皮内注射皮下注射肌肉注射复习进程.ppt

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1、皮内注射皮下注射肌肉注射第一节第一节 注射给药注射给药n注射剂除有时注入关节腔内或神经丛产生局部作注射剂除有时注入关节腔内或神经丛产生局部作用外，通常多用于发挥全身作用，是重要的临床用外，通常多用于发挥全身作用，是重要的临床应用剂型。应用剂型。n一般注射给药吸收速度快，生物利用度高。一般注射给药吸收速度快，生物利用度高。n可避开胃肠道的影响。一些口服不吸收或在胃肠可避开胃肠道的影响。一些口服不吸收或在胃肠道降解的药物，常以注射方式给药道降解的药物，常以注射方式给药n一些不能口服的患者，如昏迷或者不能吞咽的患一些不能口服的患者，如昏迷或者不能吞咽的患者，也常采用注射给药。者，也常采用注射给药。2

2、一、注射给药的途径与药物吸收一、注射给药的途径与药物吸收n药物以注射的形式几乎可以对任意器官给药药物以注射的形式几乎可以对任意器官给药,但最常见的注射给药途径有但最常见的注射给药途径有:静脉注射、动脉静脉注射、动脉注射、皮内注射、皮下注射、肌肉注射、关注射、皮内注射、皮下注射、肌肉注射、关节腔内注射和脊髓腔注射等节腔内注射和脊髓腔注射等n1.静脉注射静脉注射n静脉注射其生物利用度可看作为静脉注射其生物利用度可看作为100%100%，实际上在注，实际上在注射结束的同时，血药浓度已达最高射结束的同时，血药浓度已达最高,但是存在但是存在“肺首肺首过效应过效应”3n是将药物注射到骨骼肌中。肌内注射存在

3、是将药物注射到骨骼肌中。肌内注射存在吸收过程，药物先经注射部位的结缔组织吸收过程，药物先经注射部位的结缔组织扩散，再经毛细血管吸收进入血液循环，扩散，再经毛细血管吸收进入血液循环，所以药物的起效比静脉注射稍慢。所以药物的起效比静脉注射稍慢。2.2.肌内注射肌内注射4n3.3.皮下与皮内注射皮下与皮内注射 n（1 1）皮下注射）皮下注射 将药物注射到疏松的皮下组织中。将药物注射到疏松的皮下组织中。由于皮下组织血管少，血流速度低，药物吸收较由于皮下组织血管少，血流速度低，药物吸收较肌肉注射慢，甚至比口服慢。需延长药物作用时肌肉注射慢，甚至比口服慢。需延长药物作用时间时可采用皮下注射。间时可采用皮下

4、注射。n（2 2）皮内注射）皮内注射 将药物注入真皮下。吸收差，将药物注入真皮下。吸收差，只适用于诊断与过敏试验。只适用于诊断与过敏试验。n4.4.动脉内给药动脉内给药 将药物直接注入动脉血管内，不将药物直接注入动脉血管内，不存在吸收过程和肺首过效应。可使药物靶向特殊存在吸收过程和肺首过效应。可使药物靶向特殊组织或器官。较少使用。组织或器官。较少使用。5n5.5.腹腔注射腹腔注射 药物经门静脉进入肝脏，可药物经门静脉进入肝脏，可能影响药物的生物利用度。能影响药物的生物利用度。n6.6.鞘内注射鞘内注射 将药物直接注射到椎管内，将药物直接注射到椎管内，可克服血脑屏障，使药物向脑内分布。可克服血脑

5、屏障，使药物向脑内分布。n由此可知，由此可知，药物以静脉注射于血管中吸收最药物以静脉注射于血管中吸收最快，从肌肉注射部位的吸收次之，而以血管快，从肌肉注射部位的吸收次之，而以血管少的皮下注射部位的吸收最慢。少的皮下注射部位的吸收最慢。6二、影响药物吸收的因素二、影响药物吸收的因素n血管外注射的药物吸收受药物的理化性质、制血管外注射的药物吸收受药物的理化性质、制剂处方组成及机体的生理因素影响。剂处方组成及机体的生理因素影响。n 71.1.生理因素生理因素n(1)(1)注射部位的血流状态是主要影响因素注射部位的血流状态是主要影响因素。n注射部位血流状态影响药物的吸收速度，注射部位血流状态影响药物的

6、吸收速度，n如血流量三角肌如血流量三角肌 大腿外侧肌大腿外侧肌 臀大肌，臀大肌，n吸收速度也是三角肌吸收速度也是三角肌 大腿外侧肌大腿外侧肌 臀大肌。臀大肌。n淋巴流速则影响水溶性大分子药物或油性注射淋巴流速则影响水溶性大分子药物或油性注射液的吸收。液的吸收。n局部热敷、运动等可使血流加快，能促进药物局部热敷、运动等可使血流加快，能促进药物的吸收。的吸收。8n(2).(2).注射给药的首过效应注射给药的首过效应n在注射部位或其附近，能受非特异性水解酶等影响在注射部位或其附近，能受非特异性水解酶等影响而分解的药物，即产生首过效应的药物，即使不通而分解的药物，即产生首过效应的药物，即使不通过肝脏，

7、其吸收速度以及吸收以后组织内的药物分过肝脏，其吸收速度以及吸收以后组织内的药物分布，亦可受到严重的影响。布，亦可受到严重的影响。n如海他西林如海他西林(Hetacillin)(Hetacillin)肌注后肌注后30min30min内，只存有少内，只存有少量原形药物，大部分变成了氨苄青霉素，其血药浓量原形药物，大部分变成了氨苄青霉素，其血药浓度高峰比直接注射氨苄青霉素延迟度高峰比直接注射氨苄青霉素延迟1 12h2h出现。出现。9二、影响药物吸收的因素二、影响药物吸收的因素n 2.2.理化性质影响理化性质影响n无论肌注或皮下注射，在注射部位附近都有充无论肌注或皮下注射，在注射部位附近都有充分的血液

8、或淋巴液循环。注射的药物一旦分布分的血液或淋巴液循环。注射的药物一旦分布到结缔组织后，即向循环系统运行。到结缔组织后，即向循环系统运行。10n采用何种途径吸收，取决于药物理化性质如采用何种途径吸收，取决于药物理化性质如分子量分子量。分子量小的药物既能进入毛细管，也能进入毛细淋巴分子量小的药物既能进入毛细管，也能进入毛细淋巴管，由于血流量大大超过淋巴流量，药物几乎全部由管，由于血流量大大超过淋巴流量，药物几乎全部由血管转运。分子量大的药物难以通过毛细血管的内皮血管转运。分子量大的药物难以通过毛细血管的内皮细胞和毛细血管壁上的微孔，主要通过淋巴吸收。细胞和毛细血管壁上的微孔，主要通过淋巴吸收。n但

9、对于混悬型注射剂，药物的溶解速度受油水分配系但对于混悬型注射剂，药物的溶解速度受油水分配系数和解离度影响。数和解离度影响。n体液中含有蛋白质等大分子，它们可能与药物结合，体液中含有蛋白质等大分子，它们可能与药物结合，使扩散通过生物膜的游离药物浓度降低使扩散通过生物膜的游离药物浓度降低。11n3.3.剂型因素剂型因素n溶液型注射剂溶液型注射剂：有些难溶性药物，加入乙醇、丙二：有些难溶性药物，加入乙醇、丙二醇、甘油等非水溶剂。醇、甘油等非水溶剂。n一些药物的一些药物的pHpH常被调节而偏离生理条件常被调节而偏离生理条件n渗透压也会影响血管外注射渗透压也会影响血管外注射n溶剂影响溶剂影响 油为溶媒、

10、高分子附加剂油为溶媒、高分子附加剂n混悬型注射剂混悬型注射剂n乳剂型注射剂乳剂型注射剂n微粒型注射剂微粒型注射剂12第二节第二节 皮肤给药的药物吸收皮肤给药的药物吸收n特特点点：皮皮肤肤外外用用制制剂剂如如软软膏膏剂剂、硬硬膏膏剂剂等等主主要要用用于于皮皮肤肤表表面面，起起保保护护皮皮肤肤与与局局部部治治疗疗作作用用。经经皮皮吸吸收收作作为为全全身身给给药药途途径径也也有很多研究有很多研究n一、皮肤的结构与药物的转运一、皮肤的结构与药物的转运n皮皮肤肤是是人人体体最最大大、最最重重要要的的器器官官之之一一。成成人人皮皮肤肤总总面面积积为为1.81.82.0 m2.0 m2 2，占体重的，占体重

11、的14%14%16%16%。n皮皮肤肤主主要要由由表表皮皮（epidermisepidermis）、真真皮皮（dermisdermis）和和皮皮下下组组织织（subcutaneous subcutaneous tissuetissue）组组成成，还还有有附附属属器器（毛毛囊囊、汗汗腺腺、皮脂腺）。皮脂腺）。n皮皮肤肤表表面面有有一一层层脂脂质质称称表表面面类类脂脂（skin skin surface surface lipidslipids），主要来源于皮脂腺的分泌和皮肤脱落的表皮细胞。主要来源于皮脂腺的分泌和皮肤脱落的表皮细胞。n除此外皮肤表面还有成纤维细胞分泌的糖蛋白及微生物。除此外皮肤表

12、面还有成纤维细胞分泌的糖蛋白及微生物。13皮肤的基本结构皮肤的基本结构141 1表皮表皮n角角质质层层和和活活性性表表皮皮层层合合称称表表皮皮，角角质质层层与与体体外外环环境境直直接接接接触触，厚厚度度依依身身体体不不同同部部位位而而异异，是是药物渗透的主要屏障。药物渗透的主要屏障。n角角质质层层中中的的亲亲脂脂区区几几乎乎全全部部由由饱饱和和脂脂质质组组成成，水和多数化合物难以透过。水和多数化合物难以透过。n活活性性表表皮皮处处于于角角质质层层和和真真皮皮之之间间，由由活活细细胞胞组组成成，细细胞胞膜膜具具脂脂质质双双分分子子层层结结构构，细细胞胞内内主主要要是是水水性性蛋蛋白白质质溶溶液液

13、，某某些些情情况况下下，这这种种水水性性环环境可能成为脂溶性药物的渗透屏障境可能成为脂溶性药物的渗透屏障n动动脉脉、静静脉脉、淋淋巴巴管管分分支支分分布布于于从从真真皮皮-皮皮下下组织的接合处至表皮与真皮间基底膜之间组织的接合处至表皮与真皮间基底膜之间.15n2真皮真皮n真皮位于表皮和皮下脂肪组织之间。真皮位于表皮和皮下脂肪组织之间。n皮肤附属器（毛囊、汗腺、皮脂腺）存在于其中。皮肤附属器（毛囊、汗腺、皮脂腺）存在于其中。n真真皮皮之之中中还还存存在在着着丰丰富富的的毛毛细细血血管管网网，透透皮皮贴贴剂剂的主要吸收部位在真皮。的主要吸收部位在真皮。n此此外外，真真皮皮内内尚尚含含有有大大量量电

14、电解解质质和和水水分分，并并有有丰丰富神经末梢。富神经末梢。16n3 3皮肤附属器皮肤附属器n 皮皮肤肤附附属属器器包包括括毛毛囊囊、汗汗腺腺、皮皮脂脂腺腺，为为透透皮皮吸吸收收次次要要途途径径。但但一一些些离离子子型型药药物物和和水水溶溶性性药药物物，难难于于通通过过富富含含类类脂脂的的角角质质层层，皮皮肤肤附附属器是该类型药物通过皮肤的主要通道。属器是该类型药物通过皮肤的主要通道。n4 4皮下组织皮下组织n皮皮下下组组织织是是一一种种脂脂肪肪组组织织，主主要要成成分分为为六六种种脂脂肪肪酸酸：肉肉豆豆蔻蔻酸酸、油油酸酸、硬硬脂脂酸酸、亚亚麻麻二二烯烯酸酸和和十十六六碳碳烯烯酸酸。皮皮下下组

15、组织织可可作作为为脂脂溶溶性性药药物物的的贮库。贮库。172.药物在皮肤内的转运药物在皮肤内的转运药药物物应应用用到到皮皮肤肤上上后后，首首先先从从制制剂剂中中释释放放到到皮皮肤肤表表面面，溶溶解解的的药药物物分分配配进进入入角角质质层层，扩扩散散通通过过角角质质层层到到达达活活性性表表皮皮的的界界面面，再再分分配配进进入入水水性性的的活活性性表表皮皮，继继续续扩扩散散到到达达真真皮皮，被被毛毛细细血血管管吸吸收收进进入血液循环。入血液循环。182.药物在皮肤内的转运药物在皮肤内的转运药药物物经经皮皮吸吸收收的的机机制制主主要要是是通通过过皮皮肤肤表表面面的的药药物物浓浓度度与与皮皮肤肤深深层

16、层的的药药物物浓浓度度之之差差为为动动力力,以扩散方式进行转运以扩散方式进行转运n药药物物渗渗透透通通过过皮皮肤肤吸吸收收进进入入体体循循环环的的途途径径有有两条两条 19药物通过皮肤吸收途径药物通过皮肤吸收途径20n表表皮皮途途径径即即透透过过角角质质层层和和表表皮皮进进入入真真皮皮被被毛毛细细血血管管吸吸收进入体循环，收进入体循环，这是药物经皮吸收的主要途径。这是药物经皮吸收的主要途径。n在这条途径中，在这条途径中，药物有两种途径扩散通过药物有两种途径扩散通过角质层角质层n(1)(1)穿过穿过角质层细胞到角质层细胞到达活性表皮达活性表皮 n(2)(2)也可以通过角质层也可以通过角质层细胞间

17、细胞间到达活性表皮。到达活性表皮。n由由于于角角质质层层细细胞胞扩扩散散阻阻力力大大 ，所所以以，药药物物分分子子主主要由细胞间扩散通过角质层。要由细胞间扩散通过角质层。21n药物通过皮肤的另一条途径是通过皮肤附属器药物通过皮肤的另一条途径是通过皮肤附属器吸收吸收 ，即通过毛囊、皮脂腺和汗腺。即通过毛囊、皮脂腺和汗腺。n药物通过皮肤附属器的穿透速度要比表皮途径药物通过皮肤附属器的穿透速度要比表皮途径快快 ，但皮肤附属器在皮肤表面所占的面积只但皮肤附属器在皮肤表面所占的面积只有有 0.1%0.1%左右左右 ，n因此，通过皮肤附属器不是药物经皮吸收的主因此，通过皮肤附属器不是药物经皮吸收的主要途径

18、。要途径。22影响药物经皮吸收的因素影响药物经皮吸收的因素1.1.生理因素的影响生理因素的影响n不同性别、不同年龄、不同部位的皮肤透皮吸收不同性别、不同年龄、不同部位的皮肤透皮吸收性能不同，正常皮肤与病变皮肤亦有较大差异。性能不同，正常皮肤与病变皮肤亦有较大差异。n药物的经皮吸收存在着个体差异药物的经皮吸收存在着个体差异 ，不同个体相不同个体相同解剖部位的皮肤渗透性可能相差很大同解剖部位的皮肤渗透性可能相差很大。23人种之间皮肤渗透性的差异可能存在。白人皮肤人种之间皮肤渗透性的差异可能存在。白人皮肤对刺激物的反应较黑人强对刺激物的反应较黑人强 ，在白人和黑人的前臂皮肤上使用组胺在白人和黑人的前

19、臂皮肤上使用组胺 ，白人的，白人的皮肤较快地出现荨麻疹反应皮肤较快地出现荨麻疹反应 ，这可解释为白人，这可解释为白人皮肤渗透性大；皮肤渗透性大；同样，同样，14C 14C 氟轻松在黑人皮肤中的渗透性氟轻松在黑人皮肤中的渗透性小于在白人皮肤中的渗透性。小于在白人皮肤中的渗透性。婴儿没有发达的角质层，皮肤的渗透性比较大。婴儿没有发达的角质层，皮肤的渗透性比较大。24n皮肤水化能改变皮肤渗透性。水化的角质层密度皮肤水化能改变皮肤渗透性。水化的角质层密度降低，渗透性变大。降低，渗透性变大。角质层中角蛋白与水有一定结合角质层中角蛋白与水有一定结合能力能力，角质层吸收水分后使皮角质层吸收水分后使皮肤水化肤

20、水化，引起角质层细胞膨胀引起角质层细胞膨胀，使结构变得疏松使结构变得疏松，皮肤渗皮肤渗透性变大。透性变大。25n此外皮肤表面寄生许多微生物，对药物有此外皮肤表面寄生许多微生物，对药物有降解作用。降解作用。皮肤对药物有代谢作用，药物在酶的作用下发皮肤对药物有代谢作用，药物在酶的作用下发生氧化、水解、结合和还原等。生氧化、水解、结合和还原等。药物在经皮吸收过程中可能会在皮肤内产生药物在经皮吸收过程中可能会在皮肤内产生积蓄积蓄26n环环境境相相对对湿湿度度亦亦可可能能影影响响角角质质层层含含水水量量。在在非非常常低低的的相相对对湿湿度度下下，皮皮肤肤变变得得干干燥燥、无无弹弹性性 ，当环境相对湿度高

21、时皮肤变软。当环境相对湿度高时皮肤变软。n皮肤的屏障作用在皮肤病变时发生破坏皮肤的屏障作用在皮肤病变时发生破坏n溃溃疡疡、破破损损或或烧烧伤伤等等创创面面上上的的渗渗透透性性可可能能增增加数倍至数十倍加数倍至数十倍272.2.剂型因素剂型因素n(1)药物理化性质的影响药物理化性质的影响n1 1分子量的影响分子量的影响 n低低分分子子量量的的小小分分子子药药物物容容易易透透皮皮吸吸收收，即即小小分分子子渗渗透透比比大大分分子子快快，相相对对分分子子质质量量在在600600以以上上时不渗入，故以皮肤吸收适于分子量小的物质。时不渗入，故以皮肤吸收适于分子量小的物质。n2 2熔点的影响熔点的影响 n由

22、由于于药药物物经经皮皮的的给给药药动动力力学学过过程程主主要要是是被被动动扩扩散散过过程程，低低熔熔点点的的药药物物浓浓度度高高，因因此此，低低熔熔点点的药物容易透过皮肤。的药物容易透过皮肤。28n3 3药物分子形式的影响药物分子形式的影响n分分子子型型的的药药物物较较易易透透皮皮吸吸收收，离离子子型型的的药药物物不不易透皮吸收。易透皮吸收。n4 4油油/水分配系数的影响水分配系数的影响n用用于于透透皮皮吸吸收收的的药药物物在在水水中中及及在在油油中中的的溶溶解解度度最最好好比比较较接接近近。一一般般来来说说，透透皮皮系系数数开开始始随随油油/水水分分配配系系数数的的增增大大而而增增大大，但但

23、油油/水水分分配配系系数数大到一定程度时，透皮系数反而下降。大到一定程度时，透皮系数反而下降。29n5 5药物浓度的影响药物浓度的影响n皮肤吸收药物的量，一般受药物在赋形剂中浓皮肤吸收药物的量，一般受药物在赋形剂中浓度变化的影响，度变化的影响，n浓度越高，单位体积药物分子密度越大，相对浓度越高，单位体积药物分子密度越大，相对渗透压越大，吸收通透越好。渗透压越大，吸收通透越好。30(2)给药系统的性质给药系统的性质n剂型能很大程度上影响药物释放性能，剂型能很大程度上影响药物释放性能，药物从给药物从给药系统中越容易释放，越有利于药物吸收。药系统中越容易释放，越有利于药物吸收。n一般凝胶剂、乳剂型软

24、膏中药物释放较快一般凝胶剂、乳剂型软膏中药物释放较快,骨架骨架型经皮贴片中药物释放较慢。型经皮贴片中药物释放较慢。利用脂质体作为经利用脂质体作为经皮给药制剂的载体可能起到某些特殊效果皮给药制剂的载体可能起到某些特殊效果n各种透皮制剂系统都设计有一定释药速率。各种透皮制剂系统都设计有一定释药速率。31两种丁丙诺啡透皮给药系统所产生的血药浓度曲线图 贮库为水凝胶介质；贮库为含醇凝胶介质323.3.吸收促进剂的影响吸收促进剂的影响n由由于于大大部部分分药药物物透透皮皮速速率率不不能能满满足足治治疗疗要要求求，因此，因此，许多经皮给药系统使用了吸收促进剂许多经皮给药系统使用了吸收促进剂。n吸吸收收促促

25、进进剂剂种种类类繁繁多多，促促吸吸收收能能力力各各有有不不同同，因因此此，处处方方中中选选用用何何种种吸吸收收促促进进剂剂以以及及吸吸收收促促进进剂剂的的量量是是影影响响经经皮皮给给药药系系统统中中药药物物透透皮皮速速率率的主要因素。的主要因素。n褪褪黑黑激激素素贴贴片片研研究究过过程程中中发发现现，以以Eudragit Eudragit E100E100为为粘粘附附聚聚合合物物材材料料时时，使使用用不不同同种种类类的的透透皮皮吸吸收收促促进进剂剂的的贴贴片片，其其体体外外释释药药速速率率相相差差不不大，但对皮肤的渗透性不同。大，但对皮肤的渗透性不同。334.离子导入法离子导入法n离离子子导导

26、入入法法是是通通过过在在皮皮肤肤上上应应用用适适当当的的直直流流电电而而增增加加药药物物分分子子透透过过皮皮肤肤进进入入机机体体的的过过程程。药药物物分分子子在在水水溶溶液液中中其其大大分分子子往往往往呈呈胶胶体体微微粒粒状状态态，或或因因分分子子结结构构中中所所带带基基团团或或电电负负性性不不同同而而带带电电荷荷。在在电电场场作作用用下下，带带电电荷荷的的药药物物微微粒粒就就向向异异性性化化方方向向移移动动。经经皮皮离离子子导导入入就就是是利利用用这这个个原原理理使使药药物物离子或微粒进入体内。离子或微粒进入体内。n离离子子导导入入既既可可以以发发挥挥局局部部治治疗疗作作用用，也也可可以以发

27、发挥挥全全身身治治疗疗作作用用。既既可可以以用用于于小小分分子子离离子子型型药药物物，也也可可以以用用于于大大分分子子药药物物，如如胰胰岛岛素素、血血压压加加压压素素等。等。34特点特点离子导入途径：离子导入途径：皮肤附属器皮肤附属器(毛囊、汗腺、皮脂腺毛囊、汗腺、皮脂腺)离子导入促进非离子型药物的吸收：离子导入促进非离子型药物的吸收：电场增加了水对皮肤的渗透性，增强电场增加了水对皮肤的渗透性，增强了皮肤水化程度了皮肤水化程度影响因素：药物解离性质、药物浓度、影响因素：药物解离性质、药物浓度、介质介质pHpH值；电流强度、通电时间、脉值；电流强度、通电时间、脉冲电流、离子电极。冲电流、离子电极

28、。35离子导入示意图离子导入示意图36n超超声声导导入入法法即即超超声声波波法法,是是用用超超声声波波促促进进药药物物经经皮皮穿穿透透(或或吸吸收收)的的方方法法。超超声声促促进进药药物物吸吸收收的的作作用用机机制制主主要要有有两两方方面面：（1）超超声声波波可可能能改改变变皮皮肤肤角角质质层层的的结结构构；（2）将将皮皮肤肤附附属属器器作作为为药药物物的传递透过通道。的传递透过通道。5.超声导入技术的应用超声导入技术的应用37第三节第三节 黏膜给药的药物吸收黏膜给药的药物吸收一、一、口腔粘膜给药口腔粘膜给药n口腔黏膜给药是指药物经口腔口腔黏膜给药是指药物经口腔黏膜吸收后直接进入循环系统黏膜吸

29、收后直接进入循环系统的给药方法的给药方法n可发挥局部或全身治疗作用可发挥局部或全身治疗作用n自自18471847年发现硝酸甘油可经口年发现硝酸甘油可经口腔粘膜吸收进入人体血液循环腔粘膜吸收进入人体血液循环系统，激发了人们开发研究口系统，激发了人们开发研究口腔用制剂的热情。腔用制剂的热情。38 （一）口腔黏膜的结构与生理及给药特征（一）口腔黏膜的结构与生理及给药特征n人口腔黏膜主要可分为四层结构：上皮层、基底层、固人口腔黏膜主要可分为四层结构：上皮层、基底层、固有层和黏膜层。口腔黏膜表面有一种胶状的黏液，覆盖有层和黏膜层。口腔黏膜表面有一种胶状的黏液，覆盖于整个口腔内，与黏膜细胞表面相连。于整个

30、口腔内，与黏膜细胞表面相连。n流经口腔黏膜的血液经舌静脉、面静脉和后腭静脉进入流经口腔黏膜的血液经舌静脉、面静脉和后腭静脉进入颈内静脉，可绕过肝脏首过作用。同时可避开胃肠道的颈内静脉，可绕过肝脏首过作用。同时可避开胃肠道的降解作用降解作用n另外，唾液的冲洗作用可能影响药物吸收，口腔中酶、另外，唾液的冲洗作用可能影响药物吸收，口腔中酶、pHpH和渗透压也会影响药物吸收和渗透压也会影响药物吸收n口腔黏膜有诸多渗透屏障，主要分为上皮屏障和酶降屏口腔黏膜有诸多渗透屏障，主要分为上皮屏障和酶降屏障。障。39n(二二)影响口腔黏膜吸收的因素影响口腔黏膜吸收的因素n（一）生理因素（一）生理因素n角质化上皮构

31、成口腔保护屏障，外来物质很难透角质化上皮构成口腔保护屏障，外来物质很难透过。过。n颊粘膜和舌下粘膜的上皮均未角质化，有利于药颊粘膜和舌下粘膜的上皮均未角质化，有利于药物全身吸收。物全身吸收。n其它可能作为口腔给药的粘膜为齿龈和硬腭粘膜，其它可能作为口腔给药的粘膜为齿龈和硬腭粘膜，上皮为角质化组织。上皮为角质化组织。40n药物渗透性能顺序为舌下粘膜药物渗透性能顺序为舌下粘膜颊粘膜颊粘膜牙龈、牙龈、硬腭粘膜。硬腭粘膜。n另外，唾液的冲洗作用可能影响药物吸收，口另外，唾液的冲洗作用可能影响药物吸收，口腔中酶、腔中酶、pHpH和渗透压也会影响药物吸收。和渗透压也会影响药物吸收。n口腔粘膜作为全身用药途

32、径主要指口腔粘膜作为全身用药途径主要指颊粘膜吸收颊粘膜吸收和舌下粘膜吸收。和舌下粘膜吸收。n一般认为口腔粘膜渗透性能界于皮肤和小肠粘一般认为口腔粘膜渗透性能界于皮肤和小肠粘膜之间。膜之间。41n口腔黏膜吸收以被动扩散为主口腔黏膜吸收以被动扩散为主,低分子量的水低分子量的水溶性药物主要通过细胞间通道穿过口腔黏膜溶性药物主要通过细胞间通道穿过口腔黏膜;由于口腔黏膜细胞间存在类脂质成分由于口腔黏膜细胞间存在类脂质成分,一些脂一些脂溶性药物也能经过细胞间通过黏膜吸收溶性药物也能经过细胞间通过黏膜吸收.低分低分子量的脂溶性药物可经过细胞内通道被动扩散子量的脂溶性药物可经过细胞内通道被动扩散通过黏膜通过黏

33、膜,但药物必须透过上皮细胞的多层结但药物必须透过上皮细胞的多层结构才能到达毛细血管构才能到达毛细血管.42（二）剂型因素（二）剂型因素舌下给药吸收舌下给药吸收n舌下粘膜渗透能力强，药物吸收迅速，给药方舌下粘膜渗透能力强，药物吸收迅速，给药方便，许多便，许多口服首过作用强或在胃肠道中易降解口服首过作用强或在胃肠道中易降解的药物的药物，如甾体激素、硝酸甘油、二硝酸异山，如甾体激素、硝酸甘油、二硝酸异山梨酯舌下给药生物利用度显著提高。梨酯舌下给药生物利用度显著提高。n易受唾液冲洗作用影响，保留时间短是舌下给易受唾液冲洗作用影响，保留时间短是舌下给药的主要缺点。药的主要缺点。因而舌下片剂要求药物溶出速

34、因而舌下片剂要求药物溶出速度快，剂量小，作用强。度快，剂量小，作用强。43颊粘膜给药吸收颊粘膜给药吸收n颊黏膜表面积较大，但药物渗透能力比舌下黏膜颊黏膜表面积较大，但药物渗透能力比舌下黏膜差，一般药物吸收和生物利用度不如舌下粘膜。差，一般药物吸收和生物利用度不如舌下粘膜。n药物通过口腔黏膜吸收大多属于被动扩散药物通过口腔黏膜吸收大多属于被动扩散n大多数弱酸和弱碱类药物的口腔粘膜吸收与其分大多数弱酸和弱碱类药物的口腔粘膜吸收与其分配系数成正比，遵循配系数成正比，遵循pH-pH-分配假说。分配假说。44吸收促进剂吸收促进剂n由于颊黏膜渗透性能相对较差，制剂处方中常由于颊黏膜渗透性能相对较差，制剂处

35、方中常加入吸收促进剂。加入吸收促进剂。n口腔黏膜吸收促进剂与透皮吸收促进剂以及其口腔黏膜吸收促进剂与透皮吸收促进剂以及其它一些粘膜吸收促进剂相似，它一些粘膜吸收促进剂相似，n最常应用的吸收促进剂有最常应用的吸收促进剂有：金属离子螯合剂、：金属离子螯合剂、脂肪酸、胆酸盐、表面活性剂、羧链孢酸、羧脂肪酸、胆酸盐、表面活性剂、羧链孢酸、羧酸等。酸等。45三、口腔黏膜给药的研究方法三、口腔黏膜给药的研究方法体外法：采用动物如狗、猪、家兔、恒河猴等体外法：采用动物如狗、猪、家兔、恒河猴等动物的口腔黏膜进行。其中猪的较为常用动物的口腔黏膜进行。其中猪的较为常用体内法体内法口腔灌流给药装置口腔灌流给药装置在

36、体扩散池在体扩散池46二、鼻腔给药二、鼻腔给药n鼻鼻黏黏膜膜给给药药（intranasal intranasal administrationadministration）系系指指将将药药物物制制成成供供鼻鼻腔腔内内使使用用，产产生生局局部部作作用用或经鼻粘膜吸收发挥全身作用的制剂。或经鼻粘膜吸收发挥全身作用的制剂。n近近年年来来，在在药药物物制制剂剂领领域域内内，人人们们致致力力于于通通过过鼻黏膜给药而使药物发挥全身治疗作用。鼻黏膜给药而使药物发挥全身治疗作用。47鼻用制剂鼻用制剂n在在人人们们以以往往的的印印象象中中，似似乎乎鼻鼻腔腔给给药药只只能能用用来来治治疗疗鼻鼻炎炎等等局局部部疾疾

37、病病，而而实实际际上上鼻鼻腔腔作作为为全全身身治治疗疗的的给给药药途途径径，在在祖祖国国医医学学中中已已具具有有悠悠久久历历史史，汉汉代代伤伤寒寒杂杂病病论论即即开开鼻鼻药药治治疗疗急急症症之之先先河河，其其治治卒卒死死系系以以韭韭捣捣汁汁，灌灌鼻鼻中中，开开窍窍回回苏苏，本本草草纲纲目目中中用用巴巴豆豆油油纸纸拈拈，燃燃烟烟熏熏鼻鼻，治治疗疗中中风风痰痰厥厥、气气厥厥、中毒等病症。中毒等病症。48鼻粘膜给药的特点鼻粘膜给药的特点n鼻粘膜给药制剂具有以下的优点：鼻粘膜给药制剂具有以下的优点：n1.1.渗渗透透性性高高：鼻鼻上上皮皮细细胞胞下下有有丰丰富富的的毛毛细细血血管管和和丰丰富富的的毛毛

38、细细淋淋巴巴网网。鼻鼻腔腔黏黏膜膜上上并并有有众众多多的的细细微微绒绒毛毛，可可以以大大大大增增加加药药物物的的有有效效面面积积，因因此此药药物物吸收迅速，渗透性高，有利于全身吸收。吸收迅速，渗透性高，有利于全身吸收。49n2可可避避免免肝肝首首过过效效应应：药药物物经经鼻鼻腔腔毛毛细细血血管管进进入入体体循环，不经门静脉进入肝脏，可避免循环，不经门静脉进入肝脏，可避免肝首过效应肝首过效应。n胃胃肠肠道道中中容容易易破破坏坏的的药药物物，极极性性大大而而胃胃肠肠道道难难于于吸吸收收的的药药物物，鼻鼻粘粘膜膜都都能能很很好好的的吸吸收收，分分子子量量大大的的多多肽肽类类、蛋蛋白白类类药药物物，也

39、也能能在在吸吸收收促促进进剂剂的的存存在在下下较较好地吸收；好地吸收；n3.3.吸收程度和速度有时可与静脉注射相当吸收程度和速度有时可与静脉注射相当n4 4用用药药方方便便，易易于于被被患患者者接接受受，便便于于自自己己用用药药。故故该给药系统引起人们的极大关注。该给药系统引起人们的极大关注。50一、鼻腔结构特点鼻腔结构特点 人鼻腔粘膜表面积为人鼻腔粘膜表面积为150cm150cm2 2，在呼吸区内粘膜表层上，在呼吸区内粘膜表层上皮细胞皆有许多微纤毛，与小肠绒毛相似，可增加药皮细胞皆有许多微纤毛，与小肠绒毛相似，可增加药物吸收的有效面积，物吸收的有效面积，鼻粘膜上皮下层有丰富的毛细血管及淋巴毛

40、细管鼻粘膜上皮下层有丰富的毛细血管及淋巴毛细管，能，能使药物迅速吸收进入循环。使药物迅速吸收进入循环。鼻粘膜被认为是防止抗原侵袭的第一道防线，因此鼻鼻粘膜被认为是防止抗原侵袭的第一道防线，因此鼻腔给药对通过呼吸道感染的疾病发挥着优势。腔给药对通过呼吸道感染的疾病发挥着优势。51n成人鼻腔分泌物的正常成人鼻腔分泌物的正常pHpH值为值为5.56.55.56.5，含有多种酶类，含有多种酶类，但与消化道比较，鼻腔中药物代谢酶种类较少，活性较但与消化道比较，鼻腔中药物代谢酶种类较少，活性较低。低。n鼻粘膜极薄，粘膜内毛细血管丰富，药物吸收后直接进鼻粘膜极薄，粘膜内毛细血管丰富，药物吸收后直接进入大循环

41、，可避免肝脏的首过作用及药物在胃肠道中的入大循环，可避免肝脏的首过作用及药物在胃肠道中的降解。降解。n有些药物如孕酮经鼻粘膜给药生物利用度与静脉给药相有些药物如孕酮经鼻粘膜给药生物利用度与静脉给药相当。当。52n鼻腔给药的药物不经胃肠道而直达作用部位，很少量鼻腔给药的药物不经胃肠道而直达作用部位，很少量的药物即可达较高的血药浓度。的药物即可达较高的血药浓度。一般仅需口服药物剂一般仅需口服药物剂量的量的1/101/10或或1/151/15左右左右。因而使药物的毒副作用下降。因而使药物的毒副作用下降。n如当支气管痉挛时吸入沙丁胺醇能直接迅速解除呼吸如当支气管痉挛时吸入沙丁胺醇能直接迅速解除呼吸困难

42、，口服一般为困难，口服一般为2 24mg4mg而吸入仅需而吸入仅需100g100g。n53缺点缺点n药物在鼻腔粘膜内的滞留时间短。药物在鼻腔粘膜内的滞留时间短。n鼻腔纤毛具有较快的清除功能，可大大缩短药物在鼻鼻腔纤毛具有较快的清除功能，可大大缩短药物在鼻粘膜的滞留时间。粘膜的滞留时间。n如何增加药物在鼻腔粘膜内的滞留时间是鼻腔制剂研如何增加药物在鼻腔粘膜内的滞留时间是鼻腔制剂研究的关键。究的关键。n研究发现，使用具有生物粘附性的亲水凝胶或微球制研究发现，使用具有生物粘附性的亲水凝胶或微球制剂可以有效增加药物的滞留时间。剂可以有效增加药物的滞留时间。54n另外，感冒、过敏性及慢性鼻炎改变药物在鼻

43、腔另外，感冒、过敏性及慢性鼻炎改变药物在鼻腔清除速度，清除速度，n用等剂量药物用等剂量药物鼻腔喷雾，生物活性高于滴鼻，鼻腔喷雾，生物活性高于滴鼻，原原因是喷雾药物分布在整个鼻腔，因是喷雾药物分布在整个鼻腔，滴鼻滴鼻多数停留在多数停留在非纤毛区，这都是鼻腔给药应该考虑的问题。非纤毛区，这都是鼻腔给药应该考虑的问题。55影响鼻粘膜吸收的因素影响鼻粘膜吸收的因素（一）生理因素（一）生理因素n（1）吸收途径）吸收途径 鼻黏膜吸收存在经细胞的脂质通道鼻黏膜吸收存在经细胞的脂质通道和细胞间的水性孔道两种吸收途径。其中以脂质途和细胞间的水性孔道两种吸收途径。其中以脂质途径为主，脂溶性药物易吸收，生物利用度一

44、般可接径为主，脂溶性药物易吸收，生物利用度一般可接近静脉注射。近静脉注射。n但是许多亲水性药物或离子型药物从鼻黏膜吸收也但是许多亲水性药物或离子型药物从鼻黏膜吸收也比其他部位黏膜好，表明鼻黏膜上水性孔道分布比比其他部位黏膜好，表明鼻黏膜上水性孔道分布比较丰富较丰富56n（2 2）鼻腔鼻腔pH pH 成人鼻腔分泌物的正常成人鼻腔分泌物的正常pHpH值为值为5.56.55.56.5，但黏液少，缓冲能力差。，但黏液少，缓冲能力差。n（3 3）鼻腔血液循环）鼻腔血液循环 鼻黏膜极薄，黏膜内毛细血鼻黏膜极薄，黏膜内毛细血管丰富，药物吸收后直接进入体循环，可避免肝管丰富，药物吸收后直接进入体循环，可避免肝

45、脏的首过效应及药物在胃肠道中的降解脏的首过效应及药物在胃肠道中的降解n（4 4）鼻腔分泌物鼻腔分泌物含有多种酶）鼻腔分泌物鼻腔分泌物含有多种酶类，活类，活性最高的为氨基肽酶。但与消化道比较，鼻腔中性最高的为氨基肽酶。但与消化道比较，鼻腔中药物代谢酶种类较少，活性较低。药物代谢酶种类较少，活性较低。n（5 5）鼻腔纤毛具有较快的清除功能）鼻腔纤毛具有较快的清除功能，可大大缩，可大大缩短药物在鼻粘膜的滞留时间。短药物在鼻粘膜的滞留时间。57影响鼻粘膜吸收的因素影响鼻粘膜吸收的因素（二）剂型因素（二）剂型因素n1 1药物的脂溶性与解离度药物的脂溶性与解离度 n药物从鼻粘的吸收符合一级速度过程，且属被

46、动药物从鼻粘的吸收符合一级速度过程，且属被动扩散转运机制，扩散转运机制，遵循遵循pHpH分配假说。分配假说。n亲脂性药物吸收较好，亲脂性药物吸收较好，n未解离药物易透过鼻粘膜，未解离药物易透过鼻粘膜，n而离子型药物则不易透过。而离子型药物则不易透过。582药物的分子量和粒子大小药物的分子量和粒子大小n水溶性药物能通过微孔途径而吸收，分子量大于水溶性药物能通过微孔途径而吸收，分子量大于10001000，吸收明显降低，应用吸收促进剂后，分子量，吸收明显降低，应用吸收促进剂后，分子量60006000的的药物也能获得较好吸收。药物也能获得较好吸收。n不溶性药物粒子的大小影响其在鼻腔的分布位置，从不溶性

47、药物粒子的大小影响其在鼻腔的分布位置，从而影响吸收。而影响吸收。粒径大于粒径大于50m50m的粒子一进入鼻腔即沉的粒子一进入鼻腔即沉积，不能达到鼻粘膜的主要吸收部位；小于积，不能达到鼻粘膜的主要吸收部位；小于2m2m的粒的粒子则有可能被气流带入肺中；粒径在子则有可能被气流带入肺中；粒径在2 220m20m的粒子的粒子能到达吸收主要部位，吸收较好。能到达吸收主要部位，吸收较好。59n3吸收促进剂吸收促进剂 n 吸收促进剂能增加药物在鼻粘膜的吸收吸收促进剂能增加药物在鼻粘膜的吸收n大多数多肽蛋白质类药物鼻黏膜吸收生物利用大多数多肽蛋白质类药物鼻黏膜吸收生物利用度较差，可通过一些吸收促进剂来增加其对

48、鼻度较差，可通过一些吸收促进剂来增加其对鼻黏膜的穿透作用。黏膜的穿透作用。n另一重要影响因素是药物在鼻粘膜的滞留时间。另一重要影响因素是药物在鼻粘膜的滞留时间。60三、三、肺部给药肺部给药n局部作用和全身作用局部作用和全身作用n剂型有气雾剂、雾化剂和剂型有气雾剂、雾化剂和n粉末吸入剂粉末吸入剂61n近年来，随着对肺功能以及哮喘、肺气肿、慢性近年来，随着对肺功能以及哮喘、肺气肿、慢性阻塞性肺病和囊性纤维化等疾病的深入了解，人阻塞性肺病和囊性纤维化等疾病的深入了解，人们已认识到们已认识到肺吸入给药肺吸入给药是治疗上述疾病较为简单是治疗上述疾病较为简单有效的给药途径。有效的给药途径。n目前，肺部吸入

49、给药系统已越来越多的应用于目前，肺部吸入给药系统已越来越多的应用于蛋蛋白质白质和和多肽类多肽类药物的全身或局部给药。药物的全身或局部给药。62n呼吸器官由呼吸器官由口、鼻、咽喉、口、鼻、咽喉、气管、支气管、肺气管、支气管、肺组组成成呼吸器官的生理特征呼吸器官的生理特征63n吸入气雾剂通过肺部吸收，吸收速度是很快吸入气雾剂通过肺部吸收，吸收速度是很快的，不亚于静脉注射。如异丙肾上腺素气雾的，不亚于静脉注射。如异丙肾上腺素气雾剂每次喷射一个剂量，吸入后剂每次喷射一个剂量，吸入后1-21-2分钟即起分钟即起平喘作用。肺部吸收迅速的原因是由于平喘作用。肺部吸收迅速的原因是由于n1 1肺部具有巨大的可供

50、吸收的表面积肺部具有巨大的可供吸收的表面积n肺泡是人体进行气血交换的场所。人的肺泡肺泡是人体进行气血交换的场所。人的肺泡总量有总量有3-43-4亿个，肺泡总面积达亿个，肺泡总面积达100m100m2 2。64n肺泡由单层扁平上皮细胞构成，厚度仅肺泡由单层扁平上皮细胞构成，厚度仅0.10.10.5m0.5m,细胞间隙存在致密的毛细血管。细胞间隙存在致密的毛细血管。65n2 2具有十分丰富的毛细血管具有十分丰富的毛细血管n和肺泡接触的毛细血管总面积达和肺泡接触的毛细血管总面积达100m100m2 2，肺，肺泡表面到毛细血管的距离泡表面到毛细血管的距离1m1m。n n3 3血液通过肺循环的量很大血液