤瘤interferonalfacon-1InfergenInterMune/Amgen1997.10丙肝丙肝rhG-C

34、SF，粒，粒细胞集落刺激细胞集落刺激因子因子NeupogenNeulasta(PEG化化)AmgenAmgen1991.22002.1白细胞减少白细胞减少interferon-2a，干扰素，干扰素-2aRoferon-APegasys(PEG化化)Hoffmann-LaRocheRoche/Nektar1986.62002.10乙肝、丙肝、乙肝、丙肝、白血病、白血病、Kaposis肉瘤肉瘤等等Interferon-2b，干扰素，干扰素-2bIntronAPEG-IntronRebetron(联合联合病毒唑病毒唑)Schering-Plough1986.62001.81998.6乙肝、丙肝、乙肝

35、、丙肝、非甲非乙型肝非甲非乙型肝炎、白血病、炎、白血病、Kaposis肉瘤肉瘤等等Interferon-1b，干扰素，干扰素-1bBetaseronBerlex/Chiron1993.8多发性硬皮病多发性硬皮病interferon-1b，干扰素，干扰素-1bActimmuneInterMune1990.12慢性肉芽肿病慢性肉芽肿病；重度恶性骨骼重度恶性骨骼石化症石化症FDA批准的批准的酵母表达的药物，酵母表达的药物，8 8种种FDA批批准准的的哺哺乳乳动动物物表表达达的的产产品品53种种生物技术药物的市场份额基本代表了某个地区生物制药发生物技术药物的市场份额基本代表了某个地区生物制药发展的水平

36、。展的水平。2002年年IMS的统计数据，以美国为主的北美生的统计数据，以美国为主的北美生物制药的销售额占全球份额的物制药的销售额占全球份额的58%，欧盟的生物制药的水，欧盟的生物制药的水平仅次于美国，销售额占全球份额的平仅次于美国，销售额占全球份额的22%，日本排第三，日本排第三，但只有但只有9%的市场份额，而所有其他国家的生物制药产业的市场份额，而所有其他国家的生物制药产业的销售额总和也不过占的销售额总和也不过占11%的市场份额。因此，即便是欧的市场份额。因此，即便是欧盟，生物制药的水平与美国相比仍有相当差距。盟，生物制药的水平与美国相比仍有相当差距。根据市场调研机构根据市场调研机构IMS

37、Health公司提供的数据，公司提供的数据，2007年，年，全球药品市场规模达到全球药品市场规模达到7120亿美元，其中，生物制药产品亿美元，其中，生物制药产品占据大约占据大约10%的份额。医药业咨询机构的份额。医药业咨询机构PharmaVision公司公司提供的可比数据显示，提供的可比数据显示，2009年，在市场上出售的药物中，年，在市场上出售的药物中，生物制药产品占生物制药产品占7.5%；在消费者为药物支出的总费用中，；在消费者为药物支出的总费用中，生物制药产品大约占生物制药产品大约占10%。PharmaVision预测，生物制药预测，生物制药产品市场正在以每年大约产品市场正在以每年大约1

38、5%的速度增长，在制药行业的的速度增长，在制药行业的所有研发计划中，生物制药产品所占份额超过了所有研发计划中，生物制药产品所占份额超过了30%。欧盟批准了欧盟批准了49种基因重组蛋白质药物、种基因重组蛋白质药物、11种基因重组种基因重组治疗性抗体和治疗性抗体和5种基因重组疫苗。种基因重组疫苗。在这些药物中，大在这些药物中，大部分是美国部分是美国FDA首先批准再在欧盟获得批准的，因此首先批准再在欧盟获得批准的，因此基本上与美国基本上与美国FDA批准的生物技术药物雷同。批准的生物技术药物雷同。除了与除了与FDA批准的相同的生物技术药物外，欧盟也批准批准的相同的生物技术药物外，欧盟也批准了几种还未在

39、美国获准上市的药物（下表中带了几种还未在美国获准上市的药物（下表中带*者），不者），不过这些药物并没有特别之处，许多只是相同蛋白的不同过这些药物并没有特别之处，许多只是相同蛋白的不同亚型，如美国只批准了亚型，如美国只批准了EPO-，而欧盟除，而欧盟除EPO-外，还外，还批准了批准了EPO-和和EPO-；又如；又如FDA只批准了半乳糖苷酶只批准了半乳糖苷酶Algasidase-治疗治疗Fabrys病，而欧盟同时批准了病，而欧盟同时批准了Algasidase-和和。有些药物是用不同表达系统表达的相。有些药物是用不同表达系统表达的相同蛋白，如欧盟批准了用同蛋白，如欧盟批准了用CHO表达的糖基化表达的

40、糖基化G-CSF和用和用Ecoli.表达的表达的G-CSF。有些是美国仍处于临床试验阶段的。有些是美国仍处于临床试验阶段的药物，如乙肝大药物，如乙肝大S疫苗（第三代乙肝疫苗），在美国已进疫苗（第三代乙肝疫苗），在美国已进入入III期临床期临床国际上基因药物的发展趋势：1.哺乳动物表达的产品为主哺乳动物表达的产品为主2.从小分子量、结构简单的蛋白转向大分子量、结从小分子量、结构简单的蛋白转向大分子量、结构复杂的蛋白转变构复杂的蛋白转变欧美国家哺乳动物细胞表达的产品种类占欧美国家哺乳动物细胞表达的产品种类占60%-70%，市场份额，市场份额占占65%-70%以上，并且这个比例还有迅速扩大的趋势，以

41、上，并且这个比例还有迅速扩大的趋势，2003年年6月月-2004年年6月全球销售额最高的月全球销售额最高的10个生物技术药物中，哺乳动个生物技术药物中，哺乳动物细胞表达的产品占物细胞表达的产品占8个，并且年销售额超过个，并且年销售额超过20亿美元的前亿美元的前6位位的生物技术药物全部是哺乳动物细胞表达的产品的生物技术药物全部是哺乳动物细胞表达的产品中和某些细胞因子的拮抗剂却成为欧美国家新药研发的热点中和某些细胞因子的拮抗剂却成为欧美国家新药研发的热点例如，美国例如，美国FDA至今还未批准至今还未批准TNF-上市上市，但是批准了，但是批准了3种中种中和和TNF-的抗体和融合蛋白，分别是嵌合抗体的

42、抗体和融合蛋白，分别是嵌合抗体Remicade、受、受体体-Fc融合蛋白融合蛋白Enbre和人源抗体和人源抗体Humira，前两种产品的年销，前两种产品的年销售额均超过售额均超过20亿美元，而亿美元，而Humira也有望在也有望在1-2年内超过年内超过10亿美亿美元。元。中国中国SFDA从从1989年批准第一个基因工程药物年批准第一个基因工程药物-重重组人干扰素组人干扰素-1b上市以来，上市以来，已成功生产了重组已成功生产了重组乙肝疫苗、人干扰素乙肝疫苗、人干扰素-2a(rhuIFN-2a)、人干、人干扰素扰素（rhuIFN）、白细胞介素）、白细胞介素2（rhuIL-2）、）、人红细胞生成素（

43、人红细胞生成素（rhuEPO）、碱性成纤维细胞）、碱性成纤维细胞生长因子（生长因子（bFGF）、链激酶（）、链激酶（rSK）等）等25多种药多种药物，其中物，其中-1b干扰素、重组牛碱性成纤维细胞生干扰素、重组牛碱性成纤维细胞生长因子、重组链激酶和重组腺病毒长因子、重组链激酶和重组腺病毒-p53注射剂注射剂拥拥有自主知识产权有自主知识产权，而重组腺病毒，而重组腺病毒-p53注射剂是世注射剂是世界上第一例拥有新药证书的基因治疗药物。界上第一例拥有新药证书的基因治疗药物。我国截至04年7月批准上市的基因药物中中检检所所完完成成或或正正在在进进行行的的生生物物技技术术药药物物质质量量研研究究情情况况

44、我国的差距：我国的差距：1.我国绝大部分都是大肠杆菌表达的产品我国绝大部分都是大肠杆菌表达的产品2.2.同一产品生产厂家多、生产规模小，低水平重复建同一产品生产厂家多、生产规模小，低水平重复建设浪费了大量宝贵资源。设浪费了大量宝贵资源。只有只有EPO、乙肝疫、乙肝疫苗为苗为CHO表达产品表达产品只有十几克只有十几克/年年3.3.工程菌的表达水平低工程菌的表达水平低(比国外低几倍比国外低几倍)，动物细胞大，动物细胞大规模培养技术水平落后规模培养技术水平落后 10 g/106cell.d50 g/106cell.d4.4.欧美出现拮抗作用为主的新生物技术药物，而我国欧美出现拮抗作用为主的新生物技术

45、药物，而我国生物制药仍是以细胞因子等激动剂为主生物制药仍是以细胞因子等激动剂为主 低分子量、结构简单的低分子量、结构简单的蛋白药物蛋白药物高分子量、结构复杂的高分子量、结构复杂的蛋白药物蛋白药物天然天然IL-1拮抗剂、单抗中和作用类、受体类拮抗剂、单抗中和作用类、受体类TNFRII:Fc，抑制抑制HIV-1与与CD4+细胞融合的融合蛋白细胞融合的融合蛋白Pro-542等等5.5.仿制能力显著不足，更遑论创新能力。仿制能力显著不足，更遑论创新能力。用于烧伤、创伤的用于烧伤、创伤的EGF、bFGF因有致瘤倾向，因有致瘤倾向，FDA和和EMEA都未批准上市，相反用于烧伤或溃疡治疗的都未批准上市，相反

46、用于烧伤或溃疡治疗的rhPDGF则在欧美则在欧美获准上市，而角化细胞生长因子获准上市，而角化细胞生长因子(KGF)则处于则处于III期临床试验中期临床试验中最好的溶栓药物仍是最好的溶栓药物仍是t-PA及其突变体，链激酶（及其突变体，链激酶（SK）和葡激酶）和葡激酶（SAK）是两种细菌性蛋白，因有引发强烈过敏反应的可能。）是两种细菌性蛋白，因有引发强烈过敏反应的可能。在美国，这两种产品都是天然提取产品。在美国，这两种产品都是天然提取产品。6.6.国外基因重组治疗性抗体发展最迅速，而我国仍停国外基因重组治疗性抗体发展最迅速，而我国仍停留在鼠源单抗层面留在鼠源单抗层面 。总之，我国目前生物制药的发展

47、严重偏离了全球总之，我国目前生物制药的发展严重偏离了全球生物制药的发展方向，给人一种拾遗补缺的感觉，生物制药的发展方向，给人一种拾遗补缺的感觉，并没有抓住生物制药的主流，甚至和主流有渐行并没有抓住生物制药的主流，甚至和主流有渐行渐远的倾向，这种发展是非常令人担忧的。渐远的倾向，这种发展是非常令人担忧的。2 2、生化药物、生化药物所谓生化药品是指运用生物化学研究成果，由生物所谓生化药品是指运用生物化学研究成果，由生物体中起重要生理生化作用的各种基本物质经过提取、体中起重要生理生化作用的各种基本物质经过提取、分离、纯化等手段制造出的药物，或由上述这些已分离、纯化等手段制造出的药物，或由上述这些已知

48、药物加以结构改造或人工合成创造出的自然界所知药物加以结构改造或人工合成创造出的自然界所没有的新药物。由于约定俗成，生化药物不包括抗没有的新药物。由于约定俗成，生化药物不包括抗生素（抗生素早已自成体系）；也不包括用细菌疫生素（抗生素早已自成体系）；也不包括用细菌疫苗制成的供预防、治疗和诊断特定传染病或其它有苗制成的供预防、治疗和诊断特定传染病或其它有关疾病的生物制品；习惯上也不包括植物药中提取关疾病的生物制品；习惯上也不包括植物药中提取的生物碱。生化类药物分为氨基酸类、酶类、核酸的生物碱。生化类药物分为氨基酸类、酶类、核酸类、糖类、脂质类、多肽及蛋白质类六种。药物的类、糖类、脂质类、多肽及蛋白质

49、类六种。药物的品种非常多，每类中常用药物均有近二十种。据统品种非常多，每类中常用药物均有近二十种。据统计，中国生化制药工业年产值只有计，中国生化制药工业年产值只有40多个亿，只占多个亿，只占整个制药行业产值的整个制药行业产值的4%我我国国生生产产的的生生化化药药物物名名单单四、生物能源四、生物能源生物能一直与太阳能、风能以及潮汐能一起作为生物能一直与太阳能、风能以及潮汐能一起作为新能源的代表。新能源的代表。生生物物能能源源是是以以可可再再生生资资源源为为原原料料生生产产的的有有利利于于环环境境保保护护的的能能源源物物质质，是是提提供供可可再再生生清清洁洁能能源源的的一一条条重重要要途途径径，目

50、目前前最最具具应应用用前前景景的的生生物物能能源源是是燃燃料酒精料酒精和和生物柴油生物柴油。生生物物能能源源燃料酒精燃料酒精生物柴油生物柴油沼气沼气生物制氢生物制氢所用原料是阳光和水，也可以是有机所用原料是阳光和水，也可以是有机废水、秸水、秸秆等，来源丰富，价格低廉，生等，来源丰富，价格低廉，生产过程清程清洁、节能能 “不与人争粮，不与粮争地，不与不与人争粮，不与粮争地，不与传统行行业争利，不与争利，不与发达国家争达国家争资源源”燃料酒精燃料酒精99.5以上的无水酒精以上的无水酒精燃燃料料酒酒精精含水含水(6%)酒精酒精直接作为燃料直接作为燃料巴西：巴西：2525添加到汽油添加到汽油中变成混合