临床药理学总论.pptx

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1、临临 床床 药药 理理 学学 总总 论论Introduction to Clinical Pharmacology中南大学中南大学 临床药理学研究所临床药理学研究所工作对象是人（健康人和病人），直接接触研究工作对象是人（健康人和病人），直接接触研究对象的研究人员必须首先是合格的医生、又受过对象的研究人员必须首先是合格的医生、又受过临床药理学专业训练临床药理学专业训练临床药理学的学科定位临床药理学的学科定位临床医学临床医学 分支学科分支学科临床药理学又是一个研究药物在人体内的作用规临床药理学又是一个研究药物在人体内的作用规律的多学科结合的综合领域律的多学科结合的综合领域（一）临床药代动力学（一）

2、临床药代动力学l人人体体药药代代动动力力学学研研究究及及各各种种因因素素包包括括人人体体本身、环境、药物相互作用等的影响本身、环境、药物相互作用等的影响（二）临床药效动力学（二）临床药效动力学l药物对人体的作用和作用机制药物对人体的作用和作用机制确确定定合合适适的的用用药药剂剂量量、途途径径、疗疗程程，使使每每个病人能得到最大疗效和最少副作用个病人能得到最大疗效和最少副作用（三）药物临床试验（三）药物临床试验临床药理学的研究内容临床药理学的研究内容合成合成筛选筛选 II期临床试验期临床试验III期临床试验期临床试验I期临床试验期临床试验动物药理动物药理药代毒理药代毒理药物制剂药物制剂候选化合物

3、候选化合物设计设计申请证书申请证书上市上市 The Long Road to a New Medicine11-15 Years,$800 MM+100 100 100 100 设计方案设计方案设计方案设计方案筛选数百万化合物筛选数百万化合物筛选数百万化合物筛选数百万化合物时间时间批准新药批准新药撤出撤出撤出撤出/批准批准1964-6964812.5%1970-791733219%1980-89279114%1990-99359154%美国美国FDA在在1964-99批准和撤出的新药批准和撤出的新药临床药物研究的伦理道德临床药物研究的伦理道德在临床药物研究中对人类受试者保护极端重要在临床药物研

4、究中对人类受试者保护极端重要19641964年，第年，第1818届世界医学大会通过赫尔辛基宣届世界医学大会通过赫尔辛基宣言言 (The Declaration of Helsinki)(The Declaration of Helsinki)以人为对象的研究，其学术上和社会方面的利以人为对象的研究，其学术上和社会方面的利益，绝不可置于维护受试者的健康权益之上益，绝不可置于维护受试者的健康权益之上伦理委员会伦理委员会l伦伦理理委委员员会会（Ethic Committee）为为独独立立机机构。确保人类受试者的权益受到保护构。确保人类受试者的权益受到保护l所所有有涉涉及及人人体体的的临临床床试试验验

5、都都必必须须获获得得伦伦理理委委员员会会的的批批准准，在在伦伦理理委委员员会会批批准准并并书书面面通通知知前，不得开始进行试验前，不得开始进行试验湘雅医院院人类研究保护委员会湘雅医院院人类研究保护委员会Committee for Human Research Protections,Xiang Ya School of Medicine US DHHS OHRP IRB#00002065IRB:Institutional Review Board Office for Human Research ProtectionsUS Department of Health and Human Ser

6、vicesn研究项目负责人研究项目负责人n研究项目名称研究项目名称n受试者姓名，年龄，性别受试者姓名，年龄，性别n研究目的研究目的n试验方法试验所需时间试验方法试验所需时间n试验过程中可能出现的不适和不便试验过程中可能出现的不适和不便n研究人员以何种方式保护受试者个人资料研究人员以何种方式保护受试者个人资料n声明在试验中受试者有权随时退出试验声明在试验中受试者有权随时退出试验n志愿受试者声明志愿受试者声明n志愿受试者签名志愿受试者签名n证人签名证人签名知知情情同同意意（四）遗传药理学（四）遗传药理学（Pharmacogenetics）和药物基因组学和药物基因组学（Pharmacogenomic

7、s）阐明遗传在机体对药物和外源性物质反应阐明遗传在机体对药物和外源性物质反应（治疗效应和不良反应）个体变异中的作用（治疗效应和不良反应）个体变异中的作用;着重运用基因组顺序和顺序变异的信息来阐着重运用基因组顺序和顺序变异的信息来阐明药物反应个体差异的发生机理明药物反应个体差异的发生机理药物反应种族差异和个体差异药物反应种族差异和个体差异16%2%NRate of ClearanceBADrug Concentration治疗窗A:无效率无效率B:毒性率毒性率药物反应个体差异药物反应个体差异药物药物有效百分率有效百分率三环类抗抑郁药三环类抗抑郁药50-80%阻滞药阻滞药65-85%ACE抑制药抑

8、制药70-90%5-HT1 抑制药抑制药55-80%HMG CoA 还原酶抑制药还原酶抑制药70-90%干扰素干扰素30-70%抗恶性肿瘤药抗恶性肿瘤药30-80%药物反应个体差异年年龄龄老老年年、儿童儿童、新生儿新生儿 性性别别身身高高、体、体重重环环境境因素因素食食物物/吸吸烟烟/合合并并用药用药 合并合并症症病病程程 药物反应个体差异机制药物反应个体差异机制器器官官功能功能基因型基因型遗传结构Genetic determined drug metabolism安替比林和双香豆安替比林和双香豆素在同卵双生子和素在同卵双生子和异峦双生子体内的异峦双生子体内的消除半衰期。消除半衰期。Goth

9、A(1981)Goth A(1981)0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%GenesEnvironmentII糖尿病糖尿病乳腺癌乳腺癌男性心肌梗死男性心肌梗死原发性高血压病原发性高血压病冠心病冠心病I糖尿病糖尿病苯妥英苯妥英锂锂水扬酸水扬酸异戊巴比妥异戊巴比妥双香豆素双香豆素阿司匹林阿司匹林安替匹林安替匹林保泰松保泰松遗传和非遗传因素在药物代谢中的作用遗传和非遗传因素在药物代谢中的作用Single Nucleotide Polymorphism,SNPChromosome DNAGene 1Gene 2CGTTCTCTATTAACAGCAAGAGATAATTGTC

10、GTGCTCTATTAACAGCACGAGATAATTGTA:腺嘌呤腺嘌呤T:胸嘧啶胸嘧啶G:鸟嘌呤鸟嘌呤C:胞嘧啶胞嘧啶nSNP占人类遗传变异的占人类遗传变异的 90%n人基因组人基因组30亿碱基对中每亿碱基对中每100-300碱基对即有一个碱基对即有一个SNPSNP改变编码氨基酸改变编码氨基酸丙氨酸丙氨酸丙氨酸精氨酸精氨酸赖氨酸天冬氨酸天冬氨酸天冬氨酸天冬酰胺天冬酰胺天冬酰胺半胱氨酸半胱氨酸半胱氨酸 A者的基因B者的基因编码改变但不改变氨基酸序列C者的基因编码改变使氨基酸序列改变G C A A G A G A T A A T T G TG C G A G A G A T A A T T G

11、 TG C A A A A G A T A A T T G T1 2 3 4 5 蛋白质1 2 3 4 51 2 3 4 5.C C A T T G A C.C C A T T G A C.G G T A A C T G.G G T A A C T G.C C A T T G A C.C C G T T G A C.G G T A A C T G.G G C A A C T G.C C G T T G A C.C C G T T G A C.G G C A A C T G.G G C A A C T G.wt/wt野生型纯合子野生型纯合子单核苷酸多态性形成三种基因型单核苷酸多态性形成三种基因型

12、XXXwt/m野生型杂合子野生型杂合子m/m突变纯合子突变纯合子Hours after 40 mg omeprazoleMean95%confidence limits of omeprazole(mg/lL)CYP2C19*2/*2CYP2C19*1/*2CYP2C19*1/*1XXX药物代谢酶三种基因型的表型（功能）药物代谢酶三种基因型的表型（功能）AUC:1.1 0.60.6 0.3mg.h/L5.32.2CYP2C19代谢奥美拉唑1975：异喹胍表型多态性：异喹胍表型多态性1985：PCR方法应用方法应用1990：CYP2D6等位基因等位基因XXX去甲替林剂量去甲替林剂量 500mg

13、100-450mg 10-20mg （正常剂量）（正常剂量）异喹胍/4-羟异喹胍人 数CYP2D6代谢异喹胍代谢异喹胍CYP2D6代谢普罗帕酮代谢普罗帕酮02004006008001000120014001600血浆普罗帕酮（ng/ml）EM野生/野生EM野生/突变IM低活性突变/低活性突变PM无活性突变/无活性突变剂量：3 x 150 mg/day房颤：安慰剂：33%普罗帕酮：16%331276951080-阻滞CNS副反应18%Afib15%Afib药药物代谢动力学物代谢动力学药药物效应动力学物效应动力学药药物效应和毒性差异物效应和毒性差异基基因组因组基基因多态性因多态性药药物靶点物靶点药

14、药物转运体物转运体药药物代谢酶物代谢酶基基因因与药物作用相关蛋白的基因多态性多有基因剂量效应与药物作用相关蛋白的基因多态性多有基因剂量效应巯嘌呤巯嘌呤(6-MP)/咪唑嘌呤咪唑嘌呤:TPMT(硫嘌呤甲基转移酶硫嘌呤甲基转移酶)1 2 3 4 5 6 7 8 9 10野生型杂合子突变纯合子常规剂量65%常规剂量6-10%常规剂量TPMT*1TPMT*2TPMT*3ATPMT*3CPharmacogenomics 2002;3(1):89-98.外显子编码区外显子非翻译区1009080706050403020100TPMT酶活性受试者(%)突变纯合子 杂合子 野生型N=300在东南亚，在东南亚，T

15、PMT*3C是最常见的突变等位是最常见的突变等位基因，发生频率为基因，发生频率为2.3-1%巯嘌呤巯嘌呤(6-MP)代谢代谢6-巯嘌呤巯嘌呤(6-MP)硫唑嘌呤硫唑嘌呤非酶代谢非酶代谢黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶XO 硫脲酸硫脲酸巯嘌呤巯嘌呤硫代嘌呤甲基转移酶硫代嘌呤甲基转移酶TPMT次黄嘌呤磷酸核糖基转移酶次黄嘌呤磷酸核糖基转移酶（HPRT）次黄嘌呤单核苷酸次黄嘌呤单核苷酸(6-TIMP)6-甲基巯嘌呤核苷酸甲基巯嘌呤核苷酸(6-MMP)6-硫鸟嘌呤核苷酸硫鸟嘌呤核苷酸(6-TGN)TPMT次黄嘌吟核苷酸脱氢酶次黄嘌吟核苷酸脱氢酶（IMPDH）插入插入DNA/RNA，细胞毒性，细胞毒性肝脏毒性肝

16、脏毒性TPMT多态性与多态性与TGN蓄积量和蓄积量和6-MP毒性毒性10.80.60.40.20Cumulative incidence500040003000200010000Deficient Heterozygote Wild-typeTPMT phenotypeTGN(pmol/8106 RBC)DeficientHeterozygoteWild-type0 0.5 1 1.5 2 2.5 yr180 ALL children/6-MP 75 mg/mJNCI 1999;91:2001%with toxicity1008060401200LowHigh根据病人根据病人TPMT基因型选择

17、剂量减少毒性基因型选择剂量减少毒性010203005005000毒性毒性Cellular TGN常规剂量的 MP减少6-MP 剂量TPMT-缺损01020300246810*2,*3A,*3CPercent*1TPMT Activity 常规剂量010203005005000Cellular TGNTPMT AllelesATGATGG238CATGG460A A719CATGA719C*1*2*3A*3Cw/m:65%dosem/m:6-10%doseWARNINGS Individuals who are homozygours for an inherited defect in the

18、 TPMT(thiopurint-S-methyltransferase)gene may be unusually sensitive to the myelosuppressive effects of mercaptopurine and prone to developing rapid bone marrow suppression following the initiation of treatment（TPMTTPMT基因遗传基因遗传缺陷的纯合子可能对缺陷的纯合子可能对巯嘌呤巯嘌呤的骨髓抑制作用异常敏感，用药后易于迅速发生骨髓的骨髓抑制作用异常敏感，用药后易于迅速发生骨髓抑制）

19、抑制）.(see DOSAGE AND ADMINITRATION).DOSAGE and ADMINISTRATIONSPatients with inherited little or no thiopurine S-methyltransferase(TPMT)activity are at increased risk for severe PURINETHOL toxicity from conventional doses of mercaptopurine and generally require substantial dose reduction（具（具有很少或无有很少或无

20、TPMTTPMT活性的病人应用常规剂量的活性的病人应用常规剂量的巯嘌呤巯嘌呤后发生严重毒性的危险性增高，后发生严重毒性的危险性增高，通常需要显著减少剂量）通常需要显著减少剂量）.The optimal starting dose for homozygous deficient patients has not been established(see CLINICAL PHARMACOLOGY,WARNINGS and PRECAUTIONS seetions)Pharmacogenomic Information in the Drug Label of 6-MPIrinotecan me

21、tabolismIrinotecan(prodrug-inactive)Carboxylesterase SN-38(active)UGT1A1(liver)SN-38Gbile(TA)6TAA1 2 3 4 5(TA)7TAA1 2 3 4 5UGT1A1 activitySN-38 concentration6/6 7/76/6 7/7(TA)nTAAN=6UGT1A1*28 N=798bp100bpUGT1 locus&variation at the UGT1A promoterCHI 6/7 20%7/7 5%Freq.UGT1A1*28-39-53UGT1A1*28降低活性产物降低

22、活性产物SN-38的代谢的代谢Iyer L et al,The Pharmacogenomics Journal(2002)2,4347UGT1A1*28 alters irinotecan neutropenic/activity35.716.38.6051015202530354045506/66/77/7P=0.007UGT1A1 genotypeUGT1A1 genotype%grade 4/5 neutropenian=52441.933.814.3510206/66/77/7UGT1A1 genotypeUGT1A1 genotype0152530354045Objective r

23、esponse(%)P=0.045McLeod H.et al,2003.n=524突变纯合子和杂合子的个体发生严重不良反应的风险增加突变纯合子和杂合子的个体发生严重不良反应的风险增加7倍倍4级粒细胞减少症发生率级粒细胞减少症发生率(%)6/6 6/7 7/750%12.5%0%100 50 010%ALL基因型基因型频率：率：10%40%50%伊立替康伊立替康ADRs发生率与发生率与UGT1A1*28频率相关频率相关Potential of UGT Testing to Inform DosingAll Patients with Same Diagnosis(10%risk)PGx pro

24、file(7/7)for high risk(50%):treat with alternative drug or dosePGx Profile(7/6)for moderate risk(12.5%):treat with alternative drug or dosePGx Profile(6/6)for low risk(0%):treat with conventional dose http:/www.fda.gov/cder/genomics/BioITFinalII.pdfFDA修改伊立替康说明书修改伊立替康说明书On July 7,2005,the FDA approve

25、d revisions to the safety labeling for irinotecan HCl injection(Camptosar,made by Pfizer,Inc.)to recommend reduced dosing in patients who are homozygous for the UDP-glucuronosyltransferase 1A1(UGT1A1)*28 allele.20 Century Disgnosis-Directed TherapyOne drug&one dose for all patientsClinical Diagnosis

26、Concentional DoseSafe/EffectiveIneffect/ToxicityDose Modification/Alternative DrugSafe/Effective21 CenturyGenotype-Directed TherapyRight drug&dose for right patientClinical DiagnosisiDurg Choice/DosageSafe/EffectiveGenotype DetectionNew Era of Personalized Therapy lPersonalized Medicine:tailoring in

27、dividual drug for each individual patient based on his or her genetic make upl根据个体的遗传结构对每一个体实行量体裁衣的药物治疗什么是个体化用药？什么是个体化用药？Clinical Service for Personalized MedicineHunan Consultant Center for Tailored Drug TherapyMutant AlleleslDMElTransporterslReceptorsLarge dose Modulation doseReduce dose or Change drugClinical DiagnosisGenetic Test for Tailored Drug Center Centers of Clinical Service for PM in ChinaThank you!