04新药临床前药理学研究.pptx

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1、2013年上海市研究生暑期学校新药临床前药理学评价新药临床前药理学评价第二军医大学药学院第二军医大学药学院 沈甫明沈甫明2013年上海市研究生暑期学校沈甫明沈甫明药理学教研室药理学教研室 教授教授 博导博导上海市药理学会上海市药理学会 副理事长副理事长Clin Exp Pharmacol Physiol 编委编委;Acta Pharmacol Sin等审稿人等审稿人国家自然科学基金、上海市科委基金、北京市自然基金评审专家国家自然科学基金、上海市科委基金、北京市自然基金评审专家2013年上海市研究生暑期学校基金：基金：04、06、08、10分别获得国家自然科学面上项目资助分别获得国家自然科学面上

2、项目资助04、08分别获得上海市基础研究重点项目资助分别获得上海市基础研究重点项目资助10年获得上海市教育委员会科研创新重点项目资助年获得上海市教育委员会科研创新重点项目资助09年获国家重大新药创制年获国家重大新药创制(药效学平台药效学平台)文章：文章：2000年以来发表年以来发表SCI论文论文46篇篇(Hypertension,Crit Care Med,Cardiovasc Diabetol等等)2013年上海市研究生暑期学校主主 要要 内内 容容概述主要药效学研究药理作用机制研究2013年上海市研究生暑期学校新药研究的基本程序临 床 前 阶 段临 床 阶 段 药理I初筛初筛II主要药效主

3、要药效 III一般药理一般药理作用机制作用机制 I期 II期 III期 IV期 合成合成新药 衍生物合成基本工艺稳定 中试、药品供应 供应药品 工艺改进 正式生产 供药 植化初提 有效成分分析、结构确定中试、药品供应 供应药品 规模提取、合成研究 正式生产 供药 分析定性鉴别含量测定理化特性 稳定性试验、质量标准草案 留样稳定性试验 质量标准修订 毒性急性毒性 长期毒性特殊毒性 毒性延续或补充 毒性补充 药代ADME毒动学人药动学用药方案 制剂剂型确定 剂型研制生物利用度 最佳剂型处方工艺 概述概述2013年上海市研究生暑期学校开 始 时 机药物结构/组方确定制备路线基本固定稳定性较好有相当的

4、数量1 12 23 34 4概述概述2013年上海市研究生暑期学校基 本 要 求v合格的课题负责人和训练有素的研究人员v受试药要求：结构清楚，工艺稳定，符合临床研究用药品质量标准v符合规定的动物和必要的仪器设备条件v良好的实验设计、详实的记录和正确的统计处理概述概述2013年上海市研究生暑期学校1、是新药评价的最基本的核心内容之一2、是药监部门批准上临床的主要依据之一3、为新药临床研究提供可靠的实验依据4、有利于培养新药评价人才和学科发展概述概述研 究 意 义2013年上海市研究生暑期学校药学评价是基础药学评价是基础 基础不牢基础不牢 大楼要倒大楼要倒药效评价是前提药效评价是前提 没有药效没有

5、药效 进行不了进行不了毒性评价是核心毒性评价是核心 安全没保证安全没保证 临床不敢用临床不敢用临床评价是关键临床评价是关键 临床有效临床有效 开发成功开发成功概述概述2013年上海市研究生暑期学校1、是新药评价的最基本的核心内容之一2、是药监部门批准上临床的主要依据之一3、为新药临床研究提供可靠的实验依据4、有利于培养新药评价人才和学科发展概述概述研 究 意 义2013年上海市研究生暑期学校 药理毒理研究资料药理毒理研究资料综述（中药理毒理研究资料综述（中19/19/化化16/16/生生1616）主要药效学试验资料及文献资料（主要药效学试验资料及文献资料（20/17/1720/17/17）一般

6、药理研究的试验资料及文献资料（一般药理研究的试验资料及文献资料（21/18/1821/18/18）复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的 试验资料及文献资料（无试验资料及文献资料（无/22/22/无）无）动物药代动力学试验资料及文献资料（动物药代动力学试验资料及文献资料（28/27/2128/27/21）附件一：中药、天然药物;附件二：化学药品;附件三：生物制品注册分类及申报资料要求 概述概述2013年上海市研究生暑期学校1、是新药评价的最基本的核心内容之一2、是药监部门批准上临床的主要依据之一3、为新药临床研究提供可靠的实验依据4

7、、有利于培养新药评价人才和学科发展研 究 意 义概述概述2013年上海市研究生暑期学校动物模型的意义动物模型的意义1、避免了人体实验造成的风险和伦理问题2、利于研究发病率低，病程长的疾病3、可严格控制实验条件，排除复杂因素4、样品收集方便，结果分析容易概述概述2013年上海市研究生暑期学校动物模型的意义动物模型的意义1、避免了人体实验造成的风险和伦理问题2、利于研究发病率低，病程长的疾病3、可严格控制实验条件，排除复杂因素4、样品收集方便，结果分析容易概述概述2013年上海市研究生暑期学校主要药效学研究定 义一总 的 原 则二研 究 内 容三2013年上海市研究生暑期学校定 义 主要药效学主要

8、药效学 primary pharmacodynamics 是与防治作用有关的主要药理作用研究主要药效学主要药效学2013年上海市研究生暑期学校目的目的 作为一个药物，必须是有药效的作为一个药物，必须是有药效的发现新药发现新药：显露原来作用不明的候选显露原来作用不明的候选 药物的有效药理作用药物的有效药理作用评选新药评选新药：弄清有效药物的优缺点，弄清有效药物的优缺点，决定取舍，不致滥竽充数决定取舍，不致滥竽充数主要药效学主要药效学2013年上海市研究生暑期学校 阿片类化合物镇痛作用 抗感染药杀、抑菌效果 NSAIDs抗炎、镇痛、解热-受体阻断药抗心绞痛、降压 抗肿瘤药消除、抑制肿瘤主要药效学主

9、要药效学2013年上海市研究生暑期学校总 的 原 则按“新药药效学研究技术指导原则”进行主要药效学主要药效学总的要求二种模型 二种动物 量效关系时效关系 指标客观 各种对照 临床途径 体外试验至少重复3次2013年上海市研究生暑期学校新药药效学分类表系统类别药 效神经10促智、抗震颤麻痹、镇静催眠、抗癫痫、镇痛、中枢性肌松、外周性肌松、解热、吸入性麻醉和局部麻醉精神2抗焦虑和抗抑郁心血管11抗心肌缺血、抗心律失常、降压、抗心功能不全、调血脂、抗动脉粥样硬化、抗血小板聚集、溶血栓、抗凝血、抗心肌炎、防治脑血管病和脑缺血呼吸4祛痰、镇咳、呼吸兴奋、支气管扩张消化4胃肠解痉、催吐和止吐、抗溃疡、泻药

10、和止泻抗肝炎3保肝、退黄疸、利胆泌尿8利尿、抗利尿、抗肾炎、抗急性肾衰、抗结石、抗前列腺增生等主要药效学主要药效学2013年上海市研究生暑期学校新药药效学分类表系 统 类别药 效血液病4抗白细胞减少、抗血小板减少、防治贫血、止血药内分泌6性激素及同化激素、肾上腺皮质激素、甲状腺及抗甲状腺、胰岛素类及降血糖抗风湿2抗风湿性关节炎、抗痛风关节炎抗炎免疫3抗炎、抗过敏、免疫调节抗肿瘤2细胞毒类、生物反应调节剂抗菌抗寄生虫10抗菌、抗真菌、抗结核、抗麻风、抗钩端螺旋体、抗血吸虫、抗丝虫、抗钩虫、抗梅毒螺旋体、抗疟主要药效学主要药效学2013年上海市研究生暑期学校新药药效学分类表系统类别药 效抗病毒12

11、抗单纯疱疹病毒、抗巨细胞病毒、抗流感病毒、抗呼吸道合胞病毒、抗出血热病毒、抗艾滋病病毒、抗乙型肝炎病毒、抗乙脑病毒、抗狂犬病病毒、抗登革热病毒、抗病毒性心肌炎病毒计划生育及妇产科7终止中期妊娠、避孕(男、女)、子宫收缩、终止早孕、阴道杀精、治疗性功能不全抗辐射及解毒6抗辐射、抗砷、抗有机磷农药中毒、抗金属中毒、抗氰中毒其他类2减肥、胆结石溶石主要药效学主要药效学2013年上海市研究生暑期学校研 究 内 容v药物作用的性质药物作用的性质（stimulation-depression；agonism-antagonism)和选择性和选择性(selectivity)v量量-效关系效关系（dose-r

12、esponse relationship）v时时-效关系效关系（time-response relationship）v作用机制分析作用机制分析（analysis for mechanism of action)主要药效学主要药效学2013年上海市研究生暑期学校1、动物选择 2、模型建立3、检测指标 4、测试方法5、剂量要求 6、实验设计7、统计处理 8、给药途径 9、客观总结 10、复方慎重研 究 内 容2013年上海市研究生暑期学校（1）动物选择依据v符合要求，品系清楚v成年健康，雌雄各半v特定模型，特定动物 1.动物选择研究内容研究内容2013年上海市研究生暑期学校 昆明种：白化小鼠封闭

13、群昆明种：白化小鼠封闭群 主要生物学特征：主要生物学特征：v繁殖率和存活率高繁殖率和存活率高v抗病率和适应性强抗病率和适应性强 广泛用于药理学和毒理学研究，如镇痛抗炎、学习记忆、广泛用于药理学和毒理学研究，如镇痛抗炎、学习记忆、神经系统等实验神经系统等实验常用实验动物常用实验动物2013年上海市研究生暑期学校C57BLC57BL：黑色小鼠近交系黑色小鼠近交系 主要生物学特性：主要生物学特性：v乳腺癌自然发病率低乳腺癌自然发病率低v对放射线中度抵抗对放射线中度抵抗v对结核杆菌敏感对结核杆菌敏感v遗传背景清楚，基因组测序完成遗传背景清楚，基因组测序完成常用于转基因小鼠的制备常用于转基因小鼠的制备,

14、肿瘤学和遗传学的研究。肿瘤学和遗传学的研究。常用实验动物常用实验动物2013年上海市研究生暑期学校裸小鼠突变系裸小鼠突变系主要生物学特性：主要生物学特性：v先天性胸腺发育缺陷先天性胸腺发育缺陷v无被毛无被毛vT T细胞功能缺失细胞功能缺失主要用于免疫学、肿瘤学研究和单克隆抗体的制备。主要用于免疫学、肿瘤学研究和单克隆抗体的制备。常用实验动物常用实验动物2013年上海市研究生暑期学校SDSD：白化大鼠封闭群白化大鼠封闭群主要生物学特性：主要生物学特性：v对疾病抵抗力较强对疾病抵抗力较强v自发性肿瘤的发病率较低自发性肿瘤的发病率较低v对性激素敏感性高对性激素敏感性高广泛用于药理学和毒理学研究，如高

15、血压、镇痛抗炎、广泛用于药理学和毒理学研究，如高血压、镇痛抗炎、内分泌、药物依赖性等实验内分泌、药物依赖性等实验常用实验动物常用实验动物2013年上海市研究生暑期学校短毛豚鼠短毛豚鼠主要生物学特性主要生物学特性v豚鼠嗅觉、听觉较发达豚鼠嗅觉、听觉较发达v不能合成维生素不能合成维生素C Cv豚鼠易引发速发性变态反应豚鼠易引发速发性变态反应v呼吸系统和消化系统抗病能力较差呼吸系统和消化系统抗病能力较差应用于过敏反应、皮肤刺激试验、平喘、镇咳、应用于过敏反应、皮肤刺激试验、平喘、镇咳、局部麻醉药等研究局部麻醉药等研究常用实验动物常用实验动物2013年上海市研究生暑期学校新西兰兔新西兰兔生物学特性生物

16、学特性v听觉和嗅觉灵敏听觉和嗅觉灵敏v性成熟期因品种而异性成熟期因品种而异v对致热物质敏感对致热物质敏感主要用于心血管病、热源、消化道炎症等实验主要用于心血管病、热源、消化道炎症等实验常用实验动物常用实验动物2013年上海市研究生暑期学校比格犬比格犬v国际上标准实验用犬。国际上标准实验用犬。v性情温顺、易于驯服和抓捕性情温顺、易于驯服和抓捕v抗病能力强抗病能力强v遗传性能稳定，对实验反应一致。遗传性能稳定，对实验反应一致。常用于高血压、条件反射、消化系统、脑血管病等实验常用于高血压、条件反射、消化系统、脑血管病等实验常用实验动物常用实验动物2013年上海市研究生暑期学校猕猴猕猴生物学特性生物学

17、特性大脑发达大脑发达生理生殖与人非常接近生理生殖与人非常接近易感某些人类传染病易感某些人类传染病 常用于药物依赖性、疫苗、行为科学和神经生理等实验常用于药物依赖性、疫苗、行为科学和神经生理等实验常用实验动物常用实验动物2013年上海市研究生暑期学校（1）动物选择依据v符合要求，品系清楚v成年健康，雌雄各半v特定模型，特定动物 1.动物选择有关问题有关问题2013年上海市研究生暑期学校ICR小鼠生长曲线Balb/c小鼠生长曲线1.动物选择有关问题有关问题2013年上海市研究生暑期学校SD大鼠生长曲线Wistar大鼠生长曲线1.动物选择有关问题有关问题2013年上海市研究生暑期学校1.动物选择有关

18、问题有关问题SHR:Spontaneously hypertensive ratBP 变化特点变化特点2013年上海市研究生暑期学校（2）注意种属异同性v人与动物之间v不同种属间的v同种不同品系 应选择多种动物进行实验应选择多种动物进行实验多种动物上效应一致，对人的预测价值大多种动物上效应一致，对人的预测价值大1.动物选择研究内容研究内容2013年上海市研究生暑期学校三 种 情 况有合适的动物模型，如抗感染、镇痛、移植性肿瘤等有合适的动物模型，如抗感染、镇痛、移植性肿瘤等无较好的动物模型，如银屑病、晕动病、药物依赖等无较好的动物模型，如银屑病、晕动病、药物依赖等无恰当的动物模型，如精神病、神经

19、官能症、头痛等无恰当的动物模型，如精神病、神经官能症、头痛等2.模型建立研究内容研究内容2013年上海市研究生暑期学校v提倡整体动物、关注动物福利提倡整体动物、关注动物福利v离体实验要特异离体实验要特异v注意体内体外差别注意体内体外差别v注意致模剂、麻药等选择注意致模剂、麻药等选择2.模型建立新药的主要药效作用，应当用体内体外新药的主要药效作用，应当用体内体外两种两种以上试验方法获得证明，以上试验方法获得证明，其中一种其中一种必须是整体的正常动物或动物病理模型必须是整体的正常动物或动物病理模型研究内容研究内容2013年上海市研究生暑期学校给结核菌染色给结核菌染色保罗保罗艾立希给患结核病兔子耳朵

20、注射亚甲兰艾立希给患结核病兔子耳朵注射亚甲兰只在兔子的神经末梢呈色只在兔子的神经末梢呈色以为找到了一种止痛药以为找到了一种止痛药 惊人的念头染料能杀死病菌不伤害人体惊人的念头染料能杀死病菌不伤害人体苯并红紫可以杀死豚鼠体内锥体虫苯并红紫可以杀死豚鼠体内锥体虫但豚鼠失明，苯并红紫但豚鼠失明，苯并红紫核心是砷和苯核心是砷和苯 Paul Ehrlich胂凡纳明 2013年上海市研究生暑期学校合成大量的化合物合成大量的化合物发现编号为第发现编号为第606606的化合物最有效胂凡纳明的化合物最有效胂凡纳明 拍摄影片拍摄影片“神奇的子弹神奇的子弹”梅毒的病原体很象是鞭毛虫似的原生动物梅毒的病原体很象是鞭毛

21、虫似的原生动物在人体上试验获得了奇迹般的效果在人体上试验获得了奇迹般的效果这个成功使得当时的医学界大为兴奋这个成功使得当时的医学界大为兴奋胂凡纳明 2013年上海市研究生暑期学校罂粟乳白色果汁暴露于空气后干燥凝结成生鸦片，经提炼生成吗啡，二乙酰吗啡-海洛因阿片类药物2013年上海市研究生暑期学校药物依赖的流行情况我国登记在册的吸毒人数逐年增加，涉毒地区遍布全国我国登记在册的吸毒人数逐年增加，涉毒地区遍布全国21482148个县市。个县市。实际吸毒人数是登记在册的实际吸毒人数是登记在册的5 51010倍。倍。7万万140万，万，20倍倍2013年上海市研究生暑期学校身体依赖性身体依赖性v一种适应

22、状态一种适应状态v耐受性和戒断症状耐受性和戒断症状v戒断症状使人非常痛苦戒断症状使人非常痛苦v甚至有生命危险甚至有生命危险2013年上海市研究生暑期学校精神依赖性精神依赖性v特殊的精神效应特殊的精神效应v异常强烈渴求感异常强烈渴求感v强迫性觅药行为强迫性觅药行为v重复体验和享受欣快感重复体验和享受欣快感v避免断药后的身心折磨避免断药后的身心折磨2013年上海市研究生暑期学校一朝吸毒，十年戒毒，终身想毒。强大精神依赖真实写照2013年上海市研究生暑期学校vA red dye(Prontosil)cured streptococcal infections in mice(1932)Gerhard

23、 Domagk(1895-1964)磺胺药有关问题有关问题2013年上海市研究生暑期学校l当时认为：百浪多息分子结构中的偶氮键是抗菌药效团后来发现：经体内代谢后才转化成具有抑菌作用的磺胺实验证明：磺胺在体内外均有抑菌活性由此确立：磺酰胺类药物的基本结构(1935)磺胺药有关问题有关问题磺胺结构偶氮2013年上海市研究生暑期学校磺胺药有关问题有关问题p1939年，获得诺贝尔医学和生理学奖p11月份被迫拒绝接受p1947年，接受诺贝尔奖p二战后从事结核病和癌症的化学疗法研究2013年上海市研究生暑期学校3.检测指标v反映主要药效作用的药理本质反映主要药效作用的药理本质v客观、定量、灵敏、适当、有限

24、度客观、定量、灵敏、适当、有限度v多种指标综合评价多种指标综合评价 过分灵敏过分灵敏假阳性假阳性 不够灵敏不够灵敏假阴性假阴性 同类药已较多的，应订高一点同类药已较多的，应订高一点 尚缺理想药的，可订低一点尚缺理想药的，可订低一点研究内容研究内容2013年上海市研究生暑期学校定性定性(qualitative)性质不同，主观判断 兴奋-抑制，激动-拮抗，活化-抑制 死亡-存活，增加-减少，扩大-缩小定量定量(quantitative)数量多寡，客观测量 绝对量：有度、量、衡单位计量 (International System)相对量：%，比率，影象密度，评分量表(score)，研究内容研究内容2

25、013年上海市研究生暑期学校4.测试方法研究方式：体外(in vitro)和体内(in vivo)研究层次：整体 器官 细胞 分子研究内容研究内容2013年上海市研究生暑期学校研究层次 整体动物（整体动物（intact animals）学习记忆学习记忆 血压血压 呼吸呼吸 研究内容研究内容2013年上海市研究生暑期学校学习记忆障碍动物模型v学习记忆获得障碍：东莨菪碱v学习记忆巩固障碍：环己酰亚胺v学习记忆再现障碍：乙醇方法v跳台法（Step down test）v避暗法（Step through test）v迷宫（maze）促智药研究内容研究内容2013年上海市研究生暑期学校 离体器官离体器官

26、(isolated organs)豚鼠迴肠豚鼠迴肠 大鼠心脏大鼠心脏 大鼠膈肌大鼠膈肌-膈神经膈神经 小鼠输精管小鼠输精管 兔主动脉条兔主动脉条 兔子宫兔子宫 蛙心蛙心 脑片脑片研究层次研究内容研究内容2013年上海市研究生暑期学校 细胞系细胞系(cell-lines)v脑（海马，垂体）脑（海马，垂体）v血管（平滑肌）血管（平滑肌）v心肌（乳头肌）心肌（乳头肌）v肝肝v肾肾v脾脾v骨髓骨髓v淋巴细胞淋巴细胞原代或传代培养！研究层次研究内容研究内容2013年上海市研究生暑期学校公认、灵敏、特异、可客观计数二种动物的同一模型或二种动物不同模型有关问题有关问题4.测试方法2013年上海市研究生暑期学

27、校5.剂量要求v依据：预实验、文献报道、参考同类药v要求：做出量-效关系 剂量范围 半数有效量（median effective dose,ED50）整体实验至少有3个剂量 半数致死量（median lethal dose,LD50）治疗指数（therapeutic index,TI)=LD50/ED50v体外试验剂量太高无意义研究内容研究内容2013年上海市研究生暑期学校剂量间等比：0.5,1,2,4,8mgkg-1(mg/kg)浓度1，10，100 molL-1(mol/L)5.剂量要求研究内容研究内容2013年上海市研究生暑期学校剂量-反应曲线(dose-response curve)研

28、究内容研究内容2013年上海市研究生暑期学校6.实验设计随机(randomization)对照(control)重复(replication)研究内容研究内容2013年上海市研究生暑期学校完全随机设计将受试动物完全随机地分配到n个处理组，各组分别接受不同的处理，试验结束后比较各组均数间的差别有无统计学意义，推论处理作用的效应。6.实验设计研究内容研究内容2013年上海市研究生暑期学校用完全随机设计方法将20只小鼠等分为4组进行试验v动物编号v取随机数v随机数排序v分组6.实验设计研究内容研究内容2013年上海市研究生暑期学校常用获得随机数的方法v计算器SHIFT RAN#v查随机数表v软件6.

29、实验设计研究内容研究内容2013年上海市研究生暑期学校完全随机设计分组结果随机数260873373204056930160905886958220634序 号612741173141320511编 号123456789101920结 果高中高对对低对中中低对中0105 分到对照组；0610 分到高剂量1115 分到中剂量；1620 分到低剂量6.实验设计研究内容研究内容2013年上海市研究生暑期学校将16条犬按体重随机区组分4组4个区组犬按随机区组设计分配结果区组号12 4犬 号12345678 13 14 15 16随机数26 08 73 37 32 040539 75 47 93 22序

30、号21433124 3241结 果高 对 低 中 中 对高低 中 高 低 对6.实验设计研究内容研究内容2013年上海市研究生暑期学校7.统计处理v计量资料变量值表现为有数字大小和单位的数据变量值表现为有数字大小和单位的数据v计数资料(eg.翻正反射消失出现动物数）变量表现为按某属性划分的定性类别，称为分类数变量表现为按某属性划分的定性类别，称为分类数据。清点各分类的个数后得到的资料称为计数资料据。清点各分类的个数后得到的资料称为计数资料v等级资料(eg.痊愈、显效、好转、无效）变量按变化程度大小划分得到的分类，清点各分类变量按变化程度大小划分得到的分类，清点各分类的个数后得到的资料称为半计量

31、或等级资料的个数后得到的资料称为半计量或等级资料研究内容研究内容2013年上海市研究生暑期学校v计量资料v计数资料v等级资料有意义齐不齐F检验H检验结束无意义无意义有意义LSD-t Dunnett-t非参数Dunnett-tNemenyi检验结束方差齐性检验多重比较多重比较2检验非参数检验 Ridit7.统计处理研究内容研究内容2013年上海市研究生暑期学校灌胃灌胃 ig(po)静脉内静脉内 iv 皮下注射皮下注射 sc腹腔内注射腹腔内注射 ip侧脑室内注射侧脑室内注射 icv局部用局部用(皮肤；鼻内；直肠内)动物试验须与临床上拟采用的一致！实际操作中如何固定如何给药8.给药途径 研究内容研究

32、内容2013年上海市研究生暑期学校不同动物不同给药途径常用容量和最大容量不同动物不同给药途径常用容量和最大容量(ml)给药途径给药途径小鼠小鼠大鼠大鼠豚鼠豚鼠家兔家兔犬犬平均体重平均体重20g200g400g1.5kg12kgig 灌胃灌胃0.2-1.01.0-4.01.0-5.05-1050-100ip腹腔内注射腹腔内注射0.2-1.01.0-3.02.0-5.05-105-15im肌内注射肌内注射0.1-0.20.2-0.50.2-0.50.5-12-5iv静脉内注射静脉内注射0.2-0.51.0-2.01.0-5.03-1035-50sc皮下注射皮下注射0.1-0.50.5-1.00.5

33、-2.01-33-10有关问题有关问题2013年上海市研究生暑期学校9.客观总结v对有效性和作用等作出明确的结论v正确对待阳性对照药的药效比较v统计学意义和实际意义应统筹考虑v结论以具体数据说明实际意义研究内容研究内容2013年上海市研究生暑期学校 研究目的v增强疗效v降低毒性v互 补v提高顺应性10.关于复方研究内容研究内容2013年上海市研究生暑期学校药物优选:所选药物在同类药中有优势 最佳配比:合理组方,比例依据量效关系:有量效关系,确定最佳剂量时效关系:复方与单药比,起效时间、达峰时间、持续时间等方面有优势组方合理性10.关于复方研究内容研究内容2013年上海市研究生暑期学校拆方分析:

34、所用每一种药的必要性 (增效、减毒、互补、其他)药代影响:药动参数及在吸收/分布/排泄/产 物和血浆蛋白结合率等的优点毒性作用:协同/相加/拮抗/无相互作用药学影响:复方药物组成有否配伍禁忌;对理化性质和稳定性有否影响机制研究:活性成分作用靶点比较、相互作 用研究，活性产物研究组方合理性10.关于复方研究内容研究内容2013年上海市研究生暑期学校利 弊疗 效毒 性明显增加 不 变明显增加 无明显增加保 留明显减少有所降低明显减少有关问题有关问题10.关于复方优化药动学特性提高顺应性，毒性不增加2013年上海市研究生暑期学校作用机制研究目的意义一具体实例二 方法思路三2013年上海市研究生暑期学

35、校v鉴别新化合物是否有新的药理作用机制，鉴别新化合物是否有新的药理作用机制，加深对药物的认识加深对药物的认识v是新药评价工作中比较重要的一部分是新药评价工作中比较重要的一部分v促进新药的研究与开发促进新药的研究与开发v有助于提高新药研究的水平有助于提高新药研究的水平目的意义目的意义机制研究机制研究2013年上海市研究生暑期学校帕金森病帕金森病(Parkinsons Disease)它是一种慢性进行性运动障碍，普遍而严重的神经它是一种慢性进行性运动障碍，普遍而严重的神经性疾病。属锥体外系疾患，绝大多数发生于老年人性疾病。属锥体外系疾患，绝大多数发生于老年人机制研究机制研究具体实例具体实例2013

36、年上海市研究生暑期学校vPD病人的黑质中的DA神经元丧失，DA含量低下v利血平耗竭中枢DA，产生PD症状v化合物MPTP中毒vL-DA 的应用机制研究机制研究多巴胺的生成代谢多巴胺的生成代谢MAOCOMTMAOCOMTHOCCNH2HHHHHHNH2CCHOHOCOOHHHHHNH2CCHOHOHOHOCCNH2HHHHOHOCCHHHCH2OHOOHHHCHOCH2OCOOHCOOHL-TyrosineL-DopaDopamineHVANEMHPGD HAADCTH左旋多巴？左旋多巴？2013年上海市研究生暑期学校AChDAGABA纹状体黑质胆碱能神经元胆碱能神经元功能亢进功能亢进DADA能

37、神经元能神经元功能不足功能不足帕 金 森 病 的 神 经 机 制机制研究机制研究2013年上海市研究生暑期学校AChDAGABA纹状体黑质帕 金 森 病 的 治 疗 药 物抗抗M M胆碱胆碱:苯海索苯海索补充前体：左旋多巴补充前体：左旋多巴促促 释释 放：金刚烷胺放：金刚烷胺抑制降解：卡比多巴抑制降解：卡比多巴 司立吉林司立吉林受体激动剂：溴隐亭受体激动剂：溴隐亭机制研究机制研究2013年上海市研究生暑期学校1 1.先与已有药物的作用作一比较，是否属于新类型药物先与已有药物的作用作一比较，是否属于新类型药物2 2.多层次研究多层次研究药物受体、靶酶、底物生化调节途径药物受体、靶酶、底物生化调节途径离子通道开放或关闭离子通道开放或关闭信号转导通路的激活或阻断信号转导通路的激活或阻断生物活性物质或活性成分生物活性物质或活性成分基因表达的激活或阻断，基因表达的激活或阻断，疾病病理发展过程及影响因素疾病病理发展过程及影响因素机制研究机制研究研究方法和研究思路2013年上海市研究生暑期学校Many Thanks !