抗肾小球基底膜(GBM)病讲课稿.ppt

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1、抗抗肾小球基底膜小球基底膜(GBM)(GBM)病病少见病：少见病：1-2/百万人口百万人口本研究所：累计诊断本研究所：累计诊断500余例余例国际上最大的临床资源库国际上最大的临床资源库治疗依赖血浆置换：昂贵，但多为时已晚治疗依赖血浆置换：昂贵，但多为时已晚抗抗GBM病仍然是我国病仍然是我国内科医生的重内科医生的重大挑战大挑战抗抗GBM病的发生情况病的发生情况CuiZ,ZhaoMH.Nat Rev Nephrol.2011Dec7:697-706抗抗GBM病是典型的自身免疫病病是典型的自身免疫病靶抗原靶抗原 3(IV)NC1（肺、肾）（肺、肾）EpitopeEa和和Eb-构象性构象性SausJ,

2、etal.J Biol Chem 1988;15;263:13374-80SalantDJ.N Engl J Med 2010;363;4:381-391抗抗GBM病的科学问题病的科学问题病因病因表型差异表型差异病因病因遗传易遗传易感背景感背景自身自身免疫免疫T T细胞细胞B细胞细胞 3(IV)NC1表型？表型？免疫耐受？免疫耐受？诱发因素？诱发因素？5抗抗GBM病的科学问题病的科学问题病因病因表型差异表型差异肾受累轻重肾受累轻重1/3合并合并ANCA少数合并少数合并MN病因病因遗传易遗传易感背景感背景自身自身免疫免疫T T细胞细胞B细胞细胞 3(IV)NC1表型？表型？免疫耐受？免疫耐受？诱

3、发因素？诱发因素？6v23/Mv间断咯血间断咯血 4 个月，加重个月，加重1个月个月vHGB:71g/L;PO2 58mmHg;Scr 94.0 mol/lv尿常规尿常规:protein(+),RBC 5-8/HPFv血清抗血清抗GBM抗体抗体(+),ANCA(-)v肾活检肾活检:IgG沿沿GBM线样沉积线样沉积,肾小球轻微病变肾小球轻微病变v治疗：治疗：Pred 1 mg/kg/d x 8w,无无PE和和CTXv随访随访7年肾功能正常年肾功能正常Cui Z,et al.Kidney Int 2007;72:1403-8 肾受累轻患者介于正常人与重症患者之间？转换机制？肾受累轻患者介于正常人与

4、重症患者之间？转换机制？7v既往：健康人血清无抗既往：健康人血清无抗GBM抗体抗体v发现天然抗发现天然抗GBM抗体：抗体：n中国和瑞典：各中国和瑞典：各10名献血员名献血员nIgG成分成分-亲和层析亲和层析n“阴性选择阴性选择”？n如何发展成致病性抗体？如何发展成致病性抗体？CuiZ,etal.Kidney Int2006:69:894-9CuiZ,etal.Kidney Int2010;78:590-7Natural anti-GBM ab抗抗GBM抗体如何转变成致病性？抗体如何转变成致病性？天然抗天然抗GBM抗体抗体Anti-GBM(+)严重肾受累严重肾受累Anti-GBM(+)正常肾功能

5、正常肾功能正常人正常人病人病人A病人病人CIntra-moleculeEpitopespreading 3,4 1、2、3、4和和 5SubclassswitchingIgG2、IgG4IgG1、IgG2、IgG3和和IgG4治疗个体化治疗个体化T细胞调控细胞调控 3Ea、Eb 3内其他位点内其他位点Anti-GBM(+)轻度肾受累轻度肾受累病人病人BCui Z,et al.Kidney Int2006;69:894-9.Yang R,et al.J Am Soc Nephrol 2007;18(4):1338-43.Cui Z,et al.Kidney Int2007;72(11):1403

6、-8.Zhao J&Cui Z,et al.Kidney Int.2009;76:1108-15.Cui Z,et al.Kidney Int2010;78(6):590-7.Chen JL&Hu SY,et al.Clin J Am Soc Nephrol.2013;8(1):51-8.Inter-moleculeEpitopespreading NATUREREVIEWS|NEPHROLOGYCuiZ,ZhaoMH.Nat Rev Nephrol.2011Dec;7:697-706.抗抗GBM病的科学问题病的科学问题病因病因表型差异表型差异肾受累轻重肾受累轻重1/3合并合并ANCA少数合并

7、少数合并MN病因病因遗传易遗传易感背景感背景自身自身免疫免疫T T细胞细胞B细胞细胞 3(IV)NC1表型？表型？免疫耐受？免疫耐受？诱发因素？诱发因素？抗抗GBM病合并病合并MN个例报道个例报道MNGBMdamage：释放：释放3抗抗GBM病病抗抗GBM病病足细胞损伤：表达足细胞损伤：表达M-PLA2RMN128patientswithMNandanti-GBMdiseaseSequentialorsimultaneousBetterprognosisAnti-3(+):narrowantigenspectrumAnti-PLA2R(-)JiaXY,etal.KidneyInt2014Apr

8、;85(4):945-52抗抗GBM病的科学问题病的科学问题病因病因易感性：易感性：HLA？诱发因素诱发因素病因病因表型差异表型差异病因病因遗传易遗传易感背景感背景自身自身免疫免疫T T细胞细胞B细胞细胞 3(IV)NC1表型？表型？免疫耐受？免疫耐受？诱发因素？诱发因素？抗抗GBM病的免疫学发病机制病的免疫学发病机制?Linear toConformational涉及感染、抗原递呈、抗原决定簇扩展、分子模拟涉及感染、抗原递呈、抗原决定簇扩展、分子模拟15Background(HLA)HLAgeneuLocation:CHR6p21.3uClassicalHLAgeneMHCclassIImo

9、lecular:uDistribution:DCs、Bcells、MuStructure:hetero-dimerurecognizedbyCD4+TcelluAgprocessed、presentationMHC&disease:uMS、RA、IDDM、SLEetal.(Rees,Kid Int,1999)Dominantly protective alleles DR1 and DR7No gene dosage effectMHC II dominant protectionHLA-DRB1*01:01 generates 3136-146 specific regulatoryTcel

10、ls.HLA-DRB1*15:01 generates 3136-146 specific effectorTcell precursors.In HLA-DRB1*15:01x01:01 mice,3136-146 specific effectorTcell precursors are dominantly suppressedby 3136-146 specific regulatoryTcellsRees et al,Kidney Int 1999 Ooi et al,J Am Soc Nephrol 201317AssociationofHLAalleles(4digits,P3.

11、55E-4)AlleleCase_freControl_freORP_valDRB1*15010.43840.14694.5495.658E-28DQB1*06020.38400.15443.3362.032E-17DQA1*05020.0255470.000834730.696.987E-7DQB1*03030.04710.14440.28858.575E-6DRB1*09010.065220.14940.39111.611E-4DeterminethesignificantvariationmarkerofgenotypeCase:138vs.Control:599rs41541412:t

12、heonlysignificantSNP,belongstoDQA1*0502nonsensemutation,changethe82thAAofDQpolypeptide.CHRSNPCaseControlCHISQP-valOR632609249.C0.02550.00083524.626.99E-730.69632609249.G0.02550.00083524.626.99E-730.69AssociationofanovelHLASNP(P3:Confirmedlinkage.LOD-2:Nolinkage.LOD=0:thepossibilityisequalLinkageanal

13、ysisamongthesignificantallelesUnpublisheddata抗抗GBM病的科学问题病的科学问题病因病因易感性易感性诱发因素：环境？诱发因素：环境？病因病因表型差异表型差异病因病因遗传易遗传易感背景感背景自身自身免疫免疫T T细胞细胞B细胞细胞 3(IV)NC1表型？表型？免疫耐受？免疫耐受？诱发因素？诱发因素？抗抗GBM病的科学问题病的科学问题病因病因易感性易感性诱发因素诱发因素病因：感染？病因：感染？表型差异表型差异病因病因遗传易遗传易感背景感背景自身自身免疫免疫T T细胞细胞B细胞细胞 3(IV)NC1表型？表型？免疫耐受？免疫耐受？诱发因素？诱发因素？23假

14、说：微生物可能是抗假说：微生物可能是抗GBM病的病因之一病的病因之一1919:Goodpasture首先报道首先报道1例例18岁男性病人，咯血、急性肾衰竭岁男性病人，咯血、急性肾衰竭流感？流感？60%的患者发病前有前驱感染症状的患者发病前有前驱感染症状病原微生物病原微生物-分子模拟分子模拟?Goodpasure EM.Am J Med Sci1919;158:863-870分子模拟分子模拟B细胞表位细胞表位T细胞表位细胞表位24B B细胞的线性抗原决定簇细胞的线性抗原决定簇合成合成24条重叠肽段：条重叠肽段：覆盖覆盖 3(IV)NC1的的234aa起始的线性抗原决定簇：起始的线性抗原决定簇：P

15、14（aa129-150）Initiation epitope?Riskepitope?Jia XY,et al.Clin J Am Soc Nephrol2012 Jun;7(6):926-33P14(22mer)诱发诱发WKY大鼠抗大鼠抗GBM肾炎肾炎P14（aa129-150）分子内抗原决定簇扩展分子内抗原决定簇扩展诱发自身免疫性诱发自身免疫性T细胞增殖细胞增殖T/B细胞共同抗原决定簇细胞共同抗原决定簇UnpublisheddataB B细胞的关键抗原决定簇与核心氨基酸基序细胞的关键抗原决定簇与核心氨基酸基序P14氨基酸序列氨基酸序列:P14:TDIPPCPHGWISLWKGFSFIMF

16、P14a:TDIPPCPHGWISLP14b:CPHGWISLWKGFSP14c:ISLWKGFSFIMFTP14c逐个氨基酸突变逐个氨基酸突变B细胞识别的关键氨基酸基序细胞识别的关键氨基酸基序GFxFUnpublisheddataCriticalmotifonP14forpathogenicityP14-1ADIPPCPHGWISLWKGFSFIMFP14-2TAIPPCPHGWISLWKGFSFIMFP14-3TDAPPCPHGWISLWKGFSFIMFP14-4TDIAPCPHGWISLWKGFSFIMFP14-5TDIPACPHGWISLWKGFSFIMFP14-6TDIPPAPHGW

17、ISLWKGFSFIMFP14-7TDIPPCAHGWISLWKGFSFIMFP14-8TDIPPCPAGWISLWKGFSFIMFP14-9TDIPPCPHAWISLWKGFSFIMFP14-10TDIPPCPHGAISLWKGFSFIMFP14-11TDIPPCPHGWASLWKGFSFIMFP14-12TDIPPCPHGWIALWKGFSFIMFP14-13TDIPPCPHGWISAWKGFSFIMFP14-14TDIPPCPHGWISLAKGFSFIMFP14-15TDIPPCPHGWISLWAGFSFIMFP14-16TDIPPCPHGWISLWKAFSFIMFP14-17TDIPP

18、CPHGWISLWKGASFIMFP14-18TDIPPCPHGWISLWKGFAFIMFP14-19TDIPPCPHGWISLWKGFSAIMFP14-20TDIPPCPHGWISLWKGFSFAMFP14-21TDIPPCPHGWISLWKGFSFIAFP14-22TDIPPCPHGWISLWKGFSFIMAUnpublisheddataTryptophan138,Isoleucine139,Leucine141,andTryptophan142P14129-150:TDIPPCPHGWISLWKGFSFIMF抗抗GBM病病-病因研究病因研究v针对致病微生物的研究针对致病微生物的研究n细菌

19、、病毒等培养（尚无来源）细菌、病毒等培养（尚无来源）n合成抗原分子合成抗原分子n利用生物信息学预测可能的利用生物信息学预测可能的T/B细胞抗原决定簇细胞抗原决定簇v确定抗确定抗GBM病患者是否感染病患者是否感染n血清抗致病微生物蛋白抗体血清抗致病微生物蛋白抗体v动物实验验证其致病性动物实验验证其致病性8patientswithMNandanti-GBMdiseaseSequentialorsimultaneousBetterprognosisAnti-3(+):narrowantigenspectrumAnti-PLA2R(-)原因？原因？JiaXY,etal.KidneyInt2014Apr

20、;85(4):945-52人人3(IV)NC1诱发了小鼠膜性肾病诱发了小鼠膜性肾病vDBA/1 mice(vs.WKY rat)vrh-a3(IV)NC1vNephrotic SyndromenEM：MNZhangJJ,etal.JImmunol.2012Apr1;188(7):3268-77Membranous nephropathy induced by P13,P14,P15 on DBA/1 miceUnpublished dataMicrobial?HLA-DRB1*1501LikeH-2?MHC?Anti-GBMdiseaseMNPodocyteprotein?Podocyte3？

21、抗原递呈抗原递呈-MHC-II:DBA1micevs.WKYratHuman？靶抗原靶抗原小鼠小鼠3？足细胞抗原？足细胞抗原？病因病因-关键氨基酸与分子模拟？关键氨基酸与分子模拟？Human3Intra-moleculeepitopespreadingInter-moleculeepitopespreadingRat3小结小结v抗抗GBM病并非罕见病并非罕见,仍为肾科医生的挑战仍为肾科医生的挑战v自身抗体免疫学特性的变化与疾病进展密切相关自身抗体免疫学特性的变化与疾病进展密切相关v抗抗GBM病的病因有待明确和证实病的病因有待明确和证实34此课件下载可自行编辑修改，仅供参考！此课件下载可自行编辑修改，仅供参考！感谢您的支持，我们努力做得更好！谢谢感谢您的支持，我们努力做得更好！谢谢