04-冻干工艺培训教材第二章、真空冷冻干燥原理.docx

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1、第二章 冷冻干燥基础理论第二章 冷冻干燥燥基础理理论第一节 冷冻干干燥的原原理一、冻干干的概念念、目的的及应用用冷冻干燥燥就是把把含有大大量水分分的物质质，预先先进行降降温冻结结成固体体。然后后在真空空的条件件下使水水蒸汽直直接从固固体中升升华出来来，而物物质本身身留在冻冻结的冰冰架子中中，从而而使得干干燥制品品不失原原有的固固体骨架架结构，保保持物料料原有的的形态,且制品品复水性性极好。利用冷冻冻干燥目目的是为为了贮存存潮湿的的物质，通通常是含含有微生生物组织织的水溶溶液，或或不含微微生物组组织的水水溶液。产品在在冻结之之后置于于一个低低水气压压下，这这时包含含冰的升升华，直直接由固固态在不

2、不发生熔熔化的情情况下变变成汽态态。与其其他干燥燥方式相相比避免免了化学学、物理理和酶的的变化，从从而确保保了制品品物性在在保存时时不易改改变。实实际需要要的低水水汽压是是靠真空空的状况况下达到到的。真空冷冻冻干燥技技术主要要应用于于：(1) 热稳定性性差的生生物制品品，生化化类制品品，血液液制品，基基因工程程类制品品等药物物冻干；(2) 为保持生生物组织织结构和和活性，外外科手术术用的皮皮层、骨骨骼、角角膜、心心瓣膜等等生物组组织的处处理；(3) 以保持食食物色、香、味味和营养养成分以以及能迅迅速复水水的咖啡啡、调料料、肉类类、海产产品、果果蔬的冻冻干；(4) 在微胶囊囊制备、药品控控释材料

3、料等方面面的应用用。以保保持生鲜鲜物质不不变性的的人参、蜂皇浆浆、龟鳖鳖等保健健品及中中草药制制剂的加加工；(5) 超微细粉粉末功能能材料如如：光导导纤维、超导材材料、微微波介质质材料、磁粉以以及能加加速反应应工程的的催化剂剂的处理理等。二、冷冻冻干燥的的原理及及优点1、 水水的状态态平衡图图物质有固固、液、汽三态态，物质质的状态态与其温温度和压压力有关关。图11-1示示出水（HH2O）的的状态平平衡图。图中OOA、OOB、OOC三条条曲线分分别表示示冰和水水、水和和水蒸汽汽、冰和和水蒸汽汽两相共共存时其其压力和和温度之之间的关关系。分分别称为为溶化线线、沸腾腾线和升升华线。此三条条曲线将将图

4、面分分为、三个区区域，分分别称为为固相区区、液相相区和气气相区。箭头11、2、3分别别表示冰冰溶化成成水，水水汽化成成水蒸汽汽和冰升升华成水水蒸汽的的过程。曲线OOB的顶顶端有一一点K，其其温度为为3744，称为为临界点点。若水水蒸汽的的温度高高于其临临界温度度3744时，无无论怎样样加大压压力，水水蒸汽也也不能变变成水。三曲线线的交点点O，为为固、液液、汽三三相其存存的状态态，称为为三相点点，其温温度为00.011，压力力为6110Paa。在三三相点以以下，不不存在液液相。若若将冰面面的压力力保持低低于6110Paa，且给给冰加热热，冰就就会不经经液相直直接变成成汽相，这这一过程程称为升升华

5、。 图2-11水的三三相平衡衡图 真空冷冷冻干燥燥是先将将湿料冻冻结到共共晶点温温度以下下,使水水分变成成固态的的冰,然然后在较较高的真真空度下下,使冰冰直接升升华为水水蒸气,再用真真空系统统中的水水汽凝结结器将水水蒸气冷冷凝,从从而获得得干燥制制品的技技术。干干燥过程程是水的的物态变变化和移移动的过过程。这这种变化化和移动动发生在在低温低低压下。因此，真真空冷冻冻干燥的的基本原原理就是是低温低低压下传传质传热热的机理理。2、 冷冷冻干燥燥的优点点冷冻干燥燥与常规规的晒干干、烘干干、煮干干、喷雾雾干燥及及真空干干燥相比比，有许许多突出出的优点点：（1） 冷冻干燥燥在低温温下进行行，因此此在对于

6、于许多热热敏性的的物质特特别适用用。如蛋蛋白质、微生物物之类，不不会发生生变性或或失去生生物活力力。（2） 在冻干过过程中，微微生物的的生长和和酶的作作用无法法进行。因此能能保持原原来的性性状。（3） 在低温下下干燥时时，物质质中的一一些挥发发性成份份和受热热变性的的营养成成分损失失很小，适适合一些些化学制制品、药药品和食食品的干干燥。（4） 由于在冻冻结的状状态下进进行干燥燥，因此此制品的的体积、形状几几乎不变变，保持持了原来来的结构构，不会会发生浓浓缩现象象。干燥燥后的物物质疏松松多孔，呈呈海绵状状，加水水后溶解解迅速而而完全，几几乎立即即恢复原原来的性性状。（5） 在真空下下进行干干燥，

7、物物料处于于高度缺缺氧状态态下，容容易氧化化的物质得得到了保保护。（6） 干燥能排排除955-999%以上上的水份份，使干干燥后产产品能长长期保存存而不变变质。第二节 冷冻冻干燥的的一般过过程需要冻干干的物品品需配制制成一定定浓度的的液体，为为了能保保证干燥燥后有一一定的形形状，一一般冻干干产品应应配制成成含固体体物质浓浓度在44%225%之之间的稀稀溶液，以以浓度为为10%155%最佳佳。这种溶液液中的水水，大部部分是以以分子的的形式存存在于溶溶液中的的自由水水；少部部分是以以分子吸吸附在固固体物质质晶格间间隙中或或以氢键键方式结结合在一一些极性性基团上上的结合合水。固固定于生生物体和和细胞

8、中中的水，大大部分是是可以冻冻结和升升华的自自由水，还还有一部部分不能能冻结、很难除除去的结结合水。冻干就就是在低低温、真真空环境境中除却却物质中中的自由由水和一一部分的的吸附于于固体晶晶格间隙隙中的结结合水。因此，冷冷冻干燥燥过程一一般分三三步进行行，即预预冻结、升华干干燥（或或称第一一阶段干干燥）、解析干干燥（或或称第二二阶段干干燥）。一、预冻冻结预冻就是是将溶液液中的自自由水固固化，赋赋予干后后产品与与干燥前前相同的的形态，防防止抽空空干燥时时起泡、浓缩和和溶质移移动等不不可逆变变化发生生，尽量量减少由由温度引引起的物物质可溶溶性减少少和生命命特性的的变化。1、 预预冻的方方法溶液的预预

9、冻方法法有两种种：冻干干箱内预预冻法和和箱外预预冻法。箱内预冻冻法是直直接把产产品放置置在冻干干机内的的多层搁搁板上，由由冻干机机的冷冻冻机来进进行冷冻冻，大量量的小瓶瓶和安瓶瓶进行冻冻干时为为了进箱箱和出箱箱方便，一一般把小小瓶或安安瓶分放放在若干干金属盘盘内，再再装进箱箱子，为为了改善善热传递递。有些些金属盘盘制成可可抽活底底式，进进箱时把把底抽走走，让小小瓶直接接与冻干干箱的金金属板接接触；对对于不可可抽底的的盘子，要要求盘底底平整，以以获得产产品的均均一性。采用旋旋冻法的的大血浆浆瓶要事事先冻好好后加上上导热用用的金属属架后再再进箱进进行冷冻冻。箱外预冻冻法有二二种方法法。有些些小型冻

10、冻干机没没有进行行预冻产产品的装装置，只只能利用用低温冰冰箱或酒酒精加干干冰来进进行预冻冻。另一一种是专专用的旋旋冻器，它它可把大大瓶的产产品边旋旋转边冷冷冻成壳壳状结构构，然后后再进入入冻干箱箱内。图2-22旋转型型冷冻还有一种种特殊的的离心式式预冻法法，离心心式冻干干机就采采用此法法。利用用在真空空下液体体迅速蒸蒸发，吸吸收本身身的热量量而冻结结。旋转转的离心心力防止止产品的的气体逸逸出，使使产品能能“平静地地”冻结成成一定的的形状。转速一一般为8800转转/分左左右。 图23 靠离心心或旋转转液体形形成楔状状或壳状状2、 预预冻的过过程：水溶液温温度降到到一定时时，根据据溶液共共晶浓度度

11、，浓度度淡溶液液里开始始结冰，这这个温度度就叫结结冰点。一般来来说结冰冰点受浓浓度的支支配与浓浓度一起起下降。溶液温温度低于于结冰点点时，溶溶液中的的一部分分会结晶晶析出，剩剩下的溶溶液浓度度将会上上升，就就这样结结冰点下下降，接接着继续续冷却，冰冰结晶随随着冷却却而增加加，剩下下的溶液液浓度随随之而增增大。可可是温度度降到某某一点时时剩下的的溶液就就全部冻冻结，这这时的冻冻结物里里混杂着着冰晶体体，这时时的温度度就是共共晶点。 溶液需过过冷到冰冰点以后后，其内内产生晶晶核以后后，自由由水才会会开始以以冰的形形式结晶晶，同时时放出结结晶热使使其温度度上升到到冰点，随随着晶体体的生长长，溶液液浓

12、度的的增加，当当浓度达达到共晶晶浓度，温温度下降降到共晶晶点以下下时，溶溶液就会会全部冻冻结。溶液结晶晶的晶粒粒数量和和大小除除了与溶溶液本身身的性质质有关以以外，还还与晶核核生成速速率和晶晶体生长长速率有有关。而而晶核生生成速率率和晶体体生长速速率这两两个因素素又是随随温度和和压强的的变化而而变化的的，因此此，我们们可以通通过控制制温度和和压强来来控制溶溶液结晶晶的晶粒粒数量和和大小。一般来来说，冷冷却速度度越快，过过冷温度度越低，所所形成的的晶核数数量越多多，晶体体来不及及生长就就被冻结结，此时时所形成成的晶粒粒数量越越多，晶晶粒越细细；反之之晶粒数数量越少少，晶粒粒越大。晶体的形形状也与

13、与冻结温温度有关关。在00oC附近近开始冻冻结时，冰冰晶呈六六角对称称形，在在六个主主轴方向向向前生生长，同同时，还还会出现现若干副副轴，所所有冰晶晶连接起起来，在在溶液中中形成一一个网络络结构。随着过过冷度的的增加，冰冰晶将逐逐渐丧失失容量辨辨认的六六角对称称形式，加加之成核核数多，冻冻结速度度快,可可能形成成一种不不规则的的树枝型型，它们们有任意意数目的的轴向柱柱状体，而而不象六六方晶型型那样只只有六条条。图2-44冷冻干干燥碎片片，表示示冰升华华后空隙隙（无比比例） 生物体液液（如血血液血浆浆、肌肉肉浆液、玻璃体体液等）结结冰形成成的结晶晶单元，往往往与单单一成分分的水溶溶液形成成的冰晶

14、晶类型相相似。结结晶类型型主要取取决于冷冷却速度度和体液液浓度，例例如血浆浆、肌肉肉浆液等等在正常常浓度下下结冰时时，在较较高零下下温度、慢冷却却速度下下形成六六方结晶晶单元，快快速冷却却至低温温时形成成不规则则树枝状状晶体。细胞悬浮浮液（如如红血球球、白血血球、精精子、细细菌等悬悬浮于蒸蒸馏水、血浆或或其他悬悬浮介质质中），在在高零下下温度缓缓慢结冰冰时，悬悬浮液中中大量的的冰生长长，将细细胞挤在在两冰柱柱之间的的狭窄管管道中，管管道内的的悬浮介介质因水水析出结结冰而溶溶质浓缩缩，细胞胞内的水水通过细细胞膜渗渗透出细细胞，又又造成细细胞内溶溶质的浓浓缩。与与此同时时，胞外外冰的生生长，还还将

15、迫使使细胞物物质体积积缩小、变形。但此时时细胞内内不结冰冰。当在在低温下下快速结结冰时，则则细胞内内将形成成胞内冰冰。冰的的大小、形状和和分布与与冷却速速度、保保护剂的的存在与与否、保保护剂的的性质以以及细胞胞内水的的含量有有关，一一般说来来，冷却却速度越越快、温温度越低低，细胞胞内形成成的冰越越多。悬悬浮液中中添加非非渗透性性保护剂剂，可以以使快速速结冰时时细胞内内形成的的冰数目目减少。 溶液结晶晶的形式式对冻干干速率有有直接的的影响。冰晶升升华后留留下的空空隙是后后续冰晶晶升华时时水蒸气气的逸出出通道，大大而连续续的六方方晶体升升华后形形成的空空隙通道道大，水水蒸汽逸逸出的阻阻力小，因因而

16、制品品干燥速速度快，反反之树枝枝形和不不连续的的球状冰冰晶通道道小或不不连续，水水蒸汽靠靠扩散或或渗透才才能逸出出，因而而干燥速速度慢。因此仅仅从干燥燥速率来来考虑，慢慢冻为好好。此外，冻冻结的速速率还与与冻结设设备的种种类、能能力和传传热介质质等有关关。预冻会对对细胞和和生命产产生一定定的破坏坏作用，其其机理是是非常复复杂的，一一般认为为，预冻冻过程中中水结冰冰所产生生的机械械效应和和溶质效效应是引引起生化化药品在在冻干过过程中失失活或变变性的重重要因素素。机械械效应是是指水结结冰时体体积增大大，致使使活性物物质活性性部位中中一些弱弱分子力力键受到到破坏，从从而使活活性损失失；溶质质效应是是

17、指水结结冰以后后引起溶溶质浓度度上升以以及由于于各种溶溶质在各各种温度度条件下下溶解度度变化不不一致引引起pHH值的变变化，导导致活性性物质所所处的环环境发生生变化而而造成失失活或变变性。对对这种现现象可采采用下列列措施解解决：预冻采采用速冻冻法，先先将搁板板温度降降至445OC，再再放入产产品急速速冷冻，形形成细微微冰晶，使使其来不不及产生生机械效效应。选用缓缓冲剂时时要选用用溶解度度相当的的缓冲配配对盐。加入产产品保护护剂。升华阶段段时间的的长短与与下列因因素有关关： 产品品的品种种：共熔熔点温度度较高的的产品容容易干燥燥，升华华的时间间短些； 每瓶瓶内的装装量（正正常的干干燥速率率大约为

18、为1mmm/h）、总装量量、玻璃璃容器的的形状、规格； 升华华时提供供的热量量； 冻干干机本身身的性能能。二、升华华干燥（第第一阶段段干燥）升华干燥燥也称为为第一阶阶段干燥燥。将冻冻结后的的产品置置于密封封的真空空容器中中加热，其其冰晶就就会升华华成水蒸蒸汽逸出出而使产产品脱水水干燥。干燥是是从外表表面开始始逐步向向内推移移的，冰冰晶升华华后残留留下的空空隙变成成尔后升升华水蒸蒸汽的逸逸出通道道。已干干燥层和和冻结部部分的分分界面称称为升华华界面。在生物物制品干干燥中，升升华界面面约为每每小时11mm的的速度向向下推进进。当全全部冰晶晶除去时时，第一一阶段干干燥就完完成了，此此时约除除去全部部

19、水分的的90%左右。产品在升升华干燥燥时要吸吸收热量量，一克克冰全部部变成水水蒸汽大大约需要要吸收6670卡卡左右的的热量。因此升升华阶段段必须对对产品进进行加热热。当冻冻干箱内内的真空空度降至至10PPa（可可根据制制品要求求而定）以以下，就就可以开开始给制制品加热热，为产产品升华华提供能能量，且且冻干箱箱内的真真空度应应控制在在10-30PPa之间间最有利利于热量量的传递递，利于于升华的的进行。第一阶段段升华干干燥是冷冷冻干燥燥的关键键阶段，大大部分的的水在这这一阶段段被升华华。若控控制不好好，会直直接影响响产品的的外观质质量和冻冻干时间间。若搁搁板的温温度过高高，搁板板向产品品提供的的热

20、量大大于水分分升华所所吸收的的热量，则则产品温温度持续续上升，当当产品温温度超过过其共熔熔点时，则则产生喷喷瓶或瓶瓶底变空空的现象象，影响响产品的的外观质质量。赋赋形剂的的选择和和用量对对冻干生生化药品品的外观观影响很很大。由由于各个个产品的的性质不不相同、配方各各不同、离子浓浓度各不不相同，对对赋形剂剂选择和和用量要要求各不不一样，若若控制不不好，冻冻干后的的产品外外观成为为不易溶溶解的蜂蜂窝状或或粉状，而而不能成成为结构构疏松、易于溶溶解的网网状结构构，影响响药品的的外观质质量。但但由于产产品升华华时，升升华面不不是固定定的。而而是在不不断的变变化，并并且随着着升华的的进行，冻冻结产品品越

21、来越越少。因因此造成成对产品品温度测测量的困困难，利利用温度度计来测测量均会会有一定定的误差差。可以以利用气气压测量量法来确确定升华华时产品品的温度度，把冻冻干箱和和冷凝器器之间的的阀门迅迅速地关关闭12秒的时时间（切切不可太太长）。然后又又迅速打打开，在在关闭的的瞬间观观察冻干干箱内的的压强升升高情况况，计下下压强升升高到某某一点的的最高数数值。从从冰的不不同温度度的饱和和蒸汽压压曲线或或表上可可以查出出相应数数值，这这个温度度值就是是升华时时产品的的温度。产品的的温度也也能通过过对升华华产品的的电阻的的测量来来推断。如果测测得产品品的电阻阻大于共共熔点时时的电阻阻数值，则则说明产产品的温温

22、度低于于共熔点点的温度度；如果果测得的的电阻接接近共熔熔点时的的电阻数数值，则则说明产产品温度度已接近近或达到到共熔点点的温度度。第一阶段段干燥结结束可以以通过以以下现象象判断：a. 干燥层和和冻结层层的交界界面到达达瓶底并并消失。b. 产品温度度上升到到接近产产品共溶溶点的温温度。c. 冻干箱的的压力和和冷凝器器的压力力接近，且且两者间间压力差差维持不不变d. 当关闭干干燥室与与冷凝器器之间的的阀门时时，压强强上升速速率与渗渗漏相压压器近（需需要预先先检查渗渗漏的速速率）。e. 当在多歧歧管上干干燥时，容容器表面面上的冰冰或水珠珠消失，其其温度达达到环境境温度。通常在此此基础上上还要延延长3

23、00分钟到到1小时时的时间间再转到到第二步步干燥，以以保证没没有残留留的冰。三、解析析干燥（第第二阶段段干燥）解析干燥燥也称第第二阶段段干燥。在第一一阶段干干燥结束束后，产产品内还还存在110%左左右的水水分吸附附在干燥燥物质的的毛细管管壁和极极性基团团上，这这一部分分的水是是未被冻冻结的。当它们们达到一一定含量量，就为为微生物物的生长长繁殖和和某些化化学反应应提供了了条件。实验证证明：即即使是单单分子层层吸附以以下的低低含水量量，也可可以成为为某些化化合物的的溶液，产产生与水水溶液相相同的移移动性和和反应性性。因此此为了改改善产品品的贮存存稳定性性，延长长其保存存期，需需要除去去这些水水分。

24、这这就是解解析干燥燥的目的的。 由于这一一部分水水分是通通过范德德华力、氢键等等弱分子子力吸附附在药品品上的结结合水，因因此要除除去这部部分水，需需要克服服分子间间的力，需需要更多多的能量量。此时时可以把把制品温温度加热热到其允允许的最最高温度度以下（产产品的允允许温度度视产品品的品种种而定，一一般为225-40左右。病毒性性产品为为25，细菌菌性产品品为300，血清清、抗菌菌素等可可高达440），维维持一定定的时间间（由制制品特点点而定），使使残余水水分含量量达到预预定值，整整个冻干干过程结结束。如果制品品共晶点点较高，系系统的真真空度也也能保持持良好，凝凝结器的的制冷能能力充裕裕，则也也可

25、采用用一定的的升温速速度，将将搁板温温度升高高至允许许的最高高温度，直直至冻干干结束，但但也需保保证制品品在大量量升华时时的温度度不得超超过共晶晶点。在解析干干燥阶段段由于产产品内逸逸出水份份的减少少，冷凝凝器温度度的下降降又引起起系统内内水蒸气气压力的的下降，这这样往往往使冻干干箱的总总压力下下降到低低于100Pa，这就就使冻干干箱内对对流的热热传递几几乎消失失。为了了改进冻冻干箱传传热，使使产品温温度较快快地达到到最高允允许温度度，以缩缩短解析析干燥阶阶段时间间，要对对冻干箱箱内的压压强进行行控制，控控制的压压强范围围在155300Pa之间。产品温度度到达许许可温度度之后，为为了进一一步降

26、低低产品内内的残余余水份含含量，需需要恢复复高真空空度，同同时，冷冷凝器由由于负荷荷减少也也达到了了极限低低温，这这样冻干干箱和冷冷凝器之之间水蒸蒸气压力力差达到到了最大大值。这这种状况况非常有有利于产产品内残残余水份份的逸出出。由于冻干干药品中中的残留留水分对对冻干生生化药品品的影响响很大，残残留水分分过多，生生化活性性物质容容易失活活，大大大降低了了稳定性性。控制制冻干药药品中的的残留水水分，关关键在于于第二阶阶段再干干燥的控控制。在在这一阶阶段中，温温度要选选择能允允许的最最高温度度；真空空度的控控制尽可可能提高高，有利利于残留留水分的的逸出；持续的的时间越越长越好好，一般般过程需需要4

27、-6小时时；对自自动化程程度较高高的冻干干机可采采取压力力升高试试验对残残留水分分进行控控制，保保证冻干干药品的的水分含含量少于于3%。第三节 冻干曲线线的制定定生物制品品的冷冻冻干燥产产品，需需要有一一定的物物理形态态、均一一的颜色色、合格格的残余余水份含含量、良良好的溶溶解性、高的存存活率或或效价，长长的保存存期。因因此，不不仅要对对配制过过程和冻冻干后的的密封保保存进行行控制。更重要要的是对对冷冻干干燥过程程的每一一阶段的的各参数数进行全全面的控控制，才才能得到到优质的的产品。冻干曲曲线和时时序就是是进行冷冷冻干燥燥过程控控制的基基本依据据。冻干曲线线就是表表示冻干干过程中中产品的的温度

28、、压力随随时间变变化的关关系曲线线；冻干干时序是是在冻干干过程中中不同时时间，各各种设备备的启闭闭运行情情况。冻干加加工中最最重要的的过程参参数是制制品的温温度和干干燥箱内内的压力力。对于于某一具具体的冻冻干机，由由于制品品的温度度与搁板板温度或或箱内空空间温度度有一定定依从关关系，许许多设备备又不能能控制产产品表面面的压力力，所以以实践中中冻干曲曲线往往往用搁板板温度（或或箱内空空间温度度）与时时间的关关系曲线线来表示示。为了了监测冻冻干过程程的主要要参数，配配自动记记录仪的的冻干机机一般均均自动记记录下搁搁板的温温度、制制品温度度、水汽汽凝结器器温度、冻干箱箱压力等等四个参参数和时时间的曲

29、曲线。这这些曲线线均为冻冻干曲线线。 图2-5典型型的冷冻冻曲线比较典型型的冻干干曲线将将搁板升升温分为为两个阶阶段，在在大量升升华时搁搁板温度度保持较较低，根根据实际际情况，一一般可控控制在-10+100之间。第二阶阶段则根根据制品品性质将将搁板温温度适当当调高，此此法适用用于其熔熔点较低低的制品品。若对对制品的的性能尚尚不清楚楚，机器器性能较较差或其其工作不不够稳定定时，用用此法也也比较稳稳妥。 图图2-66冻干过过程中各各设备的的运行程程序实际上，冻冻干曲线线的形状状与产品品的性能能、装量量的多少少、分装装容量的的种类、设备条条件等许许多因素素有关。制定冻冻干曲线线要考虑虑下列因因素：

30、产品品的品种种：有些些产品受受冷冻的的影响较较大，有有些产品品则影响响较小；一般细细菌性的的产品受受冷冻的的影响较较大，病病毒性的的产品受受冷冻的的影响较较小。共共熔点低低的产品品要求预预冻的温温度低，加加热时板板层的温温度亦相相应要低低些；为为了长期期保存产产品，残残余水份份含量要要求低的的产品，冻冻干时间间需长些些。残余余水份含含量要求求高的产产品，冻冻干时间间可缩短短； 装液液量：总总装液量量和每一一容器内内产品装装液量的的多少，装装液量多多则冻干干时间长长； 容器器的品种种：底部部平整则则传热较较好。底底部不平平或玻璃璃较厚则则传热较较差，后后者显然然冻干时时间较长长； 冻干干机性能能

31、：生产产厂家不不同，冻冻干曲线线也不完完全一样样。生产产中应根根据各自自的具体体条件，从从试验中中制定出出最佳的的冻干曲曲线。制定冻干干曲线和和冻干时时序主要要确定下下列数据据:预冻速率率预冻速率率的快慢慢，对产产品冻结结中晶粒粒的大小小、活菌菌的存活活率和升升华的速速率均有有直接的的影响。一般来来说，慢慢冻晶粒粒大，产产品外观观粗糙、不容易易损伤活活菌，但但升华速速率快，而而速冻则则与此相相反。通通常冻干干机是不不能调节节冻结速速率的。如需冻冻结得快快一些，则则先将干干燥室（箱箱）预冷冷至较低低温度，再再将制品品入箱冻冻结。若若使干燥燥箱与制制品一起起降温，其其冻结速速率较慢慢。预冻温度度

32、根据预冻冻方法不不同而略略有差异异。一般般来说，搁搁板温度度应低于于制品共共熔点55100oC。预冻时间间预冻所需需的时间间要根据据不同的的具体条条件而定定，总的的原则是是应使产产品的各各部分完完全冻牢牢。一般般来说，制制品装量量多，分分装的容容器底不不平，托托盘与搁搁板接触触传热不不良，冻冻干机制制冷能力力小，产产品的过过冷度小小，搁板板间的温温差大等等均应延延长预冻冻时间。反之预预冻时间间可以缩缩短。通通常搁板板式冻干干机，干干燥箱的的搁板从从室温330oC降到到-400oC约需需244个小时时，在制制品样品品温度降降到预定定的最低低温度后后，还需需在此温温度下保保持12小时时，才能能升华

33、。水汽凝结结器的降降温时间间与温度度在产品预预冻结束束前300-500分钟（视视其制冷冷能力决决定时间间长短）就就应使水水汽凝结结器降温温。温度度降到-40ooC左右右，起动动真空泵泵抽真空空，当产产品表面面压力降降至100-200Pa以以下，起起动加热热循环泵泵，给产产品供热热升华。 抽真空时时间预冻结束束就是开开始抽真真空，要要求在00.5hh左右的的时间真真空度能能达到110Paa；预冻冻结束就就是停止止冻干箱箱冷冻机机的运转转，通常常在抽真真空的同同时或真真空抽到到规定要要求时停停止冷冻冻机的运运转。预冻结束束的时间间预冻结束束就是停停止冻干干箱板层层的降温温，通常常在抽真真空的同同时

34、或真真空抽到到规定要要求时停停止板层层的降温温。开始加热热时间 一般认为为开始加加热的时时间始于于抽真空空（实际际上抽真真空开始始，升华华即已开开始）。开始加加热是在在真空度度达到110Paa之后，有有些冻干干机利用用真空继继电器自自动接通通加热，即即真空度度达到110Paa时，加加热便自自动开始始；有些些冻干机机是在抽抽真空之之后半小小时开始始加热，这这时真空空度已达达到100Pa甚甚至更高高。真空报警警工作时时间 由于真空空度对于于升华是是极其重重要的，因因此新式式的冻干干机均设设有真空空报警装装置。真真空报警警装置的的工作时时间在加加热开始始之时到到校正漏漏孔使用用之前，或或从开始始一直

35、到到冻干结结束。一一旦在升升华过程程中真空空度下降降而发生生真空报报警时，一一方面发发出报警警信号，一一方面自自动切断断冻干箱箱的加热热。同时时还启动动冻干箱箱的冷冻冻机对产产品进行行降温，以以保护产产品不致致发生熔熔化。真空控制制的工作作时间真空控制制的目的的是为了了改进冻冻干箱内内的热量量传递，通通常在第第二阶段段干燥时时使用，待待产品温温度达到到最高许许可温度度之后即即可停止止，继续续恢复真真空状态态，使用用时间的的长短由由产品的的品种、装量和和真空度度的数值值所决定定。也可可第一阶阶段干燥燥时使用用。产品加热热的最高高许可温温度 板层加热热的最高高许可温温度根据据产品来来决定，在在升华

36、时时板层的的加热温温度可以以超过产产品的最最高许可可温度因因为这时时产品仍仍停留在在低温阶阶段，提提高板层层温度可可促进升升华；但但冻干后后期板层层温度需需下降到到与产品品的最高高许可温温度相一一致。由由于传热热的温差差，板层层的温度度可比产产品的最最高许可可温度略略高少许许。冻干的总总时间冻干的总总时间是是预冻时时间，加加上升华华时间和和第二阶阶段工作作的时间间。总时时间确定定，冻干干结束时时间也确确定。冻冻干总时时间根据据产品的的品种、瓶子的的品种、装箱方方式、装装量、机机器性能能等来决决定，一一般冷冻冻工作的的时间较较长，在在18244h左右右，有些些产品需需要几天天的时间间。第四节 冻

37、干过过程中主主要参数数的控制制冻干机影影响干燥燥过程的的主要因因素是升升华界面面的温度度（或供供热量）和和水蒸汽汽逸出制制品的能能力。前前者主要要由搁板板的温度度和干燥燥箱的压压力（真真空度）所所决定，而而后者主主要由升升华界面面的温度度（对应应的水蒸蒸汽饱和和压力）和和箱内的的水蒸汽汽分压所所决定。因此，要要使干燥燥过程具具有“再现性性”，搁板板的温度度、干燥燥箱的压压力（真真空度）和和其水蒸蒸汽分压压这三个个参数进进行“过程控控制”，才能能使批与与批间的的制品具具有相同同的冻干干条件和和同样的的质量。下面从“过程再再现”的角度度分别介介绍目前前所采用用的搁板板温度，干干燥箱内内压力（真真空

38、度）和和水蒸汽汽分压的的控制。一、搁板板温度的的控制生物医药药冷冻干干燥机均均用电加加热，利利用控制制电加热热的通断断，可以以方便地地控制加加热量和和温度。一般采采用两种种方式。1、 阶梯式升升温即将升温温阶段分分成若干干区段，在在每区段段开始时时接通加加热器升升温。当当搁板（介介质）温温度达到到该段值值上限时时，切断断加热器器，保温温到该段段时间结结束，再再转入下下区段的的升温。此种方方式中每每区段搁搁板的升升温速率率不进行行控制，但但因制品品升温滞滞后于搁搁板的升升温，因因此制品品的升温温速率与与预定的的接近。2、 跟踪式式升温根据制品品要求的的升温速速率，制制定出搁搁板升温温速率曲曲线，

39、将将实测的的搁板升升温速率率与对应应时刻要要求的升升温速率率曲线相相比较，确确定加热热器的通通断时间间比例，并并不断修修正这个个比例使使实际升升温曲线线跟踪要要求的升升温曲线线，这种种方式能能较准确确的进行行过程控控制。二、箱内内压力（真真空度）的的控制过去人们们调控箱箱内压力力的目的的，主要要在于提提高箱内内压力，可可以提高高升华界界面允许许的最高高温度和和供热量量，从而而可加快快干燥的的速度。引入“过程再再现性”的观点点以后，人人们还要要用能否否获得“相同的的冻干条条件”来重新新审视这这些方法法的优劣劣。箱内内压力调调控的方方法主要要有：1、 校校下漏孔孔法 这是目目前多数数生物、医药冻冻

40、干机所所采用的的方法，它它是基于于提高干干燥塔速速率而提提出来的的。其方方法是将将无菌空空气（或或气体，下下同）引引入干燥燥箱和冷冷阱，在在冷阱的的冷凝表表面上形形成一层层空气膜膜，因而而水蒸汽汽的凝结结阻力增增大，冷冷阱压力力提高，同同时使干干燥箱的的压力也也相应提提高。 图图2-77外部掺掺气控制制的模式式图 这种方方法提高高了干燥燥箱的全全压，改改善了传传热条件件和提高高了升华华界面的的最高允允许温度度，而水水蒸汽分分压稍低低，有得得水蒸汽汽的逸出出，因此此可以提提高升华华速率。但是：热传导导真空计计的标度度与气体体成份有有关，空空气进入入箱内后后，其气气体成分分不断变变化，特特别是解解

41、吸干燥燥阶段与与升华阶阶段箱内内气体成成分差别别较大，引引起较大大的测量量误差。此种方方法是利利用降低低冷阱的的冷凝效效率来提提高箱内内压力的的，在开开始升华华阶段有有大量的的水蒸汽汽需要捕捕捉，冷冷阱效率率的降低低无疑阻阻碍了升升华速率率的进一一步提高高，因此此实际使使用中多多用于升升华后期期和解吸吸干燥初初期。 此外这这种方法法在冷阱阱入口若若气流速速度大，冷冷凝面上上聚集的的空气膜膜不断被被冲走，因因而水蒸蒸汽容易易被捕捉捉凝结：而在气气流后段段空气比比例越来来越多，凝凝结阻力力越来越越大，因因而结冰冰较少。这种凝凝结表面面结冰的的不均匀匀，甚至至可能造造成冷阱阱入口处处的气道道阻塞。2

42、. 调节真真空泵能能力法它也是基基于提高高干燥速速率而采采用的。其办法法是降低低真空泵泵的抽气气能力或或关闭真真空泵，使使漏入的的和从制制品中挥挥发出来来的不凝凝性气体体逐步聚聚集在冷冷阱中，以以降低冷冷凝效率率，从而而提高了了冷阱的的压力和和干燥箱箱的压力力。这种种方法提提高了箱箱内全压压，改善善了传热热条件和和升华界界面的允允许温度度，因而而对提高高升华速速率是有有效的，且且停真空空泵还可可以降低低运行费费用。但但热功当当量传导导真空计计会出现现较大测测量误差差，仅控控制全压压在一范范围内，造造成全压压和水蒸蒸汽分压压控制的的不确定定性。此此外，冷冷阱结冰冰也不均均匀，其其进口处处可能造造

43、成阻塞塞。3 节节流调压压法对于分离离型冷凝凝器是可可能的方方式，限限制干燥燥箱与冷冷凝器间间的真空空管道的的开度，将将干燥发发生的水水蒸气在在管道的的流路中中用阀门门、挡板板等进行行节流，调调节水蒸蒸气流路路的阻力力系数，用用升华的的水蒸汽汽在箱内内的集存存量来控控制箱内内压力表表，实现现控制干干燥箱真真空度。在升华华阶段箱箱内全压压和水蒸蒸汽分压压基本相相等，因因此，这这种方法法既控制制了全压压也控制制了水蒸蒸汽分压压，加上上搁板温温度的控控制，可可实现批批与批间间冻干条条件的再再现，冷冷阱的结结冰也较较均匀。在第一一阶段干干燥水蒸蒸气发生生期可利利用这一一方法。这一方法法的优点点是：第第

44、一，仅仅由箱体体发生的的水蒸气气来控制制，没有有重新从从外部导导入气体体，所以以不需要要外部气气体的过过滤以及及气体无无菌性的的验证。第二、由于在在真空管管道中将将水蒸气气气体排排除掉，冷冷凝器健健全地工工作能够够充分发发挥其作作用。第第三，由由于在真真空管道道中将水水蒸气气气体节流流来控制制真空度度，因此此，有充充分地真真空储蓄蓄。所以以即使在在最坏情情况负荷荷时停电电发生的的情况下下，与掺掺气控制制的情况况不同不不会立即即发生干干燥箱真真空度的的变化。在冷凝凝器室的的真空压压力劣化化到干燥燥箱真空空压的一一半为止止，干燥燥箱的真真空度保保持不变变。其主要问问题是： 由于于箱内水水蒸汽分分压

45、不能能过高，使使其全压压也不能能进一步步提高，这这对受传传热限制制阶段（如如升华前前期）增增强传热热不利；在解吸吸干燥阶阶段，解解吸了贩贩水蒸汽汽量很少少，节流流操作困困难。加加之此时时又希望望箱内水水蒸汽分分压小，以以利于水水蒸汽的的解吸，所所以此法法只适合合升华阶阶段的调调压。2-8 变节流流真空控控制（升升华期）4、 冷冷阱温度度调压法法即用调控控冷阱的的温度以以控制冷冷阱的压压力表，从从而控制制了干燥燥箱的压压力。这这种方法法不是直直接控制制干燥箱箱的压力力，而是是用冷阱阱的温度度间接控控制箱内内压力表表。在稳稳定的水水蒸汽流流时，箱箱内压力力与冷阱阱压力和和冷阱温温度之间间均存在在某

46、种确确定的依依从关系系，因而而其控制制是可行行的。例例如解吸吸干燥阶阶段，新新产生的的水蒸汽汽量较少少，冰层层亦没有有显著变变化。但但在升华华阶段，升升华的水水蒸汽流流量在不不断变化化，冰层层厚度亦亦在不断断变化，这这将引起起冷阱温温度与冷冷阱压力力之间依依从关系系的变化化，使其其对箱内内压力控控制带来来不确定定性。此外要实实现冷阱阱温度的的控制，还还需要采采用载冷冷介质间间接制冷冷循环，而而这对要要求-660oC 左左右低温温的冷阱阱来说，由由于增加加了一道道传热温温差损失失和增加加了循环环泵功的的加热，大大大增加加了所需需制冷机机的容量量和运行行能耗。日本共共和真空空技术采采用三重重热交换换器冷阱阱，利用用冷热抵抵消，较较好的实实现了冷冷阱温度度的控制制。25