美国原料血浆采集的质量管理cbzk.docx

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1、美国原料血浆采集的质量管理刘通一 刘文芳（四川远大蜀阳药业股份有限公司，四川双流 610214）关键词：血浆、采集、机构、质量、管理从人体采集的血浆（Plasma）是生产制备血浆蛋白制品的起始原料，在其采集过程中实施严格的质量管理是获得高品质原料血浆、进而用之制备出安全有效的血浆蛋白制品的基本保障，同时，这对保护献浆员健康和预防疾病传播也有重要的意义。美国是世界上原料血浆采集量最多的国家，年采血浆1500万L左右，约占全球总量的2/31、2，而且，美国来源的血浆已被公认为世界上最安全、最优良的原料血浆之一3。1973年起，美国FDA开始对血浆采供机构进行监督管理，至1997年已建立起了一套完整

2、的管理制度和监查系统，有效地保证了血浆采集的安全和原料血浆的质量。因此，了解美国在原料血浆采集过程中实施的质量管理措施无疑对发展我国的采浆事业有帮助和借鉴作用。美国FDA根据原料血浆采供机构（Source plasma establishment）的工作内容将其质量管理界定为5个系统，即质量保证系统、献浆员资质系统、血浆检测系统、血浆采集/处理系统和检疫/储存/处置系统，同时，也在献浆员筛选、献浆员拒绝、血浆检测、检疫期隔离及事故监控和调查5个安全层次上保障原料血浆质量和保护献浆员健康4。这“5个系统”和“5个层次”相互交织，共同形成血浆采供机构质量控制网络，其相互关系如下表：安全层次质量系统

3、 献浆员筛选献浆员资质、质量保证献浆员拒绝献浆员资质、质量保证血浆检测血浆检测、质量保证、血浆采集/处理 检疫期隔离检疫/储存/处置、质量保证、血浆采集/处理事故监控和调查质量保证、血浆采集/处理1. 质量保证系统（Quality assurance system）4,5,6,7 原料血浆采供机构必须设置质量保证部门和配置专职质保人员。质量保证（QA）系统由预先拟定好的系列程序组成，也包括有文件证明的过程验证，其最终目标是保证持续稳定地获得预期要求的原料血浆。QA部门的职能是最大限度地保证所有的关系到原料血浆采集和质量的过程/程序按预期目标正常运行。 QA人员负责协调、监督和促进采浆机构各项工

4、作的正常开展，审核和批准关系到血浆采集和血浆质量的所有程序和操作，防止不合格血浆发放；QA应保证实验设施和生产运行符合现行GMP（CGMP）和其他相关规定，并敦促工作人员遵守；QA还应确保血浆采集全过程时刻受到充分的质量监控。QA的工作主要渗透到以下几方面: 1.1 标准操作程序(Standard operation procedure, SOP) SOP的建立以保证血浆安全有效采集和原料血浆质量为基本出发点，其内容应涵盖献浆员招募和筛选、血浆采集、检验、储运、不合格血浆处置、废弃物处理和职业健康安全等采浆机构所有的工作内容， QA负责SOP的审核和批准（包括SOP任何变更）。此外，采浆机构还

5、必须建立以下程序：甄别操作程序/过程失控的程序；能及时、有效纠正因操作程序失控所致质量偏离之程序；事故发生（如操作误差、献浆员不良反应和死亡等）和原料血浆质量偏离调查和上报程序；按规定要求对各项操作进行记录和资料保存的程序。SOP是员工执行工作任务时操作和行为的指南和准则，按照要求，应将其放置于员工易触及之处。1.2 员工培训和教育（Training and education） QA负责员工培训计划的起草、评审和实施。培训内容包括新员工入职定位、CGMP、SOP、监督管理、QA系统、计算机系统和再教育等。QA还应对员工的理论知识和实际操作能力进行阶段性的考核和评定。1.3 不良反应和死亡事故

6、处理程序（Adverse reactions and donor fatalities ） 在采浆过程中献浆员发生的任何不良反应（包括头晕眼花、恶心、麻木、面颊潮红、气促、胸闷、低血压、心动过速，腰痛、支气管痉挛、呼吸困难、意识丧失和抽搐等）应由执业医师或替代医师按规定程序进行相应的救治和处理，采浆机构必须将发生的不良反应和相应的处理措施记录在案，还应对产生不良反应的原因进行认真、彻底的调查，记录和归档调查的结果并上报FDA的生物制品研究评审中心（Centers of biologics and research, CBER)。若在血浆采集中发生献浆员死亡事故，采浆机构必须尽快报告CBER，并

7、要求在7天内递交事故调查书面报告到生物制品质量和监管办公室（Office of compliance and biologics quality，OCBQ）。死亡事故管理部门（The fatality program manager）通常应在24h内或至少在第二个工作日接到事故通知。1.4 工作程序偏离（Deviations) 开展对所有工作程序偏离的调查是采浆机构QA系统不可缺少的组成部分。根据联邦法典21章606.171规定，在血浆检测、采集、处理、包装、标记和储运等系列过程中，若发生任何可能影响到献浆员安全和原料血浆质量的事件或已获悉的与偏离事件相关的任何信息资料，采浆机构都必须尽快以书

8、面和/或电子版的形式上报CBER。CBER将对偏离开展调查，采浆机构也需对偏离进行追踪、分析，找出引起偏离的原因，并采取相应的措施予以纠正。1.5 追溯（Lookback） 采浆机构必须建立追溯程序，防止已采集的、而在其后的检测中发现有病原体（HIV、HCV和HBV等）阳性血浆的发放。为此，采浆机构应实施以下措施：隔离已采集的原料血浆，实施检疫期检验；若采浆机构未存储原料血浆，应通告原料血浆承接方进行检疫期隔离，防止血浆混合或被进一步处理；通告承接方进一步的传染病病原体检测结果。1.6 献浆员档案（ Donor record files） 采浆机构必须按规定建立和保存所有的血浆采集记录。QA应

9、保证记录的准确性和完整性，使其能正确地反映出所有的与采浆相关的历史操作。血浆采集机构必须分别为每一位献浆员建立一份完整的档案，其内容应包含初次和阶段性体格检查、化验检测和会诊等报告，也包括献浆员照片、资质评定、血浆采集、免疫和实验室检测等方面的记录。1.7 设备(Equipment) 根据生产厂商推荐和SOP要求，QA应确保所用仪器设备定期得到准确的校验，以及对之进行适当的保养和预防性的维护；也有必要对仪器设备的资质进行考证和对其效能进行过程验证（包括维修后再验证），以保证仪器设备的正常运行；工作中使用的计算机系统应符合联邦法典21章211.68 和606.60 条款的要求；采浆中使用的计算机

10、、软件和界面应适于当地的技术要求，在使用前还需对其进行验证和按要求作再验证。 1.8 验证(Validation) FDA于1987年颁发了过程验证的指导原则。 QA应推动血浆采集机构开展工作程序的过程验证，并分析评估是否需要进行再验证的必要性；QA还应对拟验证的方案进行评审并监控其实施过程，以保证所有的工作程序按预期目标运行。 1.9 QA程序的评价(Evaluation of the quality assurance program) 血浆采集机构应定期对QA程序进行评估，以确定其监测、纠正和预防工作程序偏离的有效性。2. 献浆员资质系统(Donor eligibility ) 该系统为

11、血浆采集机构质量管理的系列程序之一，目的是保护献浆员的健康和保证原料血浆的安全。联邦法典21章640.63.针对于献浆员资质作了明确详尽的要求5。2.1 医学监查（Medical supervision ） 有执业医师负责确定献浆员供血浆的合格性，并巡视免疫和单采血浆等项目的操作过程5。血浆采集机构也可按CBER批准的培训程序培训部分工作人员，让其获得替代医师( Physician substitutes，PS)资格,并行使执业医师的部分工作，包括：新献浆员初次体检和老献浆员年度体检；按SOP评估献浆员发生的不良反应并采取适当的治疗措施；免疫项目的实施（红细胞免疫除外）；献浆员咨询服务；评审采

12、浆记录及累积的实验资料以确定献浆员是否适合继续供浆5,8。2.2 知情同意（Informed consent） 首先，执业医师或PS应向潜在的献浆员解释清楚将要参加的采浆项目存在的可能风险，这些项目包括手工和自动单采血浆、抗原免疫和CBER批准的其他特殊项目（如凝血因子缺乏患者的采浆）。在招募过程中，还必须留给献浆员提问和拒绝采浆的机会。最后，在征得献浆员同意后，采浆机构同献血浆者签署书面知情同意书9。2.3 献浆员筛查（Donor screening） 血浆采集机构必须建立献浆员身份识别系统，该系统并能将献浆员和已采集的血浆、历史记录及实验室资料直接联系在一起。采取的措施应能有效防止献浆者假

13、名献浆和不符合献浆者冒名献浆，比如献浆者使用的照片模糊、持双份身份文件，或已被拒绝者用不同的名字和社会安全号。在筛查中，采浆机构对献浆员可采取口头提问或采用文字表格和计算机界面自助式提问和回答的方式进行。采浆机构必须按照其SOP和FDA规定的要求确定献浆员资质，包括体检、医学筛查5。采浆机构应以隐秘的方式向献浆员解释献浆过程，以让献浆员理智、明白地作出是否参加该献浆项目的决定。采浆机构还应采取措施对于视觉和听觉障碍者、非英语为母语者和阅读有困难者提供必要的帮助4。采浆机构必须把所有的筛查程序融入到SOP中，包括对起沟通作用的第三方的要求标准4。2.4 特殊血浆供浆者资质（Donor eligi

14、bility for special collection programs） 采血机构必须获FDA批准方能从特殊血浆群体采集血浆。特殊血浆群体包括：本身存在特定抗体供浆者，如抗Duffy红细胞抗原抗体和抗白细胞抗体；与疾病相关的特殊血浆供应者，供浆者曾因患某些疾病或接触过某些抗原而获得特殊抗体，如抗巨细胞病毒IgG抗体、抗甲型肝炎抗体；参加主动免疫程序者，如破伤风、乙肝、水痘免疫等；疾病状态下的献浆者，如传染病和凝血因子缺乏等情况。以上特殊供浆者的筛选和血浆采集应遵照FDA、疾病控制中心（CDC）和职业安全控制部门（OSHA.）的相关规定，在执业医师或PS的严格监控下进行10、11、12,1

15、3。2.5献浆员拒绝（Donor deferral） 采浆机构必须建立一套特殊程序拒绝不合格者供浆（特殊供浆者有另行规定）。采浆机构根据申请者的既往病史、体检和化验检查（如发现HIV-1/2、HBV、HCV和梅毒阳性等）确定其为不合格供浆者后，采取拒绝措施5，10。采浆机构应保存不合格供浆员的记录，防止已采集的不合格者血浆的发放。多数采浆机构在采浆前即对新、老供浆员的资质作出了判断，进而决定是否拒绝其供浆。血清学检测梅毒呈阳性者被暂时拒绝，直到检测结果转阴后方能继续供浆14。而HIV-1/2、HCV和HBV阳性者被定为永久拒绝供浆员，其资料输入国家联网的数据库中10。2.6 不合格供浆者的通知

16、（Notifying ineligible donors）基于联邦法典21章640.63对供浆者标准的要求和610.40对血液检测结果的评判5，采浆机构必须建立通告供浆员其供浆资质的程序，即告知其是否合符供浆者要求。采浆机构SOP中应有通知供浆员资质状态的方法，还应包括对被拒绝者进行追踪调查, 以确定当初评判正确与否（被拒绝者可能适合参加某些特殊血浆采集的要求）4，10。2.7 供浆者的召回（Donor re-entry algorithms ）以往因传染病检测结果阳性而被拒绝的供浆者，采浆机构可根据FDA认可的再评估程序确定其合格后，将之召回继续供浆，但多数采浆机构未实施供浆者召回程序4、5

17、。3 血浆检测系统（Plasma testing system） 采浆机构必须正确实施对血浆中传染性病原体的检测，并严密监控检测过程，以保证血浆质量和安全。采浆机构必须按联邦法典21章610.40要求对每一份原料血浆进行HIV-1/2、HBV和HCV病原体检查5，检测用的样本可直接从供浆员抽取血样，也可取自供浆员已捐献的血浆；血浆蛋白在每次献浆都需检测，血浆蛋白电泳和定量免疫球蛋白扩散试验每隔四个月检测一次；梅毒项目也应每四个月检测一次（初次献浆者需要检测）4、5。对初检病原体呈阳性者必须用FDA批准的筛选和补充测试方法复检确定。3.1 CBER允许采浆机构和外单位检测实验室签订合同，委托其检

18、测部分或全部的检验项目。但外单位检测实验室必须在FDA注册和经CMS（Centers for Medicare and Medicaid Services ）的认证并符合CMS规定的关于血液传染病检测实验室的要求15 。采浆机构必须确认合同实验室的合法性和资质。采浆机构还必须使用经FDA批准使用的病原体检测试剂盒，梅毒血清血检测应标明供献浆员筛选专用。 FDA官方网站发布有批准使用试剂盒的目录16。采浆机构实验室需保存其检验记录，外送检测的采浆机构在调拨血浆前，必须获得血浆的书面检测报告4。3.2 传染病病原体现场检测（Communicable disease testing - on-sit

19、e ）17 要求使用适当的对照品，样本和对照品稀释得当，反应时间和孵育温度准确，仪器和设备设置正确。使用的试剂盒和试剂批号和文件记录中批号应保持一致。化验室设备应按维护手册和SOP要求定期效验和维护。3.3 检测结果无效（Invalidation of test results ） 采浆机构实验室必须建立各项检测项目的室内和室间质量评估程序。对检测结果失控或偏离应及时分析调查，并按照“临床实验室改进法案（Clinical laboratory improvement act ，CLIA)的要求进行修正18。 检测中可能因为使用的质控品、试剂和仪器等问题影响实验结果，从而出现误判和漏检等实验失控

20、情况。如果检测结果符合试剂盒说明书要求，但不符合CLIA质量控制要求，检测的阴性结果都将定为无效检测，但不能确定阳性结果为无效检验。初查阳性的样本经二次双管或单管复检，仍为阳性应判其为阳性，列入管理文件。采浆机构实验室应保存所有的检验失控记录，包括失控的原因、详细情况、失控引起的结果和纠正措施，并报告CBER。 4.检疫期隔离/储存/处置系统（Quarantine/Storage/Disposition System ）采浆机构必须建立检疫期隔离/储存/处置系统以防止任何不合格血浆的发放。4.1 检疫期隔离（Quarantine ）需要实施检疫期隔离的血浆包括：传染性病原体检测阳性的原料血浆；

21、需要进一步复检核实的原料血浆；高风险项目下采集的血浆；符合对HIV等追溯调查要求的血浆；此外，也包括其他病原体检测阴性但确定为不适合使用的血浆4、5。4.2原料血浆储存（Storage） 采集的原料血浆应尽快储存于-20或以下。采浆机构应建立温度记录、监控及报警系统；检疫期的血浆应单独存放；若出现浆袋或瓶破损，应挑出单独储运；若血浆存放在CBER同意的临时场点，采浆机构也必须每日查看，确保温度符合要求4,5,10。4.3原料血浆处置（Disposition） 采浆机构对检疫期查出的病原体阳性血浆或其他原因的不合格血浆应在CBER的监督下，采取适当的方式进行销毁。已获通过检疫期检验的原料血浆，采

22、浆机构在查看其外观完整、标签正确后，按正常程序发放，并作好相关记录。原料血浆承接方可能是血浆分离公司也可能是中间商4,5,10。5.血浆采集和处理系统（Production collection and processing system）该系统包括原料血浆采集、处理和标签等内容。CBFR允许采浆机构在任何血浆采集项目中使用手工或自动单采血浆的方法。采浆频率每7天2次，间隔2天。采浆程序必须保证采出血浆的容积适量和最大限度保证红细胞回输给献浆员5。在手工采浆中献浆员过量失血或在自动机采中红细胞未完全回输，献浆员将列入暂时延迟供浆5。采浆机构在其SOP中详细描述其采浆方法。5.1 静脉穿刺（Ve

23、nipuncture） 在即将穿刺的部位进行全面和充分的准备，用消毒剂擦拭穿刺部位皮肤的力度和时间是去除表面微生物的关键因素；按照厂商的说明书使用消毒剂；注意不要用未消毒的物品接触已消毒的部位；如果一次未穿刺成功，应征得供浆员同意后继续操作，并更换针头4,5,10。5.2 采浆方法（Collection methods ） 采浆机构应建立手工或自动机采血浆的SOP，还应建立一个程序用以辨明和预防采浆中过量的血液抽出。血液过量抽出可能发生在一次献浆时输出的血液量超过可以规定的体积或在7天内献浆员供浆超过二次。5.2.1 自动采集（Automated collection）19,20 CBER 批

24、准使用的单采血浆机有Baxter Healthcare Corp. 的Autopheresis-C Plasmapheresis System 、 Haemonetics 的PCS Plasma Collection System 和COBE/Gambro 的Trima 。CBER建议经过培训合格的工作人员一次最多可操作6台采浆机器4。5.2.2 手工采集（Manual collection ）在采集中应注意供浆员过量出血，回输红细胞时应注意避免相互混淆5。5.3 标签（Labeling ） 已采集的血浆应在其外包装上粘贴符合规定要求的标签，包括供浆者姓名、采浆量和日期等准确信息。采浆机构在对

25、CBER的年度报告中应注明标签的任何变动和修改4，5。总之，美国原料血浆采集机构在上述5个管理体系的范围内，严格按照相关法规（联邦法典21章相关内容）和FDA现行规定开展全面的质量管理，以最大限度地保证原料血浆的质量和安全。同时，FDA和其他行业部门（如职业安全健康署、环保局、交通部和医保机构等）对采浆机构也进行了有效的监督和管理，使美国的原料血浆采集得到健康、快速的发展。参考文献：1PPTA：Industry Facts-Plasma Collection；2008; http:/www.pptaglobal.org/news/industry_facts.aspx, 2009-01-082

26、Philip Flood, Peter Wills, Sir Peter Lawler, Kevin: Review of Australias plasma fractionation arrangements, 2006; .au/admin/file/content1/c5/report-dec06.pdf, 2009-01-103Michael A. Friedman ：Testimony on FDAs regulation of blood, blood products, and plasma, 1997; http:/www.hhs.gov/asl/testify/t97060

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28、07, 610, 630, and 640. Revised as of April 1;2008. 6FDA：Guideline for quality assurance in a blood establishment，July 11，1995. http:/www.fda.gov/cber/gdlns/gde_qa.txt, 2009-04-107FDA：Guidance for industry Notifying FDA of fatalities related to blood collection or transfusion，9，2003. http:/www.fda.go

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