中药提取与纯化、剂型制备中的问题解析与技术要求知识分享.ppt

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1、中药提取与纯化中药提取与纯化(chn hu)(chn hu)、剂型制备中的问题解析与技剂型制备中的问题解析与技术要求术要求 北京中医药大学中药学院制药系北京中医药大学中药学院制药系 教育部中药制药与新药开发工程研究中心教育部中药制药与新药开发工程研究中心(zhngxn)(zhngxn)北京市中药新药与基础研究重点实验室北京市中药新药与基础研究重点实验室倪倪 健健 1第一页，共94页。制制药药领领域域事事例例2第二页，共94页。1、1%与与0.1%的思考的思考(sko)-1阿莫西林使用情况阿莫西林使用情况(qngkung)介绍介绍3第三页，共94页。“绿色绿色(ls)制药制药”的提出的提出昆昆明

2、明某某制制药药厂厂生生产产的的治治疗疗疟疟疾疾药药蒿蒿甲甲醚醚在在国国际际市市场场上上占占有有稳稳定定的的地地位位，近近年年来来该该产产品品的的国国外外代代理理商商及及客客户户已已多多次次要要求求该该企企业业在在提提供供(tgng)GMP证证书书的的同同时时，还还要要出出示示环环境境管管理体系认证理体系认证ISO14001证书。证书。2002、03、04年年，国国家家环环保保局局列列出出的的12个个严严重污染行业中，医药行业位于其中。重污染行业中，医药行业位于其中。4第四页，共94页。3、中药、中药(zhngyo)的的“冲剂冲剂”改名改名为为“颗粒剂颗粒剂”自自95版药典改名称。版药典改名称。

3、70年年 代代(nindi)至至 96年年：2225g/袋袋1822g1218g目前有目前有1g、2g、3g、4g、5g、6g、8g5第五页，共94页。中药领域研究与生产的动态中药领域研究与生产的动态(dngti)、热点、热点6第六页，共94页。行业行业(hngy)(hngy)管理方面：管理方面：1 1、行业、行业(hngy)(hngy)规范化的实施；规范化的实施；2 2、绿色制药与洁净生产的提出；、绿色制药与洁净生产的提出；3 3、中药产业化与现代化、中药产业化与现代化7第七页，共94页。制药技术制药技术(jsh)(jsh)方面方面1、超临界萃取的应用、超临界萃取的应用(yngyng)2、细

4、胞级粉碎的提出、细胞级粉碎的提出3、纳米技术和纳米中药、纳米技术和纳米中药的提出的提出4、液体药物粉末化技术、液体药物粉末化技术5、中药复方药效物质基、中药复方药效物质基础研究的思路础研究的思路6、中药提取物、中药提取物7、药品包装材料与药品、药品包装材料与药品的相容性问题的相容性问题8、指纹图谱、指纹图谱9、膜分离技术、膜分离技术10、生物等效性与药、生物等效性与药剂等效性剂等效性11、大孔树脂技术的、大孔树脂技术的应用应用(yngyng)12、中药控缓释制剂、中药控缓释制剂技术技术13、生物粘附制剂、生物粘附制剂8第八页，共94页。药物药物(yow)(yow)剂型方面剂型方面 1 1、药物

5、剂型、药物剂型(jxng)(jxng)优劣之争优劣之争2 2、中药滴丸、中药滴丸3 3、中药注射剂、中药注射剂4 4、透皮贴剂、巴布剂、透皮贴剂、巴布剂5 5、中药软胶囊、中药软胶囊 6、口腔、口腔(kuqing)崩崩解片解片7、分散片、分散片9第九页，共94页。药用辅料药用辅料(flio)方面方面(1)新剂型、新的释放系统所应用的辅料新剂型、新的释放系统所应用的辅料(flio)，如，如微囊、毫微囊、微球、脂质体、透皮给药系统等；微囊、毫微囊、微球、脂质体、透皮给药系统等；(2)各种胃溶、肠溶、防潮、美观等包衣材料；各种胃溶、肠溶、防潮、美观等包衣材料；(3)各种缓控释材料；各种缓控释材料；(

6、4)速释和快速崩解材料；速释和快速崩解材料；(5)改善药物流动性、可压性和粘附性的稀释剂、吸收改善药物流动性、可压性和粘附性的稀释剂、吸收剂、润滑剂、抗粘剂；剂、润滑剂、抗粘剂；(6)满足某类剂型或制剂通用的优良的单一、复合材料满足某类剂型或制剂通用的优良的单一、复合材料或辅料或辅料(flio)处方；处方；(7)满足透皮促进剂及其有关的压敏粘合剂需要的外用满足透皮促进剂及其有关的压敏粘合剂需要的外用药用辅料药用辅料(flio)；(8)具有可以生物降解的各种高分子药用辅料具有可以生物降解的各种高分子药用辅料(flio)。10第十页，共94页。知识产权知识产权(zh sh chn qun)(zh

7、sh chn qun)保护保护1 1、专利、专利2 2、商标、商标3 3、中药保护、中药保护4 4、新药、新药(xn yo)(xn yo)监测期、新化学成分的研监测期、新化学成分的研究数据究数据5 5、技术秘密保护、技术秘密保护6 6、原地产保护、原地产保护7 7、植物新品种保护、植物新品种保护 11第十一页，共94页。中药提取中药提取(tq)纯化纯化12第十二页，共94页。中药提取中药提取(tq)纯化过程中存在的主要纯化过程中存在的主要问题问题工艺的随意性工艺的随意性生产设备落后与各环节的配套性生产设备落后与各环节的配套性各环节质量控制技术与方法各环节质量控制技术与方法(fngf)整个生产过

8、程的优化与集成整个生产过程的优化与集成自动化程度自动化程度造成结果造成结果:中成药质量与疗效不稳定、重复性中成药质量与疗效不稳定、重复性差。差。13第十三页，共94页。中药提取各环节中药提取各环节(hunji)存在存在的问题的问题-1药材投料问题：药材投料问题：不考虑不同不考虑不同(btn)批次药材之间的差别。批次药材之间的差别。解决解决(jiju)方法：方法：14第十四页，共94页。中药中药(zhngyo)提取各环节存提取各环节存在的问题在的问题-2提取问题提取问题(wnt)：1、加热时间长，提取温、加热时间长，提取温度和时间终点不能很好控度和时间终点不能很好控制制2、提取效率低、提取效率低

9、3、质量不稳、质量不稳4、提取率差异大、提取率差异大5、原料和能量消耗大、原料和能量消耗大解决解决(jiju)方法：方法：15第十五页，共94页。中药纯化各环节中药纯化各环节(hunji)存在存在的问题的问题-3问题问题(wnt)；忽略步骤的合理性、忽略步骤的合理性、成分保留率、可行性、成分保留率、可行性、可靠性、安全性可靠性、安全性1、纯化方法的评价、纯化方法的评价2、纯化的针对性、纯化的针对性3、各环节的连续性、各环节的连续性解决解决(jiju)方法方法:16第十六页，共94页。中药提取中药提取(tq)过程操作举例过程操作举例水提取：水提取：1、设备与方法：采用多功能提取器，形成、设备与方

10、法：采用多功能提取器，形成(xngchng)罐组动态逆流提取。罐组动态逆流提取。2、措施：、措施：（1）多功能提取器：增加搅拌、加大长经比；增）多功能提取器：增加搅拌、加大长经比；增加在线检测、管道与阀门的自动切换、温度自动控加在线检测、管道与阀门的自动切换、温度自动控制。通过计算机控制提取过程中的制。通过计算机控制提取过程中的蒸汽压、蒸汽温蒸汽压、蒸汽温度、罐内压、温度、搅拌速度、溶剂流量、时间等。度、罐内压、温度、搅拌速度、溶剂流量、时间等。确定提取终点。对药材、水、蒸汽的输送以及出渣确定提取终点。对药材、水、蒸汽的输送以及出渣过程实现自动控制。过程实现自动控制。（2）罐组动态逆流提取：阀

11、门和泵、泵的调频、）罐组动态逆流提取：阀门和泵、泵的调频、阀门的开启实现自动切换。阀门的开启实现自动切换。17第十七页，共94页。中药提取过程中药提取过程(guchng)中的中的质量控制质量控制-1问题：问题：离线检测。不能实行离线检测。不能实行(shxng)时时检控，时时检控，难以实现自动控制和难以实现自动控制和系统优化与集成。系统优化与集成。解决解决(jiju)方法：方法：18第十八页，共94页。中药提取中药提取(tq)纯化过程中的质量控纯化过程中的质量控制制-2提取过程中试行在线提取过程中试行在线检测检测:工艺工艺(gngy)参数检参数检测系统测系统质量参数检测系统。质量参数检测系统。工

12、艺参数主要工艺参数主要(zhyo)有：有：质量参数主要质量参数主要(zhyo)有：有：19第十九页，共94页。影响影响(yngxing)浸提的因素浸提的因素1药材粒度药材粒度2药材成分药材成分3药材浸润药材浸润4浸提温度浸提温度(wnd)5浸提时间浸提时间6浓度梯度浓度梯度7溶剂用量溶剂用量8溶剂溶剂pH9浸提压力浸提压力10新技术应用新技术应用20第二十页，共94页。常用常用(chnyn)的浸提方法的浸提方法1 1、煎煮法、煎煮法2 2、浸渍法、浸渍法3 3、渗漉法、渗漉法4 4、回流法、回流法5 5、逆逆流流(nli)(nli)浸浸出出法法6 6、水蒸汽蒸馏法、水蒸汽蒸馏法7 7、超临界流

13、体萃取法、超临界流体萃取法8 8、超声提取法、超声提取法9 9、微波萃取法、微波萃取法1010、酶提取法、酶提取法1111、高压提取法、高压提取法1212、常常 压压 提提 取取-真真 空空(zhnkng)(zhnkng)浓缩热回流技术浓缩热回流技术1313、减压提取技术、减压提取技术21第二十一页，共94页。常用的分离常用的分离(fnl)方法方法（一）沉降（一）沉降(chnjing)分离法分离法（二）离心分离法（二）离心分离法（三）滤过分离法（三）滤过分离法22第二十二页，共94页。常用常用(chnyn)的精制方法的精制方法（一）水提醇沉法（水醇法）（一）水提醇沉法（水醇法）（二）醇提水沉法

14、（醇水法）（二）醇提水沉法（醇水法）（三）絮凝沉降法（三）絮凝沉降法（四）各种柱分离法（四）各种柱分离法大孔树脂大孔树脂(shzh)精制法精制法离子交换树脂离子交换树脂(shzh)聚酰胺柱聚酰胺柱氧化铝柱氧化铝柱硅胶柱硅胶柱23第二十三页，共94页。中药提取中药提取(tq)(tq)与纯化的技术与纯化的技术要求要求 24第二十四页，共94页。提取与纯化技术要求提取与纯化技术要求(yoqi)原则原则中医药理论为指导，应用现代技术与方中医药理论为指导，应用现代技术与方法法-进行提取、分离、精制与纯化工进行提取、分离、精制与纯化工艺参数艺参数(cnsh)的优选，并通过中试进的优选，并通过中试进行确立。

15、行确立。25第二十五页，共94页。药材药材(yoci)的鉴定与前处理的鉴定与前处理1、鉴定与检验：、鉴定与检验：中中药药材材、中中药药提提取取物物、有有效效成成分分；依依据据；鉴定者（真伪、质量鉴定者（真伪、质量(zhling)）2、前处理（炮制与加工）：、前处理（炮制与加工）：药药材材净净、切切、炮炮制制等等，特特别别是是特特殊殊处处理理的药品的药品26第二十六页，共94页。提取纯化工艺提取纯化工艺(gngy)研究研究-工艺工艺(gngy)路线设计路线设计原原则则：生生产产工工艺艺具具有有科科学学性性、先先进进性性及及生产的可行性生产的可行性考考虑虑的的方方面面：处处方方组组成成、各各药药味

16、味之之间间的的关关系系(gunx)、成成分分、药药理理、临临床床、新新药类别、文献、预试验结果药类别、文献、预试验结果27第二十七页，共94页。提取提取(tq)纯化工艺研究纯化工艺研究-提取提取(tq)纯化工艺纯化工艺原原则则：尽尽可可能能多多的的提提取取出出有有效效成成分分。除除去去(chq)无效成分。无效成分。考考虑虑方方面面：有有效效成成分分存存在在状状态态、极极性性、溶溶解解性性等等；拟拟制制备备的的剂剂型型与与服服用用量量、除除去去(chq)成成分分的的性性质质、生生产产的的可可行行性性与环保。与环保。注注意意点点：尽尽量量避避免免使使用用一一、二二类类有有机机溶溶剂。剂。28第二十

17、八页，共94页。一类一类(yli)溶剂（溶剂（4种）种）原则原则(yunz)：避免使用：避免使用四氯化碳（限度要求四氯化碳（限度要求0.0002%）1，2-二氯乙烷（限度要求二氯乙烷（限度要求0.0004%）1，1-二氯乙烯（限度要求二氯乙烯（限度要求0.0005%）1，1，1-三氯乙烷（限度要求三氯乙烷（限度要求0.15%）29第二十九页，共94页。二类溶剂（二类溶剂（27种）原则：限制种）原则：限制(xinzh)使用使用乙腈乙腈氯苯氯苯三氯甲烷、二氯甲烷三氯甲烷、二氯甲烷环己烷环己烷1，2-二氯乙烯；二氯乙烯；1，1，2-三氯乙烯三氯乙烯1，2-二甲氧基乙烷二甲氧基乙烷(ywn)N，N-二

18、甲基（甲）乙二甲基（甲）乙酰胺酰胺二氧六环二氧六环2-乙氧基乙醇乙氧基乙醇乙二醇乙二醇甲酰胺甲酰胺正己烷正己烷甲醇甲醇2-甲氧基乙醇甲氧基乙醇甲基丁基酮甲基丁基酮甲基环己烷甲基环己烷N-甲基吡咯烷酮甲基吡咯烷酮硝基硝基(xioj)甲烷甲烷吡啶吡啶四氢噻吩四氢噻吩四氢化萘四氢化萘四氢呋喃四氢呋喃甲苯甲苯二甲苯二甲苯30第三十页，共94页。提取纯化工艺研究提取纯化工艺研究(ynji)(ynji)浓缩与干燥浓缩与干燥工艺工艺前提：便于制备成剂型；药物不被破坏考虑方面：物料的性质、影响浓缩与干燥(gnzo)效果的因素31第三十一页，共94页。干燥方法干燥方法特点及应用特点及应用常压干燥常压干燥在常压下

19、进行，干燥时间长，易因过热引起有效成分破坏，干燥后较难粉碎。在常压下进行，干燥时间长，易因过热引起有效成分破坏，干燥后较难粉碎。减减压压（真真空空）干燥干燥在在负负压压下下进进行行干干燥燥的的方方法法。温温度度较较低低，产产品品质质松松易易于于粉粉碎碎，适适于于中中药药浸浸膏膏、不不耐耐高高温温的的物料。物料。沸腾干燥沸腾干燥利用热空气使湿颗粒悬浮，呈流态化，似利用热空气使湿颗粒悬浮，呈流态化，似“沸腾状沸腾状”，热空气在湿颗粒间通，热空气在湿颗粒间通过，在动态下进行热交换，带走水气而达到干燥目的。是于湿粒性物料，过，在动态下进行热交换，带走水气而达到干燥目的。是于湿粒性物料，如片剂、颗粒剂制

20、备过程中湿粒的干燥和水丸的干燥。热利用率较高，干如片剂、颗粒剂制备过程中湿粒的干燥和水丸的干燥。热利用率较高，干燥速度快，产品质量好。燥速度快，产品质量好。喷雾干燥喷雾干燥从从药药液液直直接接得得到到干干燥燥粉粉末末的的操操作作。直直接接将将浸浸出出液液喷喷雾雾于于干干燥燥器器内内与与通通入入干干燥燥器器的的热热空空气气接接触触，水水分分迅迅速速汽汽化化，从从而而获获得得干干粉粉或或颗颗粒粒。特特别别适适用用于于热热敏敏性性物物料料的的干干燥燥，制制品品质质地地松脆，溶解性能好。是目前浸膏液固化的最常用方法松脆，溶解性能好。是目前浸膏液固化的最常用方法冷冻干燥冷冻干燥将将被被干干燥燥液液体体物

21、物料料冷冷冻冻成成固固体体，在在低低温温减减压压条条件件下下利利用用冰冰的的升升华华性性能能，使使物物料料低低温温脱脱水水而而达达到到干干燥燥目目的的的的一一种种方方法法。其其特特点点是是能能使使药药品品避避免免高高温温分分解解变变质质；干干燥燥制制品品多多孔孔疏疏松松，易易于于溶溶解解；含含水水量量低低，一一般般为为1%3%,有有利利于于药药品品长长期期储储藏藏。适适于于生生物物制制品品，如如酶酶、蛋蛋白质等热敏性药物及血浆、血清、抗生素等生物制品。粉针剂多用此法制备。白质等热敏性药物及血浆、血清、抗生素等生物制品。粉针剂多用此法制备。红红外外线线干干燥燥法法利利用用红红外外线线辐辐射射器器

22、产产生生的的电电磁磁波波被被含含水水物物料料吸吸收收后后，直直接接转转变变为为热热能能，使使物物料料中中水水分分气气化而干燥。属于辐射加热干燥。化而干燥。属于辐射加热干燥。微波干燥法微波干燥法制制药药工工业业上上微微波波加加热热干干燥燥用用915MHz和和2450MHz两两个个频频率率，后后者者在在一一定定条条件件下下兼兼有有灭灭菌菌作作用用。中中药药饮饮片片、水水丸丸、蜜蜜丸丸、袋袋泡泡茶茶等等用用微微波波干干燥燥，不不仅仅干干燥燥速速度度快快，而而且且可可提提高高产产品品质质量量。微微波波可可穿穿透透介介质质较较深深，物物质质的的内内部部和和表表面面可可同同时时均均匀匀加加热热，热热效效率

23、率高高，干干燥燥时时间间短，不影响产品的色香味及组织结构。且兼有杀虫和灭菌作用。短，不影响产品的色香味及组织结构。且兼有杀虫和灭菌作用。32第三十二页，共94页。提取与纯化提取与纯化(chn hu)(chn hu)工艺条工艺条件件原则：科学合理的实验设计，对工艺条件进行优化。原则：科学合理的实验设计，对工艺条件进行优化。保证工艺稳定，减少批间质量差异。保证工艺稳定，减少批间质量差异。方法：采用准确、简便、具有代表性、可量化的综合方法：采用准确、简便、具有代表性、可量化的综合评价指标。评价指标。注意点：新建立的方法应进行方法的可行性与可靠性注意点：新建立的方法应进行方法的可行性与可靠性研究。所用

24、新材料的安全性（控制可能研究。所用新材料的安全性（控制可能(knng)(knng)引入引入的残留物）。的残留物）。评价指标：原则：客观、可量化、科学、合理、切合评价指标：原则：客观、可量化、科学、合理、切合实际；考虑方面：药物成分、生物学指标、环保、工实际；考虑方面：药物成分、生物学指标、环保、工艺经济性艺经济性 33第三十三页，共94页。提取工艺提取工艺(gngy)中优选条件中优选条件举例举例-1单一有效成分：有效部位单一有效成分：有效部位目标：单一化学成分、相对集中的药用部位目标：单一化学成分、相对集中的药用部位评价指标：考虑方法的可行性、稳定性、和评价指标：考虑方法的可行性、稳定性、和目

25、标物的得率、纯度目标物的得率、纯度(chnd)注意：有效部位应关注提取物中各成分组成注意：有效部位应关注提取物中各成分组成的基的基本稳定本稳定34第三十四页，共94页。提取提取(tq)工艺中优选条件举工艺中优选条件举例例-2单味或复方：单味或复方：特点：多成分特点：多成分(chngfn)作用作用指标选择应考虑：有效成分指标选择应考虑：有效成分(chngfn)、传统用药经验、组方理论、传统用药经验、组方理论、注意：不能盲目纯化、又要尽力改善制注意：不能盲目纯化、又要尽力改善制剂状况剂状况35第三十五页，共94页。提取提取(tq)中的重要环节举例中的重要环节举例（1 1）原生药入药：粉碎度、收率、

26、灭菌方法及实验）原生药入药：粉碎度、收率、灭菌方法及实验 数据数据（2 2）提取挥发油：时间、粒度）提取挥发油：时间、粒度(l d)(l d)、浸泡、挥发油、浸泡、挥发油得量得量（3 3）醇提取：醇的浓度、用量、次数、时间）醇提取：醇的浓度、用量、次数、时间（4 4）水煎煮：次数、时间、用量）水煎煮：次数、时间、用量（5 5）醇沉：药液相对密度、醇浓度、加入乙醇的方）醇沉：药液相对密度、醇浓度、加入乙醇的方 法（速度、搅拌速度）、操作的温度、醇沉时法（速度、搅拌速度）、操作的温度、醇沉时间间（6 6）渗滤：粒度）渗滤：粒度(l d)(l d)、渗滤溶媒、渗滤液收集量、渗滤溶媒、渗滤液收集量、浸

27、泡浸泡 时间、渗滤速度时间、渗滤速度36第三十六页，共94页。中药提取中影响举例中药提取中影响举例(jl)温度温度37第三十七页，共94页。温度对中药温度对中药(zhngyo)提取的提取的影响影响1有效成分有效成分有效成分有效成分辅助辅助辅助辅助(fzh)(fzh)成分成分成分成分无效无效(wxio)成分成分其他其他中药材中中药材中中药材中中药材中的药物成分的药物成分的药物成分的药物成分每种药材中含多种成分每种药材中含多种成分每种药材中含多种成分每种药材中含多种成分;有有有有效成分的相对性效成分的相对性效成分的相对性效成分的相对性本身无特殊作用，通过增强或缓和本身无特殊作用，通过增强或缓和本身

28、无特殊作用，通过增强或缓和本身无特殊作用，通过增强或缓和有效成分的作用；促进有效成分的有效成分的作用；促进有效成分的有效成分的作用；促进有效成分的有效成分的作用；促进有效成分的浸出；增强制剂的稳定性。浸出；增强制剂的稳定性。浸出；增强制剂的稳定性。浸出；增强制剂的稳定性。无生物活性。通常会影响制剂的无生物活性。通常会影响制剂的无生物活性。通常会影响制剂的无生物活性。通常会影响制剂的稳定性、外观、药效等。主要是稳定性、外观、药效等。主要是稳定性、外观、药效等。主要是稳定性、外观、药效等。主要是淀粉、粘液质、树脂、脂肪、鞣淀粉、粘液质、树脂、脂肪、鞣淀粉、粘液质、树脂、脂肪、鞣淀粉、粘液质、树脂、

29、脂肪、鞣质等。质等。质等。质等。构成药材细胞或其他不溶性物构成药材细胞或其他不溶性物构成药材细胞或其他不溶性物构成药材细胞或其他不溶性物质，如石细胞、纤维素质，如石细胞、纤维素质，如石细胞、纤维素质，如石细胞、纤维素38第三十八页，共94页。温度对中药提取温度对中药提取(tq)的影响的影响2矿物和树脂类药材无细胞结构其成分可矿物和树脂类药材无细胞结构其成分可以直接溶解或分散在溶剂中。以直接溶解或分散在溶剂中。动植物药材的浸提过程动植物药材的浸提过程(guchng)包括：包括：浸润浸润浸润浸润(jnrn)(jnrn)和渗透阶段和渗透阶段和渗透阶段和渗透阶段解吸解吸解吸解吸溶解阶段溶解阶段溶解阶段

30、溶解阶段扩散阶段扩散阶段扩散阶段扩散阶段温度温度39第三十九页，共94页。温度温度(wnd)对药物成分的影响对药物成分的影响1根据根据Vant经验规则：温度每升经验规则：温度每升高高10，反应速度增加约，反应速度增加约24倍。倍。温度影响药物成分温度影响药物成分(chngfn)的途径：的途径：水解：水解：氧化：氧化：变旋：变旋：变性：变性：挥发：挥发：40第四十页，共94页。温度对药物温度对药物(yow)成分的影响成分的影响2温度对药物变旋的影响温度对药物变旋的影响(yngxing)：（2000）药典）药典P628、（2005）药典）药典P284：颠茄流浸膏与浸膏的制备颠茄流浸膏与浸膏的制备取

31、颠茄草粗粉取颠茄草粗粉1000g，用，用85%乙醇作溶剂，乙醇作溶剂，浸渍浸渍48小时，以每分钟小时，以每分钟13ml的速度缓缓渗的速度缓缓渗漉，收集初漉液漉，收集初漉液3000ml，另器保存。继续渗，另器保存。继续渗漉，使生物碱完全漉出，续漉液作下次渗漉漉，使生物碱完全漉出，续漉液作下次渗漉的溶剂用。将初漉液在的溶剂用。将初漉液在60减压回收乙醇，减压回收乙醇，放冷至室温，分离除去叶绿素，漉液在放冷至室温，分离除去叶绿素，漉液在6070蒸发至稠膏状。蒸发至稠膏状。41第四十一页，共94页。温度对药物成分温度对药物成分(chngfn)的影的影响响药材药材测定测定成分成分原液原液（）（）常压浓常

32、压浓缩干燥缩干燥减压浓减压浓缩干燥缩干燥逆流提取逆流提取喷雾干燥喷雾干燥大黄大黄大黄素大黄素葡萄糖葡萄糖甙甙10041.451.696.8黄连黄连小檗碱小檗碱/黄连黄连碱碱10034.5/6.337.5/12.094.5/93.7黄芩黄芩黄芩甙黄芩甙 10077.477.698.542第四十二页，共94页。温度温度(wnd)对药物成分的影响对药物成分的影响4提取方法提取方法黄柏提取液中小檗碱含量黄柏提取液中小檗碱含量常温渗漉（常温渗漉（25，0.5%的硫酸）的硫酸）3.550.08260渗漉（渗漉（60，0.5%的硫酸）的硫酸）4.150.110煎煮（煎煮（100，0.5%的硫的硫酸）酸）1.

33、260.4043第四十三页，共94页。温度对药物温度对药物(yow)成分的影响成分的影响5烘干温度烘干温度对元香止对元香止痛丸中成痛丸中成分分(chngfn)的影的影响响指标指标药粉药粉6060烘干烘干（6h6h）8080烘干烘干（4h4h）延胡索乙延胡索乙素素3.463.423.02茴香醚茴香醚30.454 12.416.215挥发油总挥发油总量量1.1510.8270.78644第四十四页，共94页。温度对药物(yow)成分的影响62000版：取丹参提取3次，第一次加乙醇回流1.5小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度1.30（5560）；第二次加50%乙醇回流1.5小时，滤过；第三次(

34、snc)加水回流2小时，滤过，合并第二、第三次(snc)滤液，回收乙醇，浓缩至相对密度1.40（5560），再与上述第一次的浓缩液合并，混匀，制成相对密度1.351.39的丹参浸膏（5560）。将三七粉碎成细粉，与丹参浸膏拌匀，干燥，制粒，将冰片研细，与上述颗粒混匀，压制成1000片，或包糖衣，即得。定性控制丹参酮A2005版：第一、二、三次(snc)提取，均单独（回收乙醇），浓缩。控制丹参酮A、丹酚酸B。复方丹参滴丸：丹参、三七加水煎煮，醇沉。控制丹参素。45第四十五页，共94页。2005版药典版药典(yodin)收载制剂品种收载制剂品种564个。个。采用的提取方法采用的提取方法(fngf)

35、有：有：1、水煎煮法：、水煎煮法：2、水煮醇沉法、水煮醇沉法3、渗滤法、渗滤法4、浸渍法、浸渍法5、水蒸气蒸馏法、水蒸气蒸馏法46第四十六页，共94页。中药剂型中药剂型(jxng)制备技术制备技术47第四十七页，共94页。中药剂型制备过程中存在的问中药剂型制备过程中存在的问题题(wnt)分析与技术要求分析与技术要求1、剂型、剂型(jxng)选择；选择；2、剂型、剂型(jxng)特点的认识；特点的认识；3、辅料的选择；、辅料的选择；4、剂型、剂型(jxng)设备与剂型设备与剂型(jxng)的相容的相容性；性；5、传统药物的剂型、传统药物的剂型(jxng)改变改变48第四十八页，共94页。常见问题

36、举例常见问题举例(jl)药物药物(yow)吸潮问题；吸潮问题；稳定性问题；稳定性问题；剂型中药物剂型中药物(yow)的容量问题；的容量问题；挥发性成分的保留问题；挥发性成分的保留问题；难溶性药物难溶性药物(yow)的增溶问题。的增溶问题。49第四十九页，共94页。总体设计总体设计一、制剂处方设计：一、制剂处方设计：考虑方面考虑方面-半成品性质、剂型、给药途径、半成品性质、剂型、给药途径、临床要求临床要求目的目的-为制剂成型而确立辅料为制剂成型而确立辅料(flio)种类、种类、用量用量考察考察-辅料辅料(flio)选择的依据选择的依据二、制剂成型工艺：二、制剂成型工艺：药物药物+辅料辅料(fli

37、o)=剂型剂型成型方法、设备、技术参数、药品内包装成型方法、设备、技术参数、药品内包装50第五十页，共94页。制剂成型工艺研究制剂成型工艺研究(ynji)内内容举例容举例附加剂：种类附加剂：种类(zhngli)、用量、作用、用量、作用制剂成型：方法、设备、条件制剂成型：方法、设备、条件制剂稳定性：制剂稳定性：举例：颗粒剂举例：颗粒剂-辅料种类辅料种类(zhngli)和和用量、制粒方法、颗粒吸湿性、流动性、用量、制粒方法、颗粒吸湿性、流动性、包装、成品稳定性包装、成品稳定性51第五十一页，共94页。制制粒粒技技术术湿法制粒：湿法制粒：挤挤出出制制粒粒、流流化化床床制制粒粒技技术术、快快速速搅搅拌

38、拌(jiobn)制粒技术、喷雾及沸腾制粒技术制粒技术、喷雾及沸腾制粒技术干法制粒：干法制粒：干法制粒干法制粒52第五十二页，共94页。方法方法含义、特点含义、特点挤出制粒挤出制粒药药粉粉加加入入黏黏合合剂剂制制成成软软材材后后，用用强强制制挤挤压压的的方方式式使使其其通通过过具具有有一一定定孔孔径径的的筛筛网网或或孔孔板板而而制制粒粒的的方方法法。常常用用设设备备：摇摇摆摆式式制制粒粒机机、旋旋转转式式制制粒粒机机。该该方法制备的颗粒一般比较疏松。目前常用的有挤出滚圆制粒。方法制备的颗粒一般比较疏松。目前常用的有挤出滚圆制粒。高速搅拌制粒高速搅拌制粒药药粉粉、辅辅料料、黏黏合合剂剂加加入入容容

39、器器内内，因因高高速速旋旋转转的的搅搅拌拌器器的的作作用用，完完成成混混合合并并制制成成颗颗粒粒的的方方法法。常常用用设设备备：高高速速搅搅拌拌制制粒粒机机。该该方方法法制制备备的的颗颗粒粒一一般般比较坚实并且粒度均匀。比较坚实并且粒度均匀。流化喷雾制粒流化喷雾制粒利利用用气气流流使使药药粉粉呈呈悬悬浮浮流流化化状状态态，再再喷喷入入黏黏合合剂剂液液体体，使使粉粉末末凝凝结结成成粒粒的的方方法法。又又称称一一步步制制粒粒或或沸沸腾腾制制粒粒。该该方方法法制制备备的的颗颗粒粒粒粒度度均均匀匀。适适于于对对湿湿热敏感的药物。热敏感的药物。喷雾干燥制粒喷雾干燥制粒将将药药物物浓浓缩缩液液应应用用喷喷

40、雾雾干干燥燥装装置置干干燥燥成成球球状状粒粒子子再再应应用用其其他他方方法法制制粒粒。此此法适用于中药全浸膏片浓缩液直接制粒。法适用于中药全浸膏片浓缩液直接制粒。滚转法制粒滚转法制粒将将浸浸膏膏或或半半浸浸膏膏细细粉粉与与适适宜宜的的辅辅料料混混匀匀，置置包包衣衣锅锅或或适适宜宜的的容容器器中中转转动动，在在滚滚转转中中喷喷入入润润湿湿剂剂，使使润润湿湿粘粘合合成成粒粒。此此法法适适用用于于粘粘性性较较强强的的药药物物粉粉末末制粒。制粒。滚压法制粒滚压法制粒属属干干法法制制粒粒。是是将将药药物物和和辅辅料料混混合合均均匀匀以以后后，通通过过挤挤压压轮轮压压制制成成薄薄片片，再再通过颗粒机破碎成

41、小颗粒的方法。通过颗粒机破碎成小颗粒的方法。重压法制粒重压法制粒属属干干法法制制粒粒。是是将将药药物物和和辅辅料料混混合合均均匀匀以以后后，用用较较大大压压力力的的压压片片机机压压成成大大片，再破碎成小颗粒的方法。片，再破碎成小颗粒的方法。53第五十三页，共94页。包衣包衣(boy)技术：技术：分类：分类：1.药物衣；保护药物衣；保护(boh)衣。衣。2.糖衣；薄膜衣；半薄膜衣；肠溶衣糖衣；薄膜衣；半薄膜衣；肠溶衣54第五十四页，共94页。糖衣可以防潮、隔绝空气、掩盖药物的不良气味、外观美观、对片剂的崩糖衣可以防潮、隔绝空气、掩盖药物的不良气味、外观美观、对片剂的崩解影响不大解影响不大 包糖衣

42、的工序一般为：包隔离层、粉衣层、糖衣层、有色糖衣层、打光；包糖衣的工序一般为：包隔离层、粉衣层、糖衣层、有色糖衣层、打光；包衣物料有糖浆、胶浆、滑石粉、白蜡等包衣物料有糖浆、胶浆、滑石粉、白蜡等工序工序（衣层）（衣层）目的目的主要物料主要物料隔离层隔离层防防止止药药物物吸吸潮潮变变质质及及糖糖衣破坏；增加片剂硬度衣破坏；增加片剂硬度胶胶浆浆（多多用用于于包包隔隔离离层层，可可增增加加衣衣层层粘粘性性、塑塑性性和和牢牢固固性性，并并对对片片心心起起保保护作用）；胶糖浆，少量滑石粉护作用）；胶糖浆，少量滑石粉粉衣层粉衣层消消除除药药片片原原有有棱棱角角，片片面包平面包平 。不不需需包包隔隔离离层层

43、的的片片剂剂可可直直接接包包粉粉衣衣层层。物料为糖浆及滑石粉物料为糖浆及滑石粉糖衣层糖衣层增增加加衣衣层层的的牢牢固固性性和和使使片面坚实、平滑片面坚实、平滑糖糖浆浆（浓浓度度为为65%-75%65%-75%（g/gg/g），用用于于粉粉衣衣层层与与糖糖衣衣层层。高高浓浓度度有有利利包包衣衣迅迅速速干干燥析晶；保温使用有利均匀分布）燥析晶；保温使用有利均匀分布）有色糖有色糖衣衣 层层美美观观，便便于于区区别别；见见光光易易分分解解破破坏坏的的药药物物包包深深色糖衣层有保护作用色糖衣层有保护作用有有色色糖糖浆浆（常常用用色色素素有有苋苋菜菜红红、柠柠檬檬黄黄、胭胭脂脂红红等等，用用量量为为0.0

44、3%0.03%左左右右，可单独或配合应用）可单独或配合应用）打打 光光 光光亮亮美美观观，且且有有防防潮潮作作用；能延缓药物作用用；能延缓药物作用又又名名虫虫蜡蜡，用用于于糖糖衣衣片片打打光光。用用前前应应精制精制55第五十五页，共94页。固体固体(gt)分散技术分散技术制备制备(zhbi)方法：方法：1、熔融法；、熔融法；2、溶剂法；、溶剂法；3、熔融、熔融-溶剂法；溶剂法；4、表面分散法（中药滴丸）、表面分散法（中药滴丸）56第五十六页，共94页。含义含义固体分散技术系指使药物在载体中成为高度分散状态的一种固体分散物的方法固体分散技术系指使药物在载体中成为高度分散状态的一种固体分散物的方法

45、特点特点可可以以采采用用各各种种载载体体实实现现药药物物的的速速效效、缓缓释释与与控控释释等等目目的的。如如改改善善药药物物的的溶溶解解性性能能，提提高高溶溶出出速度，提高生物利用度等。不足：贮存过程中会老化而使药物溶出的速度减慢。速度，提高生物利用度等。不足：贮存过程中会老化而使药物溶出的速度减慢。类型类型按按 释释 药药性能性能速释型固体分散体：提高药物生物利用度。速释型固体分散体：提高药物生物利用度。肠溶性固体分散体：肠道释放药物。肠溶性固体分散体：肠道释放药物。缓控释型固体分散体：延缓和控制药物释放。缓控释型固体分散体：延缓和控制药物释放。按按 分分 散散系统系统低共熔混合物：为物理混

46、合物。低共熔混合物：为物理混合物。固态溶液：药物在熔融的载体材料中溶解。固态溶液：药物在熔融的载体材料中溶解。玻璃溶液：载体为透明的无定形。玻璃溶液：载体为透明的无定形。共沉淀物：非结晶性无定形物。共沉淀物：非结晶性无定形物。常用载体常用载体水水 溶溶 性性载体载体聚聚乙乙二二醇醇、聚聚维维酮酮、表表面面活活性性剂剂、糖糖类类（半半乳乳糖糖、蔗蔗糖糖、右右旋旋糖糖酐酐等等）、醇醇类类（甘露醇、山梨醇、木糖醇等）、有机酸（枸橼酸、酒石酸等）。（甘露醇、山梨醇、木糖醇等）、有机酸（枸橼酸、酒石酸等）。水水 不不 溶溶性载体性载体乙乙基基纤纤维维素素、脂脂质质类类、含含季季铵铵基基团团的的聚聚丙丙烯

47、烯酸酸树树脂脂类类（在在胃胃中中溶溶胀胀，在在肠肠中中不不溶解）溶解）肠肠 溶溶 性性载体载体纤维素类、聚丙烯酸树脂类纤维素类、聚丙烯酸树脂类制备方法制备方法熔融法熔融法适用于对热稳定的药物和载体。多用熔点低、不溶于有机溶媒的载体适用于对热稳定的药物和载体。多用熔点低、不溶于有机溶媒的载体。溶剂法溶剂法又又称称为为共共蒸蒸发发法法或或共共沉沉淀淀法法。固固体体分分散散体体中中含含有有少少量量的的溶溶剂剂，容容易易降降低低药药物物的的分分散散度度。适适用用于于对对热热不不稳稳定定或或容容易易挥挥发发的的药药物物，多多用用能能溶溶于于水水、有有机机溶溶媒媒和和熔熔点点高高、对对热热不不稳稳定定的的

48、载载体。体。溶溶剂剂-熔熔融法融法结合溶剂法与熔融法的特点。适用于液态药物或剂量小于结合溶剂法与熔融法的特点。适用于液态药物或剂量小于50mg50mg的固体药物。的固体药物。质量控制质量控制药物分散状态、稳定性、药物溶出速率、生物利用度等。药物分散状态、稳定性、药物溶出速率、生物利用度等。57第五十七页，共94页。包合技术包合技术(jsh)-环糊精包合（环糊精包合（25，1.85g/100ml水）水）羟羟丙丙基基-环环糊糊精精包包合合-解解决决了了-环环糊糊精精水水溶溶 性性 不不 好好(b ho)的的 缺缺 点点（25，50g/100ml水水。2-羟羟丙丙基基-环环糊糊精精25，70g/10

49、0ml水水），包包合合能能力力与与-环环糊糊精精相相当。当。58第五十八页，共94页。项项 目目-环糊精包合物环糊精包合物含含 义义药物分子被包合或嵌入环糊精的圆筒型结构内形成的包合物药物分子被包合或嵌入环糊精的圆筒型结构内形成的包合物特点与特点与应应 用用为为超超微微结结构构，呈呈分分子子状状，分分散散好好、易易吸吸收收、药药物物释释放放缓缓慢慢、副副作作用用低；为碳水化合物可以被人体利用、无毒低；为碳水化合物可以被人体利用、无毒（1 1）增加药物的稳定性；（）增加药物的稳定性；（2 2）增加药物的溶解度；（）增加药物的溶解度；（3 3）液体药）液体药 物粉末化；（物粉末化；（4 4）减少刺

50、激性，降低毒副作用，掩盖不适气味；）减少刺激性，降低毒副作用，掩盖不适气味；（5 5）调节释药速度；（）调节释药速度；（6 6）提高药物的生物利用度）提高药物的生物利用度制制 法法（1 1）饱和水溶液法（将）饱和水溶液法（将-环糊精与水制备成饱和溶液，加入药环糊精与水制备成饱和溶液，加入药物经搅拌包合而成）物经搅拌包合而成）（2 2）研磨法（将）研磨法（将-环糊精与水研匀，加入药物，经研磨制备而环糊精与水研匀，加入药物，经研磨制备而成）成）（3 3）冷冻干燥法（药物与）冷冻干燥法（药物与-环糊精混合于水中，经冷冻干燥制环糊精混合于水中，经冷冻干燥制备而成）备而成）质量评定质量评定评价包合物是否